免疫治疗近几年异常火热，吸引了很多科学家和医药公司纷纷加入。2018年首个CAR-T获批上市——CD19 CAR-T，FDA批准其用于治疗难治性或复发性急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。这是第二代抗CD19 CAR，原型(CD19-BBz)最初在2004年被设计出来。CD19-BBz CAR构建物被克隆到慢病毒载体中，转导的CAR T细胞后来被命名为CTL019，即2018年获批上市由诺华研发的 Kymriah，简称K药。CTL019和其他抗CD19 CAR T细胞在治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤和白血病方面有很好的效果，但它们常常引起严重的毒性，包括严重的细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性，这些毒性与患者体内炎症细胞因子水平显著升高有关。这迫使科学家们不断改进抗CD19 CAR结构，在保证CAR T细胞疗效的同时，尽可能减少这些毒副作用。

2019年，《Nature Medicine》杂志上发表了一篇文章“A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy”，这项研究由北京大学肿瘤医院的朱军教授团队和南加州大学的Si-Yi Chen教授团队合作完成，他们改造出的新抗CD19 CAR 分子（CD19-BBz(86)）具有良好的治疗效果，且不会引起严重的CRS和神经毒性。

研究人员以CD19-BBz CAR (CD19-BBz(71))原型为基础，选择性改变CD8α胞内和胞外序列从而产生了几种新的CD19-BBz变体（图1）。研究人员通过体外实验发现CD19-BBz(86)变体的CAR T细胞，在与CD19+肿瘤细胞相互作用之后，会产生较低水平的细胞因子而抗凋亡分子的表达水平却增高，增殖速度变慢，而且它们具有强大的细胞溶解活性。

研究团队利用小鼠肿瘤模型进行试验，发现与原型CD19-BBz(71) CAR T细胞相比，CD19-BBz(86) CAR T细胞并不会引起小鼠的CRS。之后，研究人员对25例难治性B细胞淋巴瘤患者进行了CD19-BBz(86) CAR T细胞疗法I期临床试验(ClinicalTrials.gov identifier NCT02842138)。在接受低剂量CD19-BBz(86) CAR T细胞的6位患者中3位（50%）产生了治疗效果，中剂量组的8位病人中4位（50%）获得了部分缓解的治疗效果，高剂量组的11位患者中6位（54.5%）获得了完全缓解的治疗效果。在治疗的副作用方面，25位接受CD19-BBz(86) CAR T细胞治疗的患者中，并没有观察到评分大于1的CRS，也没有患者有神经毒性损伤表现。研究人员还发现，接受CD19-BBz(86) CAR T细胞治疗患者血清中细胞因子和免疫调节分子，如IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-17A、IL-2、IL-15、IL-5、IL-12 p70、IL-1β和 C反应蛋白 (CRP)都保持在较低的水平。

CD19-BBz(86) CAR T细胞在体内持续增殖分化为记忆细胞。

因此，该研究证明了新的CD19-BBz(86) CAR T细胞治疗难治性B细胞淋巴瘤具有较好效果，而不会引起神经毒性或严重的CRS，是一种安全有效的抗CD19 CAR T细胞疗法。（编译：刘亚青）

参考文献：Nature Medicine 2019;25:947–953