在3月及4月刊中，我们探讨了“攻关型”及“挑战型”科学发现的规律，现在我们讨论“机缘型”科学发现的规律。

    每一个科学家都有这样的经历：在工作实践中，一个非目的性的行为、不经意的粗心、甚至差错或灾难，意想不到的事情就发生了，“哇，不可思议”。科学家们在感叹的同时，发出“到底发生了什么？”的自问，展开逆向思考，寻找发生如此不可思议现象的原因及过程，“哇，原来是这样”，一个崭新的科学发现诞生了。而这个意外事件就是“机缘”，它给人们带来了惊喜的时刻就是Euraka（找到了! 有了!）。

    从不同事件中找到相似点，大胆尝试——接种牛痘与消灭人类天花

    Edward Jenner于1749年出生在英国农村，父母在他6岁时去世，哥哥成为其监护人。他从小爱好自然学，喜好观察。他发现，照顾天花病人的大多是挤奶女工。19岁时，他开始跟随当地的外科医生学徒。在同一年，一个老挤奶女工告诉Jenner，她及她的伙伴们曾经在手上发过牛传染的水疱，牛痘，有轻微的发热及皮肤疼痛，之后的一生中就不会得致死的天花。这一有趣的信息，勾起了Jenner童年的回忆，让他陷入了思考。

    让人谈虎色变的中世纪的传染病包括黑死病（black death plague）、疟疾、天花，其中，黑死病曾经在1345年至1666年数次肆虐欧洲，导致四分之一以上的人口死亡，而天花则每年流行，死亡率高达20%。当时中国最早发明了“人痘”接种，将天花病人皮肤的结痂取下，磨成粉，吹入正常人的鼻孔内。这一方法传到中亚及欧洲，英国驻土耳其大使夫人Lady Wortley Montague（1689年—1762年）看到当地人以接种方法预防天花，她大胆地将天花病人的水疱内容物取出，为她的孩子接种到皮内，她的孩子仅出现低热，恢复后没有得天花。之后，她劝说英国国王Gorge II，国王采纳了Montague的建议，让御医为他的儿子接种了天花。从此，天花接种（inoculation）成为预防天花的选择，但是，尽管人们选择了病情轻微的天花患者获取水疱内容物，但仍有较高被传染天花并将天花传染给其他人的风险。

    Jenner在学徒期间也为村民接种过“人痘”，但他一直没有停止思考挤奶女工告诉他的故事。Jenner于21岁时到伦敦跟随著名的外科医生John Hunter学习，并于1792年在St. Andrews医学院获得医学博士（MD）证书。1796年，他回到农村，从挤奶女工Sarah Nelmes身上取到水疱内容物。回到伦敦，他将这些内容物接种到8岁男孩Phipps手臂皮下。Phipps于接种后出现了局部疼痛，发了一天热。6周后，Jenner为Phipps接种了大量的天花病人水疱内容物，小男孩没有患天花。Jenner将这一让他振奋的发现告诉了他的老师 Hunter，但Hunter医生不感兴趣。Jenner乘胜追击，再次实施了一个同样的接种，获得了同样良好的结果。他将这一发现写成论文，以拉丁文variolae vaccinate命名他发明的接种方法，含义为“牛的小水疱”。但英国皇家学会不予接受发表，Jenner只能自己出资，印刷了大量的小册子在伦敦发放。当时，教会的力量很强，传道士们认为，Jenner使用动物的体液污染人类，是对上帝的亵渎。此方法很快传到了国外，整个欧洲开始尝试。但却在英国被忽视及埋没，直到St. Thomas医院的著名内科医生Henry Cline尝试了Jenner的方法，得到了同样的结果，Jenner才被英国皇家学会认可。随之而来的是无数荣誉，国会发给Jenner两万英镑。当时，法国与英国交战，成为敌对国，但当法国皇帝拿破仑听到下属报告，Jenner想让他释放两个重要的英国战俘，拿破仑感慨地说：“世界上任何人都无法拒绝伟大的Jenner的请求”，他毫不犹豫地释放了那两个战俘。

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1880年，法国发生鸡瘟，10%的鸡死亡。法国化学家巴斯德（Pastuer）在Jenner的启示下，将鸡霍乱菌减毒，做成疫苗为鸡接种，避免了法国另外90%的鸡死亡的恶果。随后，他又将白喉杆菌以高于人体体温的温度减毒，发明了白喉疫苗，同样的思路，他又发明了狂犬疫苗。Pastuer认为，天花在牛身上被减毒，可被安全地接种到人体，诱导人体的抗病能力，使人类能够抵抗特定的传染病，即immune。Pasteur将这一系列减毒接种以拉丁文命名为Vaccination，他表示：此命名是对伟大的英国人Jenner所做工作及贡献的纪念及认可。

    在世界卫生组织（WHO）的带领下，通过全世界科学家的共同努力，实现了全民接种牛痘，于1977年在索马里控制了世界上最后一个天花病人。1980年，WHO庄严宣告，天花是人类第一个通过接种疫苗而消灭的疾病。

    意外的事件可以发生在过去，也可以发生在现在，当我们意识到其重要性，并予以重复及延伸时，惊喜的时刻就到来了。Jenner在学医以后，医学知识不断积累，当参与“人痘”接种时，少年时代观察到的不可思议的现象浮现脑海，挤奶女工获得牛痘后终身不感染天花。“到底发生了什么？”的问题唤起了他的好奇心。他在人到人与牛到人的不同事件中找到了相似点，大胆尝试，为免疫接种带来一场革命。

    上世纪初，对抗感染的方法是免疫手段，其中包括：得病后获得免疫力，接种疫苗，使用抗血清。为了发展军事抗感染项目，英国国防部于1902年在St. Mary医院成立了免疫系（Inoculation Department），并招募科研人员。Alexander Fleming作为优秀的毕业生，于1907年加入了免疫系。他首先钻研的就是培养各种细菌。1908年第一次世界大战爆发，Fleming加入了英国皇家陆军医疗队，他目睹了大量被细菌感染的伤员，消毒剂对深部伤口无治疗作用，眼睁睁地看着他们因败血症及坏疽而死去。据统计，第一次世界大战死亡1000万人，其中一半死于感染，甚至是轻微的伤口感染。当时33岁的Fleming发誓，一定努力找到对抗细菌的方法，挽救那些年轻人的生命。

    战争归来，Fleming将在战场上伤口中获得的细菌细心培养，反复传代。1921年11月的一天，身患感冒的Fleming不小心将鼻涕滴入培养皿中，让他惊讶的是，滴入的鼻涕将周围的细菌杀死，他将唾液及眼泪放入培养皿中，产生了同样的效果。Fleming无比兴奋，在不知道鼻涕中是什么物质可以杀菌的情况下，他命名这种可能的因子为“溶菌酶”（lysozyme）。在实验室会议上，Fleming向同事们报告了自己的发现，结果没有人提问，一片寂静。

    1928年7月底，Fleming第一次休假。他将40几个培养皿堆放在实验台上，顶上的几个培养皿没有盖严，台前的窗户微开。9月3日他回到实验室，第一件事就是清理实验台面，将堆放的培养皿准备清洗。Fleming的实验台总是不太整洁，培养皿越堆越多，一直堆到近50个培养皿时，才叫清洁工清洗，但他有个习惯，总是在清洗前观察一下培养皿中细菌生长的情况。这次也不例外，他逐个观察。在一个金葡菌的培养皿中，一块水滴大小的淡绿色斑块吸引了他，这一小斑长着青毛，显然是霉菌污染，但让Fleming吃惊及兴奋的是，霉菌周围的金葡菌全部被杀死。Fleming认为，霉菌一定产生了可杀菌物质。当时他认为，是溶菌酶消灭了细菌。他将具有划时代意义的培养皿向同事们展示，没有任何人感兴趣，同样可怕的沉默发生在Fleming于“英国医学研究大会”发言之后，可能与他的发言没有激情有关，但更重要的是，没有人认为Fleming的发现有任何意义。Fleming将发现总结，并发表在1929年的《英国试验病理学》（the British Journal of Experimental Pathology）上。文中，Fleming认为此发现可以用于实验室细菌培养，特异性抑制某些污染了培养基的细菌。Fleming没有意识到他无意中触及到了一个对人类健康有重大意义的发现。他习惯性地将那个长青毛的霉菌保存了起来。

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11年后的1930年，牛津大学的Howard Florey及从纳粹德国避难的Ernst Chain以研究溶菌酶对细胞膜的作用为课题，寻找溶菌酶的来源。他们关注到Fleming青霉菌抑制细菌生长的实验，经合作努力，将青霉菌的分泌物分离、重结晶及纯化，并于1940年获得少量0.02%纯度的“青霉素”粉末。将此粉末静脉注射给两只小鼠，没有异常的不良反应，随后，以8只感染了致命剂量的链球菌的小鼠为实验模型，其中4只小鼠接受青霉素治疗，4只不予治疗。结果显示，24小时内治疗组仅1例小鼠死亡，而4只对照组小鼠全部死亡。Florey与Chain将实验结果以“青霉素为一个化学治疗药物”为题目，在《柳叶刀》杂志上发表。之后，青霉素应用在一个患严重面部感染的警察体内，取得了良好的效果，但因为青霉素的量太少，警察在短期缓解后，死于感染复发。二战时期的英国无力大规模生产青霉素，Florey及Chain远赴美国，在美国工程师的协助下，大规模生产青霉素终于实现，青霉素成为二战期间美国军队全面配备的装备，有学者认为，是青霉素打败了德国军队。

    1945年，Fleming、Florey及Chain共同分享了诺贝尔生理学或医学奖。Fleming在发奖仪式上坦白，事实并不是像他发表的文章所阐述的那样，“经过全面查阅及复习文献，通过深入的思考，精心策划了实验方案，发现了青霉菌可产生杀灭细菌的物质”，而是偶然的机缘成就了他的意外发现。Fleming曾经开玩笑地对那些爱整洁、按部就班的同事说，是他们天天将实验台收拾得太干净耽误了他们的重大发现。Fleming在获奖之后的10年中，接受了25个学位、26个奖牌、18个大奖、13个命名及89个学会的荣誉会员。他的演讲座无虚席，均报以雷鸣般的掌声。1955年Fleming去世，他以国家英雄的身份被安葬在英国St. Paul大教堂国家公墓。

    或许，Fleming的疏忽以及一系列的巧合，成就了第一个抗生素的发现。但是，Fleming雄厚的细菌培养功底，善于观察的习惯，不放过任何异常现象的好奇心，保证了一个伟大的发现没有被扔进垃圾桶。

    Robert Furchgott是一个药理学教授，他的研究方向是药物对血管平滑肌细胞的作用。他自1951年开始，采用兔子的主动脉为模型，观察不同药物导致平滑肌收缩或舒张作用，方法是，取下兔子的主动脉，套在研究人员的中指上，用外科剪刀沿指尖将主动脉剪成窄圈，中指不断退缩，直到动脉圈剪完；将动脉圈劈开，内膜向下，铺在过滤纸上，以备体外检测平滑肌对不同药物的反应。围绕着这一模型，Furchgott开展了20余年的研究，直到有一天，技术员的一个“错误”，成就了一个重大发现。

    1978年的一天，Furchgott使用乙酰胆碱刺激他的平滑肌条，出乎他的意料，平滑肌没有像往常一样收缩，而是舒张。这一异常的现象被敏锐的Furchgott抓住，他仔细查看实验记录，并追问他的技术员。结果发现，技术员因疏忽，没有按照实验程序操作，而是在主动脉套叠后，将内膜外翻，手中指穿过血管外膜形成的孔壁，制作了平滑肌条。再仔细观察以往的操作，中指在血管内膜上摩擦，摧毁了血管内皮细胞，而技术员的“错误”，保留了主动脉的血管内皮细胞，血管内皮细胞一定在异常平滑肌舒张中起了作用。为了证实这一假说，Furchgott设计了“三明治”模型，即以常规方法将血管内皮破坏、外翻，套上保留血管内皮的主动脉，即：完整的内皮对应裸露的平滑肌，给予乙酰胆碱，裸露的平滑肌舒张，剥离带内皮细胞的血管，裸露的平滑肌没有反应。Furchgott将实验数据总结，发表在1980年的《自然》杂志上，他推断，血管内皮细胞释放了舒张血管的物质。

    Virginia大学的Ferid Murad发现老药硝酸甘油（nitroglycerin）可以刺激血管内皮细胞释放一氧化氮（NO），导致血管平滑肌舒张。谜底终于揭开，是血管内皮细胞释放的NO改善了循环，同时也成就了一个著名而又有争议的抗ED药物“万艾可”。

    1994年，NO被《科学》杂志评为“年度分子”（molecule of the year）。1998年，Furchgott与Murad及Ignarro分享了诺贝尔生理学或医学奖。

    错误不一定是坏事，如果没有错误，哥伦布发现不了新大陆，他只能到达印度。创造宽松的科学氛围，容忍不同学术观点，甚至拥有接受犯错误的胸怀，是让科学发现不被摧毁在萌芽状态的基本保证。

    X射线、锂治疗躁狂症、抗ED药万艾可、第一个抗抑郁药reserpine、第一个肿瘤化疗药氮芥、一次贴、微波炉等发现及发明均因意外，未实现设定好的目标，而科学家们在常规研究过程中，捕捉到了“异常”现象，如同被绊了一个跟头，一看，绊倒我们的障碍是一块被污泥覆盖的金子。

    科学的秘密在于，许多我们追求的无法得到，许多得到的不是我们当初追求的。攻关型的科研往往消耗大量资源及时间，美国国家癌症研究中心在过去的40年，花费了上千亿美元，没有研究出来一个理想的抗癌药，美国癌症的死亡率仅仅改善了1.6%，投入产出比极为失衡。而最有生命力的药物之一，环磷酰胺的发现是一次意外的军事事故。虽然在药物发展中，靶向选择及结构优化成为新趋势，但在研究过程中，充斥着机缘型的科学发现。在临床实践中，医生们可列举出大量的实例，因诊断及治疗失误、因无其他选择异病同治，甚至“死马当作活马医”的违规操作，开创了许多新的治疗方案，产生了许多重大医学发现。

    机缘是可遇不可求的，是不可预测的，但机缘型科学发现并不是无规律的。通常不是人海战术，由上到下地推动，亦步亦趋地挺进，而是科学家在无休止的日常实验过程中，以良好的科研素质、敏锐的眼光、天赋的直觉、无边的想象及强大的创造力，抓住一闪而过的机缘成就伟大的科学发现。

    基金申请必须采用攻关型的科研方式，否则无法获得评委的认可。而很多研究项目被批准后，朝向非预定的轨迹发展，意外不断出现，有些不顺利引出了重大科学线索，是机缘成就了革命性的科学发现。

    当我们分析几乎所有的科研文章，均为攻关型及挑战型的科学发现方式，看上去是一个预先设定好目标及程序，逻辑地运用推论法（induction）及排除法（deduction），沿着线性的轨迹，环环相扣，优美地、毫无悬念及理所当然地实现既定目标，无懈可击地阐述科学发现的过程。直到获奖及大成之时，才有机会及勇气坦白真相，是机缘成就了他们的发现。

    所有的科学专业杂志要求投稿应研究目的明确，实验方法清晰，实验结果表述逻辑性强。而机缘型的科学发现是由果及因的过程，但作者们在发表他们机缘型科学发现的文章时，往往把过程倒过来描述，如同预先明确了实验目的，按预设的路径实现了目标，从而给读者们一个假象，掩盖了机缘型科学发现的真面目。

    希腊的哲学家Heraclitus说过：如果你没有期望着那些不可预料的事物，就无法发现真理，因为真理是难以发现及得到的。

    在可遇不可求的机缘随时到来之前，我们要勤奋及执著地干好本职工作，不断更新及积累科学知识，以强烈的好奇心观察相似中的不同及不同中的相似，提出问题，寻找原因及过程，科学发现就在我们面前。拥抱意外，期盼惊喜，但要切记巴斯德的名言：“机缘仅偏爱有准备的头脑”。

（作者：肖飞 《生命新知》2009;5:50-53）