我刊曾于2009年3月、4月、5月连续刊登了科学发现的三大规律，值此“科学发现与临床医学”高端论坛召开之际，再次与大家重温这三大规律。

    “攻关型”科学发现是指面对的问题明确，已设定要达到的目标明确进行科学研究，但解决问题的方法及达到目标的途径不确定。研究者根据前人的经验及数据，凭借自己独特的逻辑思维，采用先进的科研手段，通过努力与合作，百折不挠逐渐向目标趋近。

    606的发现

    606的发现是“攻关型”科学研究的一个经典案例。在中世纪，梅毒是一个可怕的疾病，当时的治疗手段只有用重金属汞，毒性极大，效果不理想。所有的科学家都知道梅毒的危害——目标明确，但缺少解决问题的方法。德国Paul Ehrlich博士经过长期的积累，发明了抗毒素血清，他坚信一定可以找到化学药物，像抗毒素血清一样对细菌有高度的亲和力，特异性地杀伤细菌，成为“神奇的子弹”。他根据前人的经验，以砷为核心合成了一系列化合物，瞄准梅毒的治疗。但是因为没有合适的动物模型，无法证明这些砷制剂的有效性，Hata医生的加入与他建立的梅毒兔的到来打破了沉寂。1908年，日本学者秦佐八郎（Sahachiro Hata）以治疗梅毒为目标，带着他成功建立的兔梅毒模型，来到Ehrlich博士实验室，对一系列含砷化合物进行测试，终于在筛选第606个砷制剂Arsphenamine时，找到了治愈梅毒的“神奇子弹”（magic bullet）。这一神奇的抗梅毒药被命名为Salvarsan及606，从1910年开始风靡全世界。 Paul Ehrlich因此获得了1908年诺贝尔医学奖。不懈的努力，科学的思维，形象的类比，完美的合作，成就了Ehrlich诺贝尔梦。

    HIV的发现

    HIV的发现是“攻关型”科学研究的另一经典案例。艾滋病被认为是现代的“绝症”。1980年，一名同性恋者因不明原因高热住进美国加州大学洛杉矶分校医院，最终发现患卡氏肺孢虫肺炎，1981年另一名患卡波氏肉瘤的同性恋者在纽约入院。这些病人的共同特点均为免疫力极度低下。美国疾病预防控制中心（CDC）将这一类发生在同性恋者特有的疾病诊断为“获得性免疫缺陷综合征”，即AIDS。此后全世界陆续发现及报道此类疾病，感染人群扩展到非同性恋者。因病因不明，无有效治疗手段，全球一片恐慌，许多人取消了旅行，公共浴室及泳池关闭，人们谈艾滋病色变，并传出“上帝要以此病摧毁人类”的言论。

    寻找艾滋病病因，是人类挣脱这一病魔威胁的第一步。目标确定了，全世界的科学家投入研究，其中包括了世界著名的科研机构。1982年，法国学者Rozenbaum发现一同性恋AIDS病人，并于1983年1月将这一病人肿大的淋巴结送到巴黎巴斯德研究院（Institut Pasteur），与病毒学和病毒肿瘤学系主任Luc Montagnier合作，展开了对AIDS的研究。他们首先关注到人类嗜T淋巴细胞病毒（Human T-cell leukaemia virus, HTLV），这种逆转录病毒能显著地摧毁人类的免疫系统，导致淋巴细胞异常增生。Françoise Barré-Sinoussi则专注于逆转录病毒的研究，她将淋巴结中细胞与白介素-2培养，在两周中每2天检查一次培养基上清液，终于发现了逆转录酶的踪迹。按常理，HTLV感染会引发细胞的大量异常增生，但出乎研究人员意料，次日培养基中的细胞意外发生了大量死亡的现象。在排除了其他可能引起细胞死亡的因素，如培养基被其他微生物污染、培养环境不合适等之后，研究人员大胆提出了一个假设，这可能是一种根本不同于HTLV的全新病毒，可能正是它通过导致淋巴细胞的大量死亡而诱发艾滋病。为了证实这一想法，Françoise Barré-Sinoussi将健康人血液中的淋巴细胞放入含有病毒的培养基中，病毒得到了新鲜“食物”，逆转录酶的含量急剧上升，随后又发生细胞大量死亡的现象。在电子显微镜下，病毒进攻淋巴细胞的图像显示了导致AIDS的全新病毒，HIV终于被发现了。从此，人类知道了真正的敌人，可以同AIDS正面作战了。因发现了HIV，两位法国科学家Luc Montagnier与Françoise Barré-Sinoussi分享了2008年诺贝尔奖。正是他们坚实的基本功，不放过任何蛛丝马迹的严谨精神，增添了荣获诺贝尔奖的胜算。

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    新放射元素钍和镭的发现

    居里夫人是世界上首位两次获得诺贝尔科学奖的学者。1896年，Henri Becquerel发现元素铀具有放射性，不依赖于外界能量即可释放出类似X线样的透视射线。当时的科学家对这一发现表示怀疑，居里夫人在1898年选择研究铀的放射性作为研究生题目。她首先选用了其丈夫居里博士发明的静电检测仪，对铀的的周围环境进行检查。居里夫人发现，铀周围空间存在静电，其能量随着铀的质量增加而增加。她证明了这种放射能量不依赖于分子间的作用，而是来自铀原子本身。数据已可满足论文的需要，但居里夫人没有放过一个异常的现象。当时在检测铀放射性时，沥青铀矿的放射性为云母铀矿的4倍，居里夫人做出重要的假设，可能有更强的放射性元素存在。通过重结晶，她发现元素钍（thorium）也具有放射性。居里夫人迅速将自己的发现写成了短篇论文，于1898年4月12日，在学术会议上宣读。1898年7月，居里夫妇发表文章，宣布另一放射性元素的发现，并以他们祖国波兰命名这一元素为polonium（钋）。因这一系列发现，居里夫人与其先生居里及Becquerel共同分享了1903年的诺贝尔物理学奖。居里一家人出名了，他们夫妇同时当上了教授，并有了自己的实验室。按常理，他们可以专注于全球讲学，带带学生。但居里夫人没有沉浸在享受中，她采购了数吨沥青铀矿，与先生及团队住进实验室，对矿石进行洗脱及重结晶，寻找下一个放射性元素镭（radium）。分离radium的难度较发现钋大得多，期间，居里先生去世了。经过不懈的努力，忍受着丈夫去世的悲痛，居里夫人终于在1910年分离出了纯净的镭，并放弃专利申请，推动将镭用于肿瘤的放射治疗。基于居里夫人的杰出贡献，瑞典皇家科学院决定，将1911年的诺贝尔化学奖授予居里夫人。

    “攻关型”科学发现的特点

    以上三个典型案例显示了“攻关型”科学发现的特点。科学家们充分利用自己积累的科学知识，在前人的科学发现的基础上，以独特的科学思维方法，通过团队合作，采用合适的工具，循序渐进，执著地向目标挺进。正如发现维生素C的诺贝尔奖获得者Albert Szent-Györgyi总结的：“看到所有的人都熟视的，想到没有人能想到的”（to see what everyone else has seen and think what no one else has thought before）。在想到的同时，科学家们用科学的方法证明了他们的想法，完成了科学发现。所有的人都看得到日月星辰，循环往复，所有的人也能看到瓜熟蒂落，但只有牛顿想到了万有引力，用实验证明他的三大定律。

    我们会在以后的两期《生命新知》继续探讨“挑战型”及“机缘型”科学发现规律。

(作者:肖飞 《生命新知》2009;3:38-40)