2015年,我带领摄影团队赴拉斯维加斯,采访了第一位被治愈的艾滋病患者布朗。他的生活态度很积极,建立了自己的基金会,对生活充满希望。当然,这种积极的态度,肯定基于他的白血病和艾滋病均被治愈了,同时,让他生活充满希望的更主要的动力是“将爱接力推进”。他曾同时罹患两种绝症-艾滋病和白血病,被宣判死刑。在无望的时刻,他有幸遇到了柏林大学医学院的胡特医生,胡特医生给予布朗的坦诚、知识、责任、爱心,以及柏林大学在组织配型及骨髓移植等医疗费用的资助,让布朗成为第一位被治愈的艾滋病患者。他体会到了爱,在感谢胡特医生和柏林大学的同时,并将爱接力传递。他接受一切有利于科学研究的检查,将自己的活检组织及细胞无偿地捐献给世界各地的科研机构,其中包括大脑活检组织;他积极参加防治艾滋病的宣传活动,成为联合国的常客;他建立基金会,资助艾滋病患者和艾滋病研究;他配合媒体采访,以自己的故事唤起社会关注,减少歧视。布朗的名字成为艾滋病可被控制、可被治愈的代名词,而胡特医生及社会给予布朗的爱,以布朗为受益人和传递人,在全世界不断慷慨地接力推进,他本人也自豪地享受着慷慨的回报。布朗的践行符合“获益接力推进”(pay-it-forward),他的慷慨“涟漪”到全世界。
我们都知道,当一个人对另一个人友善和慷慨时,受益者会投桃报李,这种相互感恩的行为会在两人之间内部循环(reciprocal),而与此同时,慷慨及善意会“涟漪”到第三者,乃至社会非相关群体。这种涟漪效应(ripple effect)是“获益接力推进”的特征,可传导及诱发连锁反应。
Pay-it-forward的概念由来已久。古希腊人伊索(Aesop)观察到,“任何善意的行为,无论多么微小,都不会白费。”后来在古希腊,喜剧Dyskolos将此作为其情节的核心部分。1784年,本杰明·富兰克林(Benjamin Franklin)推广了这一概念。富兰克林描述他如何把钱借给别人,而不期望他们偿还,并且认为这种慷慨的行为可能会在朋友之间传播开来。
在过去十年中,类似的pay-it-forward已经在许多地方实施,包括在咖啡馆免费提供一杯咖啡,在酒吧免费提供一杯啤酒,在商店免费提供一份冰淇淋,在餐馆免费提供一份汉堡包。所有商店和大公司都采用了这种方法来刺激人们更加慷慨。
试验数据表明,pay-it-forward方法可增加流感疫苗的接种率。向老年人和看护人(孩子的父母或祖父母)提供免费流感疫苗和社区参与信息,然后询问他们是否希望为社区中其他人提供信息及捐助。一项试验数据显示,83%(100人中有83人)的参与者在接受pay-it-forward后接种了流感疫苗,相比之下,在接种付费流感疫苗的参与者中,这一比例为35%(92人中有32人)。在免费接种疫苗后,98.8%的参与者捐款。18%的参与者制作了文本、图像或视频来支持流感疫苗接种。
在日常临床实践中,医务人员和患者的相遇多在门诊,患者或对医生慕名而来,或对医疗机构慕名而来,随机排号,对于医生,多数就诊患者是陌生的,而对陌生的患者给予耐心和爱心,哪怕是倾听,给予同情,患者也可以感受到慷慨的爱,而患者,乃至其家人,会将爱和温暖接力推向社会。
更何况,研究显示,帮助他人甚至是陌生人,会让施助者更幸福。医者几乎天天治病救人、奉献爱心、辅助同行、推动科研,通过患者、家属、厂家接力推进,涟漪整个社会,当然也惠及自我。
2015年,我带领摄影团队赴拉斯维加斯,采访了第一位被治愈的艾滋病患者布朗。他的生活态度很积极,建立了自己的基金会,对生活充满希望。当然,这种积极的态度,肯定基于他的白血病和艾滋病均被治愈了,同时,让他生活充满希望的更主要的动力是“将爱接力推进”。他曾同时罹患两种绝症-艾滋病和白血病,被宣判死刑。在无望的时刻,他有幸遇到了柏林大学医学院的胡特医生,胡特医生给予布朗的坦诚、知识、责任、爱心,以及柏林大学在组织配型及骨髓移植等医疗费用的资助,让布朗成为第一位被治愈的艾滋病患者。他体会到了爱,在感谢胡特医生和柏林大学的同时,并将爱接力传递。他接受一切有利于科学研究的检查,将自己的活检组织及细胞无偿地捐献给世界各地的科研机构,其中包括大脑活检组织;他积极参加防治艾滋病的宣传活动,成为联合国的常客;他建立基金会,资助艾滋病患者和艾滋病研究;他配合媒体采访,以自己的故事唤起社会关注,减少歧视。布朗的名字成为艾滋病可被控制、可被治愈的代名词,而胡特医生及社会给予布朗的爱,以布朗为受益人和传递人,在全世界不断慷慨地接力推进,他本人也自豪地享受着慷慨的回报。布朗的践行符合“获益接力推进”(pay-it-forward),他的慷慨“涟漪”到全世界。
我们都知道,当一个人对另一个人友善和慷慨时,受益者会投桃报李,这种相互感恩的行为会在两人之间内部循环(reciprocal),而与此同时,慷慨及善意会“涟漪”到第三者,乃至社会非相关群体。这种涟漪效应(ripple effect)是“获益接力推进”的特征,可传导及诱发连锁反应。
Pay-it-forward的概念由来已久。古希腊人伊索(Aesop)观察到,“任何善意的行为,无论多么微小,都不会白费。”后来在古希腊,喜剧Dyskolos将此作为其情节的核心部分。1784年,本杰明·富兰克林(Benjamin Franklin)推广了这一概念。富兰克林描述他如何把钱借给别人,而不期望他们偿还,并且认为这种慷慨的行为可能会在朋友之间传播开来。
在过去十年中,类似的pay-it-forward已经在许多地方实施,包括在咖啡馆免费提供一杯咖啡,在酒吧免费提供一杯啤酒,在商店免费提供一份冰淇淋,在餐馆免费提供一份汉堡包。所有商店和大公司都采用了这种方法来刺激人们更加慷慨。
试验数据表明,pay-it-forward方法可增加流感疫苗的接种率。向老年人和看护人(孩子的父母或祖父母)提供免费流感疫苗和社区参与信息,然后询问他们是否希望为社区中其他人提供信息及捐助。一项试验数据显示,83%(100人中有83人)的参与者在接受pay-it-forward后接种了流感疫苗,相比之下,在接种付费流感疫苗的参与者中,这一比例为35%(92人中有32人)。在免费接种疫苗后,98.8%的参与者捐款。18%的参与者制作了文本、图像或视频来支持流感疫苗接种。
在日常临床实践中,医务人员和患者的相遇多在门诊,患者或对医生慕名而来,或对医疗机构慕名而来,随机排号,对于医生,多数就诊患者是陌生的,而对陌生的患者给予耐心和爱心,哪怕是倾听,给予同情,患者也可以感受到慷慨的爱,而患者,乃至其家人,会将爱和温暖接力推向社会。
更何况,研究显示,帮助他人甚至是陌生人,会让施助者更幸福。医者几乎天天治病救人、奉献爱心、辅助同行、推动科研,通过患者、家属、厂家接力推进,涟漪整个社会,当然也惠及自我。
癌症的发展与针对具有内在无序区域(intrinsically disordered regions, IDRs)的蛋白质的遗传异常密切相关。各种蛋白质(包括转录因子、染色质调节剂和RNA结合蛋白)中的IDR通过液-液相分离(liquid-liquid phase separation, LLPS)形成凝聚物,影响从细胞器形成和刺激耐受到基因转录的无数生物过程。
在人血液系统恶性肿瘤中,核孔蛋白(NUP98或NUP214)的反复染色体易位产生异常嵌合体,该嵌合体始终保留核孔蛋白IDR——苯丙氨酸和甘氨酸残基的串联分散重复序列。然而,非结构化的IDR如何促进肿瘤发生尚不清楚。在此,美国北卡罗莱纳大学的Jeong Hyun Ahn等研究表明,NUP98-HOXA9(一种在白血病中反复检测到的含同源结构域的转录因子嵌合体)中包含的IDR对于建立嵌合体的液-液相分离点和诱导白血病转化至关重要。
值得注意的是,NUP98-HOXA9的LLPS不仅促进嵌合体转录因子的染色质占有率,而且也是形成广泛的“超级增强子”样结合模式所必需的,这种模式通常见于白血病基因,从而增强转录激活。人工HOX嵌合体是通过将NUP98的苯丙氨酸和甘氨酸重复序列替换为形成FUS蛋白IDR的不相关LLPS,对嵌合体的全基因组结合和靶基因激活具有类似的增强作用。深度测序的Hi-C显示相分离的NUP98-HOXA9诱导富含原癌基因的CTCF非依赖性染色质循环。
该研究发现NUP98–HOXA9中含有的LLPS活性IDR对白血病的发生和致癌基因表达程序的激活至关重要。这些效应由IDR的能力介导:1)增强转录因子与基因组靶点的结合;2)促进增强子和癌基因启动子之间的长距离循环。
总之,本报告描述了一个致癌突变的原理性证据,其中癌症通过相分离获得突变以建立致癌转录因子凝聚物,这同时增强了其基因组靶向性,并在肿瘤转化过程中诱导异常三维染色质重组。由于LLPS活性分子经常与疾病有关,这种机制可能被推广到许多恶性和病理环境中。
参考文献:Ahn JH, Davis ES, Daugird TA, et al. Phase separation drives aberrant chromatin looping and cancer development[J]. Nature,2021,595:591-595.
巨噬细胞在形成肿瘤微环境(tumour microenvironment, TME)、肿瘤免疫和免疫治疗反应中起着关键作用,这使其成为癌症治疗的重要靶点。然而,调节巨噬细胞已被证明是极其困难的,因为目前仍然缺乏对肿瘤巨噬细胞室的分子和功能多样性的全面了解。巨噬细胞起源于两个不同的谱系。组织驻留的巨噬细胞在局部自我更新,独立于成人造血,而短寿命单核细胞衍生的巨噬细胞来自成人造血干细胞,主要积聚在炎症病变中。这些巨噬细胞系如何参与TME和癌症进展尚不清楚。
为了探索人非小细胞肺癌(non-small cell lung carcinoma, NSCLC)病变中巨噬细胞室的多样性,美国西奈山伊坎医学院的María Casanova-Acebes等对肿瘤相关白细胞进行了单细胞RNA测序。研究人员鉴定了在人类和小鼠肺肿瘤中富集的不同巨噬细胞群。使用谱系追踪发现这些巨噬细胞群的起源不同,在TME中具有明显的时间和空间分布。在肿瘤形成早期,组织内的巨噬细胞聚集在肿瘤细胞附近,促进肿瘤细胞的上皮-间充质转化和侵袭性,并诱导有效的调节性T细胞反应,保护肿瘤细胞免受适应性免疫。组织驻留巨噬细胞的消耗减少了调节性T细胞的数量和表型,促进了CD8+T细胞的积累,降低了肿瘤的侵袭性和生长。在肿瘤生长期间,驻留在组织中的巨噬细胞在TME周围重新分布,在小鼠和人NSCLC中,TME主要由单核细胞来源的巨噬细胞控制。
该研究确定了组织驻留巨噬细胞对早期肺癌的贡献,并将其作为预防和治疗早期肺癌病变的靶点。
参考文献:Casanova-Acebes M, Dalla E, Leader AM, et al. Tissue-resident macrophages provide a pro-tumorigenic niche to early NSCLC cells[J]. Nature,2021,595:578- 584.
Molnupiravir能降低所有关键亚组的住院或死亡风险,其疗效不受症状出现时间、潜在风险因素或病毒变异类型的影响。
据默沙东(Merck Sharp and Dohme,MSD)报道,抗病毒药物molnupiravir使轻度至中度COVID-19且有不良结局风险的成年患者的住院或死亡风险降低了约50%。该公司在新闻稿中称,在3期试验中,molnupiravir治疗组有7.3%(28/385)的患者和安慰剂组有14.1%(53/377)的患者,在随机分组后第29天内入院或死亡。
在第29天,molnupiravir组没有死亡报告,而安慰剂组有8例死亡报告。根据独立数据监测委员会的建议,该试验的招募工作现已停止,因为结果是积极的。
MSD及其合作伙伴Ridgeback Biotherapeutics计划在2021年底前完成1 000万疗程的治疗,预计2022年会有更多剂量的治疗。
中期分析包括最初于2021年8月5日或之前参加试验的775名患者。为了符合条件,所有患者必须确诊为轻度或中度COVID-19,随机分组后5天内出现症状,以及至少一个与不良结局相关的风险因素。
新闻稿中说,molnupiravir能降低所有关键亚组的住院或死亡风险,其疗效不受症状出现时间、潜在风险因素或病毒变异类型(γ、δ和μ)的影响。
该公司表示,两组不良事件的发生率相似(molnupiravir组为35%,安慰剂组为40%)。与药物相关的不良事件也相似(molnupiravir组为12%,安慰剂组为11%),但molnupiravir组因不良事件而停止治疗的患者人数(1.3%)少于安慰剂组(3.4%)。
牛津大学新发传染病学教授Peter Horby说:“住院或死亡风险的比例降低令人印象深刻,但重要的是要记住,绝对风险从14%降低到7%,因此相当多的患者需要接受治疗以防止一次住院或死亡。这意味着该药物需要非常安全且价格合理。”
然而,他提醒说,“我们需要观察耐药性,并从一开始就考虑在联合抗病毒疗法中的潜在作用。”
参考文献:Mahase E. COVID-19: Molnupiravir reduces risk of hospital admission or death by 50% in patients at risk, MSD reports[J]. British Medical Journal,2021,375:n2422.
显性遗传性阿尔茨海默病网络(Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN)于2008年启动了一项关于DIAD的观察性研究。通过跟踪临床、认知和生物标志物测量,研究发现生物标志物变化,如淀粉样斑块沉积和tau变化,至少在临床症状出现前20年开始。
阿尔茨海默病(Alzheimer's disease, AD)是一种进行性神经退行性疾病,在临床症状出现前几十年会引起大脑的病理变化。据推测,大脑中β淀粉样蛋白(amyloid beta, Aβ)斑块的积聚引发一系列破坏机制,包括神经原纤维缠结中的炎症和tau蛋白聚集。显性遗传性阿尔茨海默病(Dominantly inherited Alzheimer's disease, DIAD)是一种罕见的疾病,估计占所有AD患者的比例为1%,痴呆的发生由特定基因突变决定。
显性遗传性阿尔茨海默病网络(Dominantly Inherited Alzheimer Network, DIAN)于2008年启动了一项关于DIAD的观察性研究。通过跟踪临床、认知和生物标志物测量,研究发现生物标志物变化,如淀粉样斑块沉积和tau变化,至少在临床症状出现前20年开始。
DIAN-试验单元(DIAN-Trials Unit, DIAN-TU)成立于2012年,用于探索DIAD各阶段的药物干预性临床试验。2012年启动的第一项试验(DIAN-TU-001)是一项为期2年的生物标志物研究,在DIAD的无症状和轻度症状阶段平行检测两种抗淀粉样单克隆抗体,gantenerumab(抗原纤维aβ抗体)和solanezumab(抗可溶性aβ抗体)。2015年,该研究过渡到为期4年的治疗试验,以认知为主要终点,分析药物减缓或预防认知能力下降的潜力。
研究人员将144名突变携带者按3:1的比例分配接受药物或安慰剂治疗,其中52名分配到gantenerumab治疗组、52名分配到solanezumab治疗组、40名分配到合并安慰剂组(gantenerumab+安慰剂为21名,solanezumab+安慰剂为19名)。
与对照组相比,两种药物均未显示出对认知测量的有益影响。Solanezumab治疗组在某些指标上表现出更大的认知下降,在下游生物标记物上没有表现出益处。Gantenerumab显著减少淀粉样斑块、脑脊液总tau和磷酸化tau181,并减弱神经丝轻链的增加。Gantenerumab组19.2%(11例中有3例轻度症状)、安慰剂组2.5%和solanezumab组0%的患者出现淀粉样蛋白相关的影像学异常水肿。Gantenerumab和solanezumab不能减缓有症状DIAD患者的认知能力下降。无症状组没有认知能力下降;有症状的参与者在达到目标剂量之前已经下降。
这些结果为未来的研究设计提出了关键问题。早期积极减少淀粉样斑块会对下游AD过程产生更大的影响吗?继续清除淀粉样斑块是否会带来临床益处,尤其是在接近预期发病年龄的认知正常突变携带者中?逆转淀粉样病变、可溶性tau和神经退行性变标记物,是否是减缓或延迟临床发病和进展的有效策略?
DIAN-TU-001是DIAD的第一个全球治疗试验,也是第一个测试淀粉样蛋白靶向药物的AD预防试验。DIAN-TU-001研究结果为无症状人群需要更好、更敏感的认知测量,以及在更长时间内使用更高剂量以最大化靶点参与提供了重要的见解。尽管未观察到认知或临床益处,但gantenerumab治疗参与者下游生物标记物的改善,表明可能通过降低淀粉样蛋白来预防或减缓AD生物学进展,尤其是在疾病早期。
参考文献:Salloway S , Farlow M, McDade E, et al. A trial of gantenerumab or solanezumab in dominantly inherited Alzheimer’s disease[J]. Nature Medicine,2021,27:1187-1196.