当前的药物研发过程效率低下，从目标化合物鉴定到可销售的药物上市需要数年时间，此过程中的成本高达20亿美元。这种低效率主要源于动物试验和临床试验中新型治疗方法的失败率非常高，以及监管要求、激烈竞争和传统药物靶点“枯竭”等方面。在药物开发阶段，候选药物的损耗主要源于临床前模型对疗效和毒性的预测能力差，特别是无法在临床前和临床之间进行疗效转换。当前基于人的体外毒性研究在筛选药物特异性终点方面相对有效。但是，它们可能无法涵盖多个器官的终点，例如化合物的生物激活所引起的对不同组织的药理或毒性作用。

在过去的十年里，生物医学工程的进步导致了身体芯片(body-on-a-chip, BoaC)或人体芯片的多器官系统的发展。这些设备的目的是将工程原理与细胞生物学相结合，使研究人员能够同时在多个器官中研究化合物的生物激活和功效，这是完全整合药代动力学(pharmacokinetic, PK)和药效学(pharmacodynamic, PD)的前体。近来，具有生理读数的BoaC系统试图利用人类细胞来模拟PK/PD关系，这可能会改善药物合成开发过程的效率低下。将多器官系统与肿瘤模型相结合，可以确定同一系统中母药及其代谢物的疗效和脱靶毒性作用，从而确定治疗指标。

发表于《科学•转化医学》的一项研究成果揭示，McAleer等人构建出了无泵驱动的、可重构的、包含无血清循环介质的多器官芯片系统，该系统可用于临床前预测靶标疗效、代谢转化率，以及使用功能生物微机电系统测量药物的脱靶毒性。

在该系统的第一种结构中，原代人肝细胞与两种癌症来源的人骨髓细胞系共培养，用于分析抗白血病药物，其中双氯芬酸和伊马替尼显示了对骨髓癌增殖的细胞抑制作用。伊马替尼对肝脏活力无影响，但双氯芬酸可使肝脏活力降低30%。第二种结构包括多药耐药的外阴癌细胞系、非多药耐药的乳腺癌细胞系、原代肝细胞和诱导多能干细胞衍生的心肌细胞。他莫昔芬仅在产生代谢产物后才降低乳腺癌细胞的活力，但需要与维拉帕米共同使用，否则不会“打击”外阴癌细胞。他莫昔芬单独使用和与维拉帕米联用均产生靶外心脏效应，表现为收缩力、搏动频率和传导速度的降低，但不影响生存能力。

总而言之，这两种设计用于测试抗癌治疗，使用的是功效和毒性的功能性读数，生成的数据与之前的体内数据类似。将这类系统应用于药物试验，可提高临床前模型的准确性，减少动物的使用。此外，在该系统中培养病人来源的细胞(包括癌细胞)，使这种多器官系统能够直接用于个性化医疗。（编译：贾盛崧)

参考文献：Science Translational Medicine 2019;11:eaav1386