五年前,笔者曾经和一位风湿界权威专家聊起创业,他不无遗憾地感慨,目前诊断及判断类风湿关节炎预后的最好的检查方法,是他在二十年前建立的,当时他还是一名研究生,曾经有过申请专利,并将自己的实验室技术转化成产品的闪念。但是,这意味着不务正业,必须考虑学业的完成及未来的工作,努力控制住“异想天开”的创业杂念。最终,他将研究成果以论文的形式发表,并获得大奖,顺利毕业,拿到学位,师生皆大欢喜。如今,欧洲一公司采用了类似的检测技术,将产品推出,垄断了全世界类风湿关节炎实验室检验市场,创造了亿万价值。
五年前的对话引发出太多的“如果”,伴随着莫大的遗憾。我们无法推断那篇优秀的论文是否可以转化成功,但连尝试的机会都未抓住,就没有迈出成功的第一步。
为什么关键的第一步如此之难?
在我国,学术界羞于谈论创业,远离商业,不齿赚钱。似乎思考创业、接近商业、考虑赚钱是很丢人的事儿。中国知识分子的清高,以及两千年的学而优则仕的科举思想,毒害并耽搁着知识分子将知识、智慧、发现、发明向生产力转化,自掘一深深的鸿沟,并试图将欲跨越鸿沟的同类推下去,起码不会为跨过这道鸿沟的人喝彩,并将跨过鸿沟的人排除在知识分子队伍之外。创业,意味着不务正业,当你创业的那天,你将成为另类,得到的是同行的侧目、讥讽,失去昔日的讲台。
笔者曾经和已故的黎磊石院士有过一段对话,他将医生分为四个等级:匠,能工巧匠,临床医学专家,临床医学科学家。他主张,最高水平的医生,要在临床医学专家的基础上,有科学思维方法,懂得如何设计、实施、分析、总结及发表科学研究,成为临床医学科学家,而此基础上的最高境界,是将科研成果转化为有价值的临床手段。这一转化的实现,需要以科学家为主体的创业。
世界著名的麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology,MIT)拥有两大法宝:顶级的科研及创业精神。这个学院的老师既是优秀的科学家,又是创业的教育家。他们鼓励学生选择兼备科学价值及商业潜力的课题,其目的不仅仅是为了镀金毕业,而是准备建立公司,将科研成果转化。老师及学院除了得益于优秀论文发表的荣耀,还可以获取科研成果转化带来的长久利益,反哺科研及生活。
创业是艰辛的,转化过程是漫长的。创业需要坚定、执着、合作、诚实的品质,以及敢于舍弃的精神、容忍失败的氛围,创业者还要不断学习管理技能,完善自己,将角色成功转换。
我曾经自认为是个不错的外科医生,得到吴孟超院士的教导及提携,成为东方肝胆外科医院最年轻的住院总医生,与吴老一同见过国家的最高领导人。后经吴老推荐,赴芝加哥,加入Williams 教授的器官移植中心,成为中国学者最早能在美国上手术台做移植手术的医生之一;获得两个美国国家卫生NIH基金,在90年代发表了20余篇文章;除工资外,还可按手术数量获得提成;并主刀了中国最成功的肝移植手术,当初的受体小病人至今已存活了20年,大学毕业,结婚生子,每一秒都在创造着中国肝移植的纪录。但是,在是否应该将实验室的发现转化为产品,如何转化的抉择前,我犹豫了。实施转化,必须痛下决心全力以赴,但这意味着现有的事业、待遇及家庭的改变。此时,Williams教授的一句话让我刻骨铭心:人的最大本领不是获取,是能舍弃。我痛苦地思考了一天,决定,舍弃美国安逸、舒适、荣誉、蒸蒸日上的生活,带着实验室的发现及专利回祖国创业。今天,我主持转化的产品,惠及百万病人,带来亿万回报。舍弃,是一种魄力,舍得,更是一种智慧,没有舍得,生命不会如此精彩。
如今,我国最高领导人提出了“全民创业,万众创新”的口号,市民们群情振奋,呼声四起,这一切需要知识、科技含量、尊重科学规律及核心竞争力作为保障,才有生存力。谁是创新的主体,当然是知识分子,特别是有知识、有科研思维、有一线工作经验的临床医学科学家。
请关注本期医学与社会:“科学家从商之道”。
五年前,笔者曾经和一位风湿界权威专家聊起创业,他不无遗憾地感慨,目前诊断及判断类风湿关节炎预后的最好的检查方法,是他在二十年前建立的,当时他还是一名研究生,曾经有过申请专利,并将自己的实验室技术转化成产品的闪念。但是,这意味着不务正业,必须考虑学业的完成及未来的工作,努力控制住“异想天开”的创业杂念。最终,他将研究成果以论文的形式发表,并获得大奖,顺利毕业,拿到学位,师生皆大欢喜。如今,欧洲一公司采用了类似的检测技术,将产品推出,垄断了全世界类风湿关节炎实验室检验市场,创造了亿万价值。
五年前的对话引发出太多的“如果”,伴随着莫大的遗憾。我们无法推断那篇优秀的论文是否可以转化成功,但连尝试的机会都未抓住,就没有迈出成功的第一步。
为什么关键的第一步如此之难?
在我国,学术界羞于谈论创业,远离商业,不齿赚钱。似乎思考创业、接近商业、考虑赚钱是很丢人的事儿。中国知识分子的清高,以及两千年的学而优则仕的科举思想,毒害并耽搁着知识分子将知识、智慧、发现、发明向生产力转化,自掘一深深的鸿沟,并试图将欲跨越鸿沟的同类推下去,起码不会为跨过这道鸿沟的人喝彩,并将跨过鸿沟的人排除在知识分子队伍之外。创业,意味着不务正业,当你创业的那天,你将成为另类,得到的是同行的侧目、讥讽,失去昔日的讲台。
笔者曾经和已故的黎磊石院士有过一段对话,他将医生分为四个等级:匠,能工巧匠,临床医学专家,临床医学科学家。他主张,最高水平的医生,要在临床医学专家的基础上,有科学思维方法,懂得如何设计、实施、分析、总结及发表科学研究,成为临床医学科学家,而此基础上的最高境界,是将科研成果转化为有价值的临床手段。这一转化的实现,需要以科学家为主体的创业。
世界著名的麻省理工学院(Massachusetts Institute of Technology,MIT)拥有两大法宝:顶级的科研及创业精神。这个学院的老师既是优秀的科学家,又是创业的教育家。他们鼓励学生选择兼备科学价值及商业潜力的课题,其目的不仅仅是为了镀金毕业,而是准备建立公司,将科研成果转化。老师及学院除了得益于优秀论文发表的荣耀,还可以获取科研成果转化带来的长久利益,反哺科研及生活。
创业是艰辛的,转化过程是漫长的。创业需要坚定、执着、合作、诚实的品质,以及敢于舍弃的精神、容忍失败的氛围,创业者还要不断学习管理技能,完善自己,将角色成功转换。
我曾经自认为是个不错的外科医生,得到吴孟超院士的教导及提携,成为东方肝胆外科医院最年轻的住院总医生,与吴老一同见过国家的最高领导人。后经吴老推荐,赴芝加哥,加入Williams 教授的器官移植中心,成为中国学者最早能在美国上手术台做移植手术的医生之一;获得两个美国国家卫生NIH基金,在90年代发表了20余篇文章;除工资外,还可按手术数量获得提成;并主刀了中国最成功的肝移植手术,当初的受体小病人至今已存活了20年,大学毕业,结婚生子,每一秒都在创造着中国肝移植的纪录。但是,在是否应该将实验室的发现转化为产品,如何转化的抉择前,我犹豫了。实施转化,必须痛下决心全力以赴,但这意味着现有的事业、待遇及家庭的改变。此时,Williams教授的一句话让我刻骨铭心:人的最大本领不是获取,是能舍弃。我痛苦地思考了一天,决定,舍弃美国安逸、舒适、荣誉、蒸蒸日上的生活,带着实验室的发现及专利回祖国创业。今天,我主持转化的产品,惠及百万病人,带来亿万回报。舍弃,是一种魄力,舍得,更是一种智慧,没有舍得,生命不会如此精彩。
如今,我国最高领导人提出了“全民创业,万众创新”的口号,市民们群情振奋,呼声四起,这一切需要知识、科技含量、尊重科学规律及核心竞争力作为保障,才有生存力。谁是创新的主体,当然是知识分子,特别是有知识、有科研思维、有一线工作经验的临床医学科学家。
请关注本期医学与社会:“科学家从商之道”。
对于类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)患者,关节的影像学破坏程度是公认的一个最重要的预后指标,该指标可以通过评估手部和足部的普通X片来获得。在过去的几年中,患者相关的预后指标(patient-related outcomes,PRO)对于评估RA患者的疾病负荷和日常生活活动越来越重要。然而,有关重度RA患者基线时的关节结构破坏程度和长期的生理及躯体活动之间的相关性尚不清楚。
德国鲁尔大学的Krause D博士等进行了一项前瞻性、单中心、观察性队列研究,以评估重度RA患者基线时的关节影像学破坏程度与患者长期预后的相关性。在1980年~1987年,所有的研究患者起始均采用甲氨蝶呤治疗,并定期评估临床预后和手足部关节的影像学。随访18年后,这些RA患者被要求再次评估PRO——根据国际功能、残疾和健康分类标准(International Classification of Functioning and Disability,ICF),对三个亚组进行评估。
结果发现,在基线时,这些患者的平均年龄为58岁,平均病程为8.5年,且病情处于活动期,平均肿胀关节数为18个,平均血沉为55mm/小时,95%的患者表现为关节影像学破坏。近100%的患者基线时的疾病活动度为重度,96%的患者同时合并应用非甾体类抗炎药物,62%的患者同时服用强的松治疗。随访18年后,共有29%的患者(78/271)进行了PRO评估。经校正分析后,仅有基线时的关节影像学破坏程度(按等级评分进行评估)与所有长期的PRO之间具有显著相关性(P<0.016)。
该研究认为,对于重度RA患者,按照ICF标准,只有基线时的关节影像学破坏程度能够预测患者长期的PRO。(作者:王敏骏)
参考文献:Clinical Experimental Rheumatology 2015;33:611-616
2015年11月8日,时值美国风湿病学会(American College of Rheumatology,ACR)在旧金山召开学术年会的第二天,有幸前来参会的我,更加有幸地参加了一场独在异乡的半程马拉松比赛。
在那个细雨迷蒙的清晨,我和来自全世界的5千名跑者一起,从水上公园出发,沿着逶迤的海岸线,一路西行,跨桥向北,用脚步丈量了金门大桥(Golden Gate Bridge),和这座历经80年风雨的神奇的大桥有了一次无比亲密的接触,这是一次神奇而美妙的旅程,令我回味至今。
一个跑者的成长历程
从2014年开始,有着十多年健身经历的我加入了跑者的行列,开始进行马拉松训练。第一年,我初次踏上马拉松比赛的跑道,在家门口参加了上海国际马拉松的半程项目,顺利完赛,获得了第一枚正式的马拉松比赛奖牌;2015年,用跑者的行话来说,我已经是“马拉松二年级生”,上半年因为工作忙而没能参赛,下半年第一场比赛就是北京国际马拉松。
在跑者中,有这么一句话:“这个世界上,有两种人,一种,是没跑过马拉松的;另一种,是跑过马拉松的。” 我很想成为后者!
虽然说,由于工作上的频繁出差,我已经养成了随身携带跑鞋,走到哪里跑到哪里的习惯,并且在2015年4月份参加了洛杉矶Santa Monica海滩的复活节10公里路跑,累计的跑步里程已经超过2千公里。但在马拉松跑者看来,这些都属于训练的范畴,还不能算是真正的马拉松比赛。
9月20日,北马那天,从天安门起跑,经过42.195公里的里程以后,抵达鸟巢时,戴上了北马35年的纪念金牌,我终于可以自称为一名马拉松跑者。
在北京的奔跑,也是我第一次离开上海参加正式的马拉松比赛,而之后的金门大桥半程马拉松,则是我第一次参加国外的大型赛事。
金门大桥之约
金门大桥位于美国西海岸,加利福尼亚州旧金山市,雄峙于长达1900多米的金门海峡之上,宽约100米,全长约2.7千米,是世界上最大的单孔吊桥之一。在淘金热的时候,这座桥如同是通往金矿的一扇大门,因此被命名为“金门大桥”。
作为世界上最著名的桥梁之一,金门大桥被誉为20世纪桥梁工程的一项奇迹,也被认为是旧金山的象征。桥梁工程师约瑟夫·施特劳斯(Joseph .Struss, 1870—1938年)是金门大桥的首席工程师,长期以来被封为金门大桥之父,享有二十世纪最伟大工程师之一的荣誉。
1933年1月5日,大桥开始施工,在南桥墩浇筑混凝土之前,施特劳斯在其中放入了一块取自他的母校俄亥俄州辛辛那提大学的砖头。建造历时4年,1937年4月,大桥完工,同年5月27日对外开放于行人。第二天,随着罗斯福总统在华盛顿按下一个电钮,大桥正式对外开放,予汽车使用。如今,金门大桥是世界上无数桥梁中最繁忙的桥梁之一,每天都约有10万辆汽车从桥上驶过。
感谢伟大的桥梁工程师施特劳斯先生,虽然他在大桥建成的第二年就溘然长逝,但他的丰功伟绩将与世长存。金门大桥尾端有一座雕像,是1938年他逝世后为纪念他而设立的。这是我11月7日抵达时在桥头拍的设计师照片,在蔚蓝的天空下,他的身后就是橘红色的金门大桥,施特劳斯铜像和他的作品,在每一位路过金门大桥的人们眼中,都是一道不可忽视的风景线。
7日下午,我和同事们一起乘着游船,行驶于金门海峡,在金门大桥下面经过,是对金门大桥的远观。仰视着在夕阳下无比壮丽的大桥,随着角度的不同变幻出瑰丽的色彩,让人不禁心潮澎湃,期待着第二天一早近距离的接触,用脚步去丈量。
如今,作为旧金山市的主要地标和象征之一,金门大桥已经成为旧金山马拉松必经的路线,被誉为“地球上最美的马拉松赛道”之一,为全世界的跑者所向往。
11月8日清晨,我在跑马的路上,又一次经过了施特劳斯先生的铜像,他依然静静地伫立在那里,见证着几十年来每一位从他身边经过的跑马者的身影。
那一刻,我轻轻地对着施特劳斯先生说:“谢谢您!金门大桥,我来啦!”
比赛日:前往出发地
和每一位在异乡的参赛者一样,跑前领取赛事包是我必须要完成的前置任务。在同事们的帮助下,7日下午,我顺利领好了印有我名字的号码布和比赛专用的长袖T恤。感谢我的老板肖飞教授和我亲爱的同事们,是你们的支持和帮助,让我在跑马的路上一切顺利。
7日晚,对于参赛者来说,是准备第二天补给、装备和规划参赛路线的关键时刻。抵达住处之后,我就在附近的CVS超市买到了苹果、香蕉、能量棒、饮料和早餐三明治这些跑者们必备的能量补给品;试穿了比赛服、压缩裤和跑鞋,把贴有计时芯片的号码布用别针固定在跑服上。做好这一切,我便早早安歇,调整时差的同时,为第二天一早的比赛做好体力储备。
8日一早,有过几次参赛经验的我按照预计的时间准时醒来,洗漱完毕,吃掉三明治和苹果、牛奶,穿戴好装备。6点钟,只身离开酒店,前往赛事起点水上公园。
非常幸运的是,我们的住处离起点只有2公里的路程,对我来说,这正好是一个可以热身的距离。于是,在旧金山的黎明里,出现了一个身背赛事包的亚洲跑者的身影,路上几乎没有行人,车辆也并不多。
我本来是想一路慢跑过去,然而,街边的很多门洞里,都有一些流浪汉,有的盖着被子在昏睡,有的喝得醉醺醺东倒西歪。说实话,我有些害怕,毕竟,这是远离家乡千山万水的异国,不能出现任何意外。我们老板也再三叮嘱我说,要注意安全。他们因为要去参加ACR年会的年度回顾(Year Review)环节,没能和我一起来参赛。
为了安全起见,我尽量远离那些有流浪汉的门洞,没有按计划笔直的路线直接跑过去,而是不断调整着,避开可能的危险。
好在,两个街区之后,我看见路边出现了一位穿着和我一样比赛服的女孩儿,刚从一家旅馆里走出来。于是,我主动走上前去,问候她,邀请她一起走。我们的号码布上都有名字,于是我知道了她叫Julia。有了同伴,她也很高兴,告诉我说,她来自悉尼,是位刚跑过一次半马的初跑者,这次计划的完赛时间是2小时45分到3小时。
起跑:愿有前程可奔赴
和Julia结伴同行到了起点,此时,天还没有完全亮,在黎明前的晨曦里,我们互相帮助对方拍摄了起点前的照片,其他的跑者们也都纷纷前来,做着比赛前的准备。
我给家人打了电话,告诉他们即将跑马了,得到了热情的鼓励和各种战术的提醒,因为这个赛事坡道众多,而且比赛期间会下雨,太平洋的海风也将给比赛者增加困难。更何况,前一天,我才经历了十几个小时的长途飞行,时差的因素也不能忽略。因此,虽然当时我的半马训练成绩大约在两小时左右,但这个比赛不能按照平时的水平来,除了进行坡道技术的调整以外,我也把自己的完赛时间计划到了2个半小时左右。
6点45分,比赛的配速员(pacer)、也就是俗称的“兔子”们纷纷站到了起跑线上,我和Julia挥手告别,她去找3小时的兔子,我站在了这位举着2:30牌子的兔子身后,准备跟着她跑。
这里稍微介绍一下:在每一场正式的马拉松比赛中,组织者都会安排一些官方配速员,带着明显的标志,率领着参赛者们按照他们的时间计划来完成比赛。在跑者中,通常直接将配速员称呼为“兔子”。由赛事组织者安排的兔子被称为“官兔”; 例如说,我想跟跑的这位完赛时间为2:30的兔子,就会被简称为“230官兔”。
而如果是一位资深跑者带着初跑者或者有志于挑战新目标(我们称之为“PB”,即Personal Best,个人最好成绩)的参赛者来领跑,完全是私人行为的话,领跑者会被亲切地称为“私兔”;在后面的一些比赛中,我也有幸成为了一些初跑者的私兔,就是后话了。
7点整,天亮了,随着一声枪响,我和5千名跑者一起冲出起跑线,奔跑于太平洋西海岸逶迤的海岸线上,一路向西,朝着5公里外的金门大桥奔去。
我戴着跑步手表,看着配速(指每公里的跑步用时),如果按照2个半小时的完赛计划,每公里的平均配速应该是7分钟8秒左右。考虑到前面5公里基本上是平坦的地形,加上我训练时的速度也在6分钟左右,因此如果开始时就一直跟着230官兔,速度慢于自己的实际能力,反而会跑得比较吃力。
于是,两公里以后,完成了起跑初期的热身,我挥挥手和230兔子告别,跑到了前面。
这时,已经是清晨7点15分左右,我们奔跑在太平洋的海岸线上,路过游艇码头,一路风光旖旎。由于比赛的封路措施,更是全无车辆,只剩下跑者们的欢呼与奔跑,以及道路一边热情的志愿者们的加油声。
8点钟之后,5公里已过,我们跑到了金门大桥附近,开始了连绵的坡道。天气预报非常准确,天空中开始飘起细细的雨丝,但丝毫阻挡不了跑者的兴奋,纷纷停下来和身后的金门大桥拍照。我当然也不能例外,激动不已地和其他跑者们互相帮忙,记录下即将跑上大桥时的快乐时刻。
这里也是第一个赛事补给点,志愿者们穿着雨衣,举着一杯杯的饮用水和运动饮料,为我们加油,谢谢他们!
上桥:风险与欢乐并存
8点15分,经过了连绵不断的曲折坡道以后,我们跑到了金门大桥的南侧起点,在施特劳斯先生的注视下,跑上了主桥面。
金门大桥的宽度约为100米,除了当中有双向的机动车道以外,两侧还有可供行人步行的路面,也就是我们的跑道。数千人的赛事规模,比赛日自然是要进行交通管制的,因此桥上除了我们这些跑者,就只有摄影师和比赛的救护人员。
经过狭窄的桥面时,大家都放慢了脚步,珍惜着与金门大桥亲密接触的机会。我们来自世界各地,有着不同的经历和梦想,但在这一天,我们有一个共同的身份,就是跑者。抚摸着历经80年风雨的橘红色桥栏,用脚步丈量着每一步的主桥面,说实话,我非常激动。因为,在此之前,我从来没有想过,会以这样的一种方式,与金门大桥结下这样的不解之缘。
在成为跑者之前,我也走过很多的路,看过很多的山,但那都是在交通工具上的浏览,和这样的用脚步丈量,完全不能相提并论。也许,只有跑过的人,才会知道,这样的兴奋与幸福值得用一生去怀念。
跑过主桥面以后,我请同行的跑者帮忙拍下了站在桥侧的照片,之后就入了折返。雨越来越大,桥下的一些土路甚至有了些泥泞,依然是蜿蜒曲折的上坡下坡,我看到前面的一位绿衣跑者,披着红色的披风,上面写着“K.O. Cancer”的字样,猜想他一定是位有故事的人,深深祝福他,在奔跑的路上,实现梦想,战胜病魔。
折返的时候,再次路过主桥面,大雨里,我不由得稍微加快了脚步。跑至中段,发现桥边停着一辆救护车,看来有意外发生。果然,跑到近前,我看到了救护人员们围着一位倒在地上的跑者在进行急救。我本来想加入医生的团队,毕竟我也是受过专业训练的执业医师,不过,看到狭窄的桥面上已经开始出现拥堵,意识到自己还有下午的会议要参加,而专业的救护人员一定能帮助那位跑者度过难关,我还是在拍了张照片之后,迅速离开了桥面。
只是,时至今日,我依然还记得那个场面,祝福那位跑者已经恢复健康,重回跑道。也在这里提醒所有热爱运动的人士,马拉松是极限项目,不能轻易去挑战。我是经过正规的训练和备赛,有计划地参加比赛的,并非逞一时之勇。在比赛的过程中,如果身体出现不适,要及时求助,选择退赛,千万不能逞强;更不应该在没有经过系统训练的时候,就盲目报名去参赛。
跑马有风险,参赛需谨慎。
当然,对于有着充分准备的跑者来说,马拉松是非常享受的自我挑战过程,尤其是半马项目,只有21.0975公里,完全可以看成是一次平常的训练。金门大桥半程马拉松对我来说,应该也是如此。下桥以后,全是沿着海滩的路线,一路上看着浪花拍打着海岸,看着海边礁石上垂钓的老人、举着牌子热情呐喊的志愿者、扛着大炮认真对焦的摄影师,这是多么美好的参赛体验啊!
感谢沿途的摄影师,他们拍下了我在金门大桥下面努力奔跑的画面。可以看出,此时已经到了后半程,有些跑者已经开始变跑步为快走。大家的表情各异,但都很享受这个过程,我也一样,慢慢跑吧,不忍心跑得太快,因为,很快就要跑完了啊!
完赛:亦有岁月可回首
9点20分刚过,我跑到了终点,用时2小时19分,平均配速6分33秒。比预计的2个半小时提前了11分钟,非常轻松,没有任何不适。也许,是我低估了自己对坡道的驾驭能力,非常开心,这就是我所追求的目标——顺利完赛。
在终点,志愿者为我戴上了一块巨大的完赛奖牌,上面刻着比赛的日期、里程和金门大桥的标志,非常精美,拿在手里沉甸甸的,和完赛的大红色水杯一起,成为我第一次海外跑马的永恒纪念。
有开始,就有结束。无论怎样的依依不舍,第一次的金门大桥半程马拉松就这样永远地印刻在了记忆的深处。
时间似乎永远定格在美国旧金山当地时间的2015年11月8日,那一天,有这样一个学医之人,用一个普普通通亚洲人的脚步,通过丈量了这么伟大的地标建筑的方式,诠释着马拉松的精神。没有国界,没有时间和空间的限制,有的,只是人类对奔跑的渴望,对坚持的赞叹,对跬步积累以后的惊喜,对健康和快乐的永恒追求。
读万卷书,行万里路。
一路的风景通过汗水印入眼帘,更加真实而美丽。只有用心感悟,用脚步去感触的人,才最能体会马拉松那种别样的魅力。我依然在路上,微笑着,凌风奔跑……
你呢?
(作者:贾玉华 康复•生命新知 编辑)
现代生物医学研究的一个最显著的成就是发现和推广了抗逆转录病毒疗法(antiretroviral therapy,ART)来治疗人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)感染。自从1996年引入抗HIV感染的多药联合疗法以来,ART已经挽救了无数的艾滋病患者的生命,延长了艾滋病患者的预期寿命。
尽管艾滋病的治疗已经取得了这些非凡的成就,绝大多数临床上接受ART的HIV感染者都需要连续不断地治疗,这主要是由于HIV总是持续存在以及HIV相对快速的血浆反弹,所有停止ART的HIV感染者,包括那些血浆病毒已控制了许多年的病例中都观察到这样的现象。这使人们相信,在现有的医疗水平下,一旦感染HIV就需要终身治疗。
ART这种治疗方法有许多问题需要克服,包括时间长了患者较难遵从医嘱,潜在的长期治疗的耐药性和累积毒性,以及经济和后勤方面的障碍。为了解决这些问题,从事艾滋病研究的人员已经开始探索一些意义深远的新疗法:在停止ART后也能达到持续的病毒缓解,阻止血浆病毒反弹。这些疗法各有特色,但最为常见的方案是消除持续存在的病毒,促进CD4+T细胞对抗HIV或增强宿主对HIV的应答反应。近几年,很多人都在关注根除HIV的前景,但是实现起来面临的挑战也不少。
HIV库是一大障碍
1997年,三个独立的研究共同表明,所有的艾滋病患者体内都长期潜伏着病毒,尽管有好几年这些病毒水平都低于检测下限。人们意识到,征服艾滋病会是一场持久战。纵向研究进一步证实,即便是ART治疗在临床上有效,患者体内长期潜伏的HIV也会让仅通过ART疗法来根治艾滋病的希望渺茫。
虽然导致病毒反弹的确切来源尚未完全阐明,但普遍认为在停止ART两周内,潜在感染的CD4+T细胞和其他病毒库都直接或间接地有助于病毒反弹。当然,其中涉及到的机制很复杂。值得注意的是,最近对ART治疗患者的基因组的病毒整合位点分布情况进行的大量分子分析发现了HIV前病毒DNA持续存在的一个重要的潜在机制。
研究显示,整合在CD4+T细胞中的HIV前病毒DNA的克隆性扩增发生在与肿瘤发生或细胞的生长、分裂有关的基因上或附近,提示病毒整合在人类基因组中的位点可能会影响HIV库的持久性。然而,必须指出,整合的HIV前病毒DNA可能没有复制能力。所以这些研究结果的意义仍不清楚,特别是对临床结局和治疗策略究竟有何启示。为开发出治愈HIV感染的疗法,有必要更好地理解受感染细胞的解剖定位、组织环境对病毒潜伏期的影响、进入潜伏期的细胞类型和复制能力,以及病毒在体内表达的程度和范围。
走过的弯路
既然潜伏的HIV库是治愈的主要障碍,因此靶向感染细胞的治疗策略一直都是研究的重点。十五年前,清除HIV的概念首次在强大的免疫活化剂中得到了检验。艾滋病患者在ART疗法中会接受白介素2和抗CD3抗体治疗。这些研究的理论依据是:细胞活化后可以增强HIV的复制,诱导感染HIV的CD4+T细胞在几个小时到几天内死亡。其中一项研究显示,与仅接受ART治疗的患者相比,白介素2联合ART治疗可以减少CD4+T细胞携带有复制能力的HIV的几率。尽管如此,受试者一旦停止ART治疗就无一例外地出现快速血浆病毒反弹。予抗CD3抗体治疗,情况类似。
体外研究表明,组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylases,HDAC)抑制剂可以诱导染色质的乙酰化和重构,在理论上可允许潜伏期中的HIV表达,导致宿主细胞死亡。然而,由此开发出的疗法在临床试验中却显示出互相矛盾的结果。虽然单用HDAC抑制剂可能无法根除潜伏期的HIV,但这样的药物可能使HIV多肽或蛋白质在细胞表面表达,帮助细胞毒性CD8+T细胞识别并清除受到HIV感染的细胞。
设置可实现的目标
2009年,一位德国人在美国感染HIV(即柏林病人)后完全清除了体内的病毒,备受世人瞩目。艾滋病领域的专家们希望复制奇迹,治愈更多的HIV感染者。
对科学家和临床医生来说,重要的是设置可实现的目标。
无数的研究者都想通过化疗后移植CCR5-32干细胞来复制柏林病人的成功,然而时至今日,柏林病人中观察到的疗效并没有重现,相反却死了几名受试者,当然死因与HIV感染并无关系。
开发可持续的病毒缓解治疗策略是一种比较实际的方法。HIV感染者中有一个罕见群体叫精英控制者,不需要ART治疗其血浆病毒即可维持在检测水平以下,CD4+T细胞计数也正常。许多研究表明,精英控制者体内的确存在HIV库,HIV一直在低水平地复制,但是几十年也查不出来。在这种情况下,抑制病毒复制就需要CD8+T细胞的参与。像这样的例子可以说明,实现病毒的可持续缓解并不需要完全根除HIV库。
尽早开始ART
十多年前就有研究显示,HIV的潜伏期在病毒进入人体后几天内就开始了。绝大多数HIV感染者在感染早期或急性期没有接受ART治疗,要么是不知道自己已经染病,要么限于资源匮乏无力医治,要么是出于各种原因就是不愿意治疗。既然如此,想在群体水平单单通过ART来根除HIV就太不现实了。
然而,对比感染HIV后ART开始时间不同的个体可以发现,感染早期即开始ART更能削弱病毒库,维持机体对抗HIV的免疫力,提示在急性感染期,ART联合其他干预措施是实现病毒持续性缓解的关键一步。
在著名的“密西西比婴儿”案例中,婴儿生后三十小时内即开始ART,并在十八个月后中断了ART的前提下史无前例地维持了两年多的无病毒状态。人们相信,之所以能实现这么长时间的无病毒状态,最关键的因素是这名婴儿很早就开始了ART。
免疫方法
发展HIV疫苗被认为是结束艾滋病流行的必要条件。
目前尚无非常有效的HIV疫苗,几种候选疫苗虽然不能有效预防HIV感染,但是已经显示出不同程度的HIV特异性免疫。此外,有证据表明精英控制者的无病毒状态其实是由强烈的宿主抗HIV免疫反应介导的。因此,在中断ART之后,几种基于免疫的治疗策略有可能和其他方法一起用于实现持续的病毒缓解。
除了以细胞毒性CD8+T细胞为基础的疗法,根据高通量技术和B细胞生物学的最新进展,能高效地广泛中和HIV特异性抗体的被动免疫疗法也在考虑范围。被动免疫疗法依靠单克隆抗体来阻止HIV在细胞之间的传播,通过抗体依赖性细胞介导的细胞毒性和(或)抗体依赖性细胞介导的病毒抑制作用来清除感染了HIV的细胞。因为生物化学修饰有可能延长血清HIV中和抗体的半衰期,停止ART之后,隔几个月用这样的抗体治疗一次说不定就可以将血浆中的病毒降到检测水平以下。其他的免疫策略包括阻断某些关键的免疫调节分子,如程序性死亡受体1(programmed cell death 1,PD-1);使用免疫调节制剂,如细胞信号传导途径上的抑制剂和细胞因子等。
疗效评估
对正在接受治愈性疗法的艾滋病患者而言,综合评价体内的HIV含量是确定治疗效果的重要内容。除了血浆病毒是和临床联系最密切的病毒学指标以外,检测细胞相关的HIV对于评估那些接受ART后测不出血浆病毒的患者也至关重要。由于绝大多数细胞相关的HIV有复制缺陷,还有必要额外了解病毒的复制能力。
应该指出的是,当感染者体内的HIV极大减少甚至降至检测水平以下时,可能不一定意味着病毒已被根除,就算所有检测病毒的方法都试过了也不能掉以轻心。我们已经有过这方面的教训,要引以为戒。而且,即使感染者事实上已经治愈,携带有复制缺陷的HIV前病毒DNA的CD4+T细胞也能持续存在相当长的时间。这样的情况会使治愈性疗法的实验室评估过程变得复杂。显然,HIV的奥秘还需要进一步探索。
总结
过去十年来,医学界为治愈艾滋病作出的努力有目共睹,也已经取得了丰硕的成果。人们对HIV感染后的发病机制有了更深刻的认识,内心却是又兴奋又失望。尽管HIV相关的科学研究一直在不断突破,政府和私人基金都增加了经费投入用于研发治愈艾滋病的疗法,但是在不久的将来,是否真的有简单、安全、可推广的治愈性疗法问世还不确定。按理说,治愈一定比例的艾滋病患者是有可能实现的。然而,事实证明,这恰恰是所有HIV研究中最具挑战性的任务之一。显然,任何治愈艾滋病的可能性都需要坚贞心志、持久努力,以便揭开HIV库的神秘面纱,更好地了解它如何建立、构成、维持和更新。
(作者:李恩德、邱梅)
参考文献:Nature Immunology 2015;16: 584-589
北京空气污染问题已成为世界头条新闻:烟雾笼罩下的脸庞和名胜古迹已经成为了这座城市新的名片。希望在2015年6月1日北京的禁烟法规生效后,北京的空气污染程度会有所减轻。尽管北京室外空气污染问题已受到广泛关注,但是北京甚至全中国的室内污染问题其实更严重,一个主要原因就是二手烟。
在北京,空气动力学当量直径小于2.5微米的颗粒物(即PM2.5)含量能够达到500μg/m3以上。世界卫生组织的空气质量指南建议,平均的PM2.5暴露水平不得在24小时内超过25μg/m3。可是,一家餐厅点燃3支烟,PM2.5就约为600μg/m3,点燃5支烟,PM2.5就会增至1200μg/m3。而在酒吧和餐厅中,一次点燃20支烟的情况并不是没有,这时候无疑会让PM2.5爆表。
北京有2300万固定居民,还有很多流动人口。2014年11月28日北京市人民代表大会通过的《北京控制吸烟条例》主要是为了改善室内污染问题。尽管中国还没有一个国家层面的禁烟令,但是北京的禁烟法规将是迄今为止中国最有强制性的烟草控制法规,也符合世界卫生组织框架第8条关于烟草控制的规定。
《北京控制吸烟条例》规定,所有室内公共场所,包括工作场所、餐馆、酒吧、酒店、机场和公共交通设施全面禁烟。像幼儿园和医院这样的一些公共户外场所也同样禁烟。此外,大众媒体、公共场所、室外和公共交通设施禁止宣传烟草广告。更重要的是,新的法规还有强制处罚规定。一旦违规,业主和管理者连同吸烟者都将被判处罚金。
中国拥有3亿多烟民,其中400万住在北京。今天,世界上每抽掉3支烟,至少就有1支是在中国,被中国男人抽掉了。2010年全球成人烟草调查(2010 Global Adult Tobacco Survey)显示,中国男性的吸烟率是52.9%,而全中国的吸烟率则为28.1%。虽然中国女性的吸烟率较低,仅为2.4%,但暴露在二手烟中的中国女性比例在全世界是最高的。
在这种形势下,北京市决定强制禁烟是很重要的举措,希望中国的其他城市也尽快向北京看齐。北京已经在中国定下了禁烟政策的基调,希望随后也有国家层面的禁烟法规出台。
中国烟草控制是一项艰巨的任务,这里有世界上最大的烟草公司——中国烟草总公司,一家在烟草政策上有话语权的国有企业。香烟是社交活动的润滑剂,远离香烟的人士少之又少。《北京控制吸烟条例》在漫漫禁烟路上迈出了重要的一步,相信北京人以后呼吸起来不用那么费劲了。(作者:王飞来)
参考文献:Lancet 2015;385:2123