自《生命新知》于2009年1月创刊,我每期都写卷首语。卷首语的思路来自于当期刊载的文章内容,以评论、启示、批判、预测为思路,洋洋洒洒,已经累计超过140篇,这项工作似乎已成为每月的常规。但是,2021年11月刊的卷首语很不寻常。
我像往常一样集中了医学进展的文章,作为选题,冥冥中,我选中了一篇有关心跳骤停及大脑神经损伤的综述,并提笔,从心跳骤停复苏后脑损伤的机理入手:循环停止导致的缺氧、循环恢复灌流后的损失及炎症、存活后伴大脑损害……,但是,有多少人根本没有机会到达这个阶段?
正当我带着疑惑,检索文献时,2021年11月21日凌晨的电话,让我绝望:我亲爱的父亲心跳骤停,发现时已进入昏迷状态,实施15分钟的心外按摩复苏抢救,心电图显示长长的直线,自主循环没有恢复。
带着悲伤,我思考着几个问题:每年有多少人会出现院外心跳骤停(OHCA)?能恢复自主循环(ROSC)的比例是多少?能活着到达医院的比例是多少?能活着出院的比例是多少?高质量心肺复苏抢救(CPR)的要点是什么?决定抢救成功的关键因素是什么?
经检索文献,残酷的事实让我无比震惊。
Yan等发表在《重症监护》(Critical Care)杂志上的荟萃文章,纳入了四大洲的460余万病人数据,其中亚洲数据显示:每年我国有55万人出现院外心跳骤停;经CPR能恢复自主循环的比例为22.1%;15.6%能活着送到医院;能活着出院的比例为4.5%。
美国心脏学会制定的CPR指南提到,高质量的CPR为100~120次/分钟的频率持续心外按摩,幅度要达到5公分。
Gu等在《军事医学研究杂志》(Military Medical Research)荟萃了57个研究,涵盖2.9万心跳骤停的病人,发现心脏停跳后实施CPR的时间窗口尤为关键,5分钟之内实施CPR,成功率为35.3%,5~10分钟实施CPR的成功率降为13.6%,而10~15分钟及>15分钟后才实施CPR的成功率分别为5.8% 及1.1%。
因此,及时发现心跳骤停,高质量的CPR,是复苏抢救的关键。要珍惜5分钟的黄金窗口期。而现状是,院外心跳骤停的患者,能现场恢复自主循环(22.1%)、能心脏跳动着被送到医院(15.6%)、能活着出院(4.5%)的比例很低。没有发生脑神经损伤后遗症的比例更低。
然而,公众对CPR复苏的成功率存在严重的误判。英国《急症医学杂志》曾对500位公民开展调查,结果显示,大部分被调查者认为CPR的成功率超过75%,而他们对CPR的了解是通过电视节目。因此,现实与期望存在着巨大的鸿沟。
即使心跳骤停发生在医院内,总体CPR成功率(存活出院)也仅为15%。当70岁以上老人及心跳骤停发生在晚上11点至早晨7点时,CPR成功率会进一步显著降低。
我父亲的意识丧失是母亲于凌晨3点发现的,母亲迅速找到身为“介入治疗专家”的邻居刘医生到场,刘医生对我父亲检查发现,生命体征已经消失,立即实施了CPR,但自主循环始终没有恢复,直到120急救人员到场,心电图显示为持续直线。尽管父亲接受了高质量的CPR,但他仍没有机会被送到医院接受后续抢救,更不可能成为那4.5%的幸运者。在此,失去后续机会的关键,是没有在5分钟内的黄金窗口期及时发现心跳骤停。或许,这是心跳骤停复苏失败率如此之高的关键原因,而及时发现心跳骤停及报警,是常规的感知无法实现的,需要科学技术手段。
对于4.5%的幸运者,预防及降低脑神经损伤、康复及功能恢复,成为他们的重点。请关注:心脏骤停后的脑损伤。
自《生命新知》于2009年1月创刊,我每期都写卷首语。卷首语的思路来自于当期刊载的文章内容,以评论、启示、批判、预测为思路,洋洋洒洒,已经累计超过140篇,这项工作似乎已成为每月的常规。但是,2021年11月刊的卷首语很不寻常。
我像往常一样集中了医学进展的文章,作为选题,冥冥中,我选中了一篇有关心跳骤停及大脑神经损伤的综述,并提笔,从心跳骤停复苏后脑损伤的机理入手:循环停止导致的缺氧、循环恢复灌流后的损失及炎症、存活后伴大脑损害……,但是,有多少人根本没有机会到达这个阶段?
正当我带着疑惑,检索文献时,2021年11月21日凌晨的电话,让我绝望:我亲爱的父亲心跳骤停,发现时已进入昏迷状态,实施15分钟的心外按摩复苏抢救,心电图显示长长的直线,自主循环没有恢复。
带着悲伤,我思考着几个问题:每年有多少人会出现院外心跳骤停(OHCA)?能恢复自主循环(ROSC)的比例是多少?能活着到达医院的比例是多少?能活着出院的比例是多少?高质量心肺复苏抢救(CPR)的要点是什么?决定抢救成功的关键因素是什么?
经检索文献,残酷的事实让我无比震惊。
Yan等发表在《重症监护》(Critical Care)杂志上的荟萃文章,纳入了四大洲的460余万病人数据,其中亚洲数据显示:每年我国有55万人出现院外心跳骤停;经CPR能恢复自主循环的比例为22.1%;15.6%能活着送到医院;能活着出院的比例为4.5%。
美国心脏学会制定的CPR指南提到,高质量的CPR为100~120次/分钟的频率持续心外按摩,幅度要达到5公分。
Gu等在《军事医学研究杂志》(Military Medical Research)荟萃了57个研究,涵盖2.9万心跳骤停的病人,发现心脏停跳后实施CPR的时间窗口尤为关键,5分钟之内实施CPR,成功率为35.3%,5~10分钟实施CPR的成功率降为13.6%,而10~15分钟及>15分钟后才实施CPR的成功率分别为5.8% 及1.1%。
因此,及时发现心跳骤停,高质量的CPR,是复苏抢救的关键。要珍惜5分钟的黄金窗口期。而现状是,院外心跳骤停的患者,能现场恢复自主循环(22.1%)、能心脏跳动着被送到医院(15.6%)、能活着出院(4.5%)的比例很低。没有发生脑神经损伤后遗症的比例更低。
然而,公众对CPR复苏的成功率存在严重的误判。英国《急症医学杂志》曾对500位公民开展调查,结果显示,大部分被调查者认为CPR的成功率超过75%,而他们对CPR的了解是通过电视节目。因此,现实与期望存在着巨大的鸿沟。
即使心跳骤停发生在医院内,总体CPR成功率(存活出院)也仅为15%。当70岁以上老人及心跳骤停发生在晚上11点至早晨7点时,CPR成功率会进一步显著降低。
我父亲的意识丧失是母亲于凌晨3点发现的,母亲迅速找到身为“介入治疗专家”的邻居刘医生到场,刘医生对我父亲检查发现,生命体征已经消失,立即实施了CPR,但自主循环始终没有恢复,直到120急救人员到场,心电图显示为持续直线。尽管父亲接受了高质量的CPR,但他仍没有机会被送到医院接受后续抢救,更不可能成为那4.5%的幸运者。在此,失去后续机会的关键,是没有在5分钟内的黄金窗口期及时发现心跳骤停。或许,这是心跳骤停复苏失败率如此之高的关键原因,而及时发现心跳骤停及报警,是常规的感知无法实现的,需要科学技术手段。
对于4.5%的幸运者,预防及降低脑神经损伤、康复及功能恢复,成为他们的重点。请关注:心脏骤停后的脑损伤。
研究表明,骑自行车与糖尿病患者中较低的全因和心血管疾病死亡风险相关,而与其他类型的体育活动无关。在基线检查和第二次检查之间进行自行车运动与不进行自行车运动的参与者相比,全因和心血管病死亡风险都要低得多。
骑自行车可以帮助糖尿病患者避免过早死亡。在欧洲10个国家进行的一项研究中,骑自行车的糖尿病患者与不骑自行车的糖尿病患者相比,全因和心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)死亡率更低。
该分析包括7 459名1型或2型糖尿病患者,他们来自欧洲癌症和营养前瞻性调查研究。参与者在基线检查时和5年后在问卷上报告了他们的体育活动。
在平均14.9年的随访期间,骑自行车的患者的全因死亡率至少比不骑自行车的患者低24%,这与他们的其他体育活动、危险因素、教育水平和糖尿病持续时间无关。那些在5年内开始骑自行车的患者,全因死亡的风险降低了35%。CVD死亡率的结果相似。
该研究报告的作者在《美国医学会杂志•内科学》上写道:“在包括步行在内的其他体育活动之外,骑自行车和开始骑自行车对糖尿病患者的健康可能有特殊的好处。”
研究表明,骑自行车与糖尿病患者中较低的全因和心血管疾病死亡风险相关,而与其他类型的体育活动无关。在基线检查和第二次检查之间进行自行车运动与不进行自行车运动的参与者相比,全因和心血管病死亡风险都要低得多。
参考文献:Ried-Larsen M, Rasmussen MG, Blond K, et al. Association of cycling with all-cause and cardiovascular disease mortality among persons with diabetes[J]. JAMA Internal Medicine,2021;181(9):1196-1205.
肿瘤基因组测序显示,除了少数常见的突变基因外,大多数影响癌症基因的突变都是罕见的。为了解释这些罕见的事件,一种强有力的方法是通过它们对通常失调的细胞系统的影响来组织突变。以这种方式理解癌症基因组需要克服两个挑战:(i)如何全面绘制癌症细胞系统图?(ii)如何确定哪些系统处于突变选择下?
为了解决这些问题,来自美国加利福尼亚大学的研究人员使用蛋白质组质谱和数据集成来构建人类癌细胞中发现的蛋白质组装结构图。然后,研究人员开发了一个突变的统计模型,精确地确定了哪些组件处于强突变选择之下,以及哪些癌症类型。其目的是解释许多罕见的基因突变,这些突变通过其在高阶实体上的聚合而影响肿瘤基因组。
研究人员收集了大量癌症-蛋白质相互作用的概要,将乳腺癌和头颈癌的筛查与127项先前研究的多组学证据相结合。对证据线进行定量整合,以产生每个蛋白质对的连续关联度量(整合关联严格度,或IAS)。这一蛋白质关联网络显示出清晰的多尺度和模块化结构,揭示了2 338个相互作用蛋白质(以下简称“蛋白质系统”)的强大组装体,跨越不同的序列。系统是按层次组织的,随着严格度的放松,小的高严格度系统(如特定复合体)与大的系统(如突起和细胞器)相结合。
接下来,研究人员开发了一个统计模型HiSig,以确定一套最能解释肿瘤中观察到的基因突变频率的精简系统。HiSig对13种肿瘤类型的分析得出了395个突变蛋白质系统的图谱,称之为“肿瘤中的嵌套系统”(Nested Systems in Tumors, NeST)。NeST由许多小的复合体组成,大多数在特定的肿瘤类型中发生突变,组织在与大多数癌症相关的更大系统中。
尽管NeST再现了癌症的特征,但大多数系统以前没有被描述过,或者与癌症突变无关。尽管如此,许多基因在独立队列中反复突变,支持了它们的重要性。值得注意的系统包括PIK3CA-actomyosin复合物,该复合物指向磷脂酰肌醇3-激酶调节的新模式,以及研究发现的破坏细胞外基质从而促进增殖的胶原复合物的反复突变。最后,研究确定了NeST系统作为癌症临床结局的生物标志物,获得548个可用于临床测序的基因。
加利福尼亚大学的Hanahan和麻省理工学院的Weinberg在对“癌症特征”的经典描述中预测,“癌症的复杂性……将在一些基本原理上变得可以理解。”大约与此同时,加利福尼亚大学的Alberts提出了细胞作为“蛋白质在复杂网络中聚集(相互作用)”的集合的开创性观点。通过将不同的肿瘤突变概括为由蛋白组装体多尺度图谱捕获的基本原则,这项研究代表了这些愿景的综合。这里提出的策略可以推广到受罕见基因改变影响的其他疾病。
参考文献:ZHENG Fan, Kelly MR, Ramms DJ, et al. Interpretation of cancer mutations using a multiscale map of protein systems[J]. Science,2021,374: eabf3067.
2型糖尿病患者存在微血管和大血管并发症的高风险。约25%~35%的2型糖尿病患者发生肾病,肾病是导致终末期肾病的主要原因之一,并与患者生活质量降低和死亡率升高相关。在检测到肾功能下降时,肾脏组织学已经提前发生改变,因此早期识别高危人群对于启动有针对性的预防治疗至关重要。
肾病预测模型可以准确估计2型糖尿病患者的肾病风险。然而,为了确保可靠性,开发的预测模型需要在其目标人群中进行外部验证,并在理想情况下对其预测性能进行正面比较。只有在外部验证中证明有效时,预测模型才能被认为与临床实践相关,以改进决策和提高护理的成本效益。已经开发了几种适用于2型糖尿病患者或该人群的肾脏损害和肾病预测模型。
来自荷兰莱顿大学的Roderick C Slieker等研究人员评估了肾病预测模型的质量和准确性,并在Hoorn糖尿病护理系统(Diabetes Care System, DCS)队列(n=11 450)中对符合条件的模型进行外部验证,以获得与开发模型相同的结果。计算肾病风险,并与随访2年、5年和10年观察到的风险进行比较。
系统评价共纳入41项研究报告的64个预测模型,其中46个模型是在糖尿病人群中开发的,18个模型是在普通人群中开发的,包括糖尿病作为预测因子。预测结果包括蛋白尿、糖尿病肾病、慢性肾病(普通人群)和终末期肾病。在不同的预测结果中,46个模型报告的明显差别很大,在糖尿病人群中开发的模型从0.60到0.99(C统计量),在一般人群中开发的模型从0.59到0.96。在41项研究中,有31项报告了校准结果,并且模型通常校准良好。在64个检索到的模型中,有21个在Hoorn DCS队列中进行了外部验证,用于预测蛋白尿、糖尿病肾病和慢性肾病的风险,在预测范围和模型中表现出相当大的差异。然而,对于所有三种结果,至少有两种模型的C统计量>0.8,表明具有良好的辨别力。在GoDARTS(苏格兰泰赛德糖尿病遗传学审查与研究)的第二次外部验证中,针对糖尿病肾病开发的模型优于针对慢性肾病的模型。模型通常在所有三个预测范围内都得到了很好的校准。
该研究确定了多种预测模型来预测蛋白尿、糖尿病肾病、慢性肾病和终末期肾病。在外部验证中,蛋白尿、糖尿病肾病和慢性肾病的鉴别和校准在不同的预测范围和模型中差异很大。然而,对于每个结果,特定模型在三个预测范围内表现出良好的分辨和校准,适用于在临床环境中进行预测。
参考文献:Slieker RC, Siddiqui MK, Langendoen-Gort M, et al. Performance of prediction models for nephropathy in people with type 2 diabetes: systematic review and external validation study[J]. British Medical Journal,2021,374:n2134.
使用体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation, ECMO)的COVID-19患者的死亡率高。但患者随访结果显示,COVID-19与其他类型急性呼吸窘迫的ECMO结局无差异,鼓励在适当时为患者提供ECMO。
在《柳叶刀》杂志上,密歇根大学的Ryan P Barbaro及其同事报道了一项对4 812名COVID-19患者(年龄≥16岁)的研究。根据ECMO开始的时间和所在中心,将患者分为三组。三组患者的平均年龄为49~51岁,其中3 523名(73%)为男性。关于种族的数据没有报告。主要结果是评估ECMO开始90天后的住院死亡率。
研究结果表明,在大流行早期和晚期(2020年5月1日或之前与2020年5月1日之后),ECMO支持的患者死亡率增加了15%;5月1日或之前开始ECMO的患者死亡率为36.9%,而5月1日之后开始ECMO的患者死亡率为51.9%。在5月1日之后才提供ECMO的中心的患者死亡率更高,为58.9%。这项分析表明,大多数接受ECMO治疗的患者现在都会死亡。
ECMO提供气体交换,可用于支持急性肺损伤患者。ECMO的实施非常复杂,需要训练有素的人员和专业设备,并发症的负担也很重。ECMO不是一种治疗或疗法,它只是支持肺部衰竭的患者,为肺恢复或桥接到肺移植提供时间。ECMO的前提是通过允许临床医生使用损伤较小的肺通气模式,减少机械通气造成的额外生理损伤。这一假设很巧妙,但在随机对照试验中,ECMO从未被证明优于不使用ECMO。
提供ECMO充满困难,但经验带来好处。Barbaro及其同事报告说,具有更多ECMO经验的中心(在2020年5月1日或之前治疗至少9名患者)具有更好的结果(与经验较少的中心相比,风险调整死亡率为0.56)。这一现象在许多其他临床环境中也出现过,并被认为是在具有里程碑意义的随机对照试验中被分配到ECMO中心(但并不总是接受ECMO)的优势的关键解释,该试验支持在严重呼吸衰竭的成人中使用ECMO。
在正确的时间选择正确的患者是以临床原则和经验以及可用性为指导的,这可能会推迟ECMO的开始。临床医生谨慎、主观地权衡每位患者开始ECMO的风险和益处。即使标准明确并定期审查,其中一个优于另一个的拐点仍然未知。临床医生有时会选择在ECMO开始时肺损伤严重、无法恢复的患者。
Barbaro及其同事表明,在大流行后期,COVID-19患者在ECMO前进行了无创通气,并给予类固醇或其他特殊治疗。后者可能反映在5月1日后的队列中报告的合并感染负担增加。临床医生依靠他们尚未将患者分配到ECMO的经验,可能会错过重要特征。
在Barbaro及其同事的报告中,没有人知道一些患者是否在他们不需要ECMO的情况下存活下来,或者一些患者是否仅仅因为ECMO而死亡,或者那些被拒绝ECMO的患者发生了什么,在决定ECMO是否值得使用之前,这仍然是一个需要澄清的难题。
不能将死亡率增加归咎于ECMO;它仅仅是一种工具,临床医生仍然需要了解何时使用它以获得最大利益。迄今为止,成千上万的COVID-19患者在重症监护中接受通气,有一部分患者接受ECMO。整理和分析他们的临床经历可能有助于澄清ECMO是否是一种维持健康的工具。
参考文献:Vuylsteke A. ECMO in COVID-19:do not blame the tool[J]. Lancet,2021, 398:1197-1198.