1984年,艾滋病病毒(HIV)发现者西诺西教授在美国旧金山讲完课,应邀访问收治艾滋病患者的病房。一位年仅30岁的艾滋病病人,但看上去像70岁,虚弱地握住她的手,说了声谢谢。“你谢我什么?”西诺西好奇地问,“我不是医生。” “你找到了病毒,不是为了我,是为其他的艾滋病人感谢你。”面对病人信任的目光,西诺西教授含着眼泪。那个病人第二天就去世了。那时,医生可以做的,就是握着艾滋病人的手,无奈地看着他们死去。
这时离1981年人类第一次发现艾滋病仅仅3年。30多年来,面对这一流行时间最长、波及最广、危害最大的世界疫情,人类从未轻言放弃,越来越多的科学家投身艾滋病的防治工作,推动着向控制、乃至治愈艾滋病目标迈进,和病人一起,成就了精彩的科学史诗。
在过去的两年,我们有机会认识了三位科学家及一位病人,他们是艾滋病研究、防治史诗的谱写者。
一位就是法国巴斯德实验室的西诺西教授,她发现了艾滋病病毒。
自艾滋病开始流行,科学家们启动了寻找病因的比赛,主流学者普遍认为,其罪魁祸首是逆转录病毒,而最大的可能是“人类T淋巴细胞白血病病毒”(HTLV )。西诺西已 从事病毒与肿瘤的研究多年,她对这一常规思维提出了质疑:HTLV可整合在淋巴细胞DNA中,启动致癌基因,导致细胞疯长,而艾滋病的表现是淋巴细胞大量 死亡。1983年,一个偶然的机会,她获得了艾滋病人的淋巴结,她按常规方法分离淋巴细胞并放入培养箱(cell culture),但她没有按常规思维,等待两个月再去收获可能疯长的细胞,而是隔两天观察一次。意外发生了,两个星期后,淋巴细胞大量死亡,她果断从新 鲜血液中分离淋巴细胞,补充到培养皿中,再过两个星期,她检测到了逆转录酶,提示一种新的逆转录病毒存在。并在电子显微镜下捕捉到了从淋巴细胞“脱颖而 出”的病毒(budding out)。这个发现发表在《科学》杂志上,奠定了她日后获得诺贝尔奖的基础。挑战常规、不放弃“意外”,来自巴斯德实验室的西诺西感叹巴斯德的名言“机会钟爱有准备的头脑(Chance only favors prepared mind)”。
另一位是纽约艾伦•戴蒙德艾滋病中心的华裔科学家何大一教授,他发明了“联合抗逆转录病毒治疗”,即ART。
1981年,他作为住院医生,在美国洛杉矶目睹了首例艾滋病人。那时,艾滋病人的寿命不超过三年,医生只能无助地握 着病人的手,看着他们死去。何大一决心找出解决方案,他利用加州理工大学(Cal Tech)的工科基础,及哈佛医科大学的医学积淀,从HIV的病理生理学规律着手,利用大量病人数据,建立HIV复制、变异、破坏的数学模型,经过临床验 证,提出了联合三种以上药物,早期治疗艾滋病的理念,在控制HIV复制的同时,避免其耐药。1995年,他应邀在《新英格兰医学杂志》发表述评 (editorial),“更早更狠地打击艾滋病的时代”(Time to hit HIV, early and hard ),即ART疗法,媒体向大众解读为“鸡尾酒”。他也因此击败克林顿、特瑞莎修女、比尔•盖茨, 成为了1996年《时代周刊》(TIME)的年度人物,登上封面。2015年,WHO公布了新的艾滋病治疗指南,主张对所有的HIV携带者实施早期的 ART治疗,何大一感慨:人们很早认可了他“狠”的观点,20年后,WHO终于接受了“早”的理念。ART让艾滋病人及HIV携带者可以实现正常人的寿 命,可以与HIV共生存。
还有一位是德国的胡特教授,他通过特殊的骨髓移植,成功地同时治愈了艾滋病和白血病。
1996年,在柏林大学医学院读书的胡特看到了一篇发表在《科学》杂志的文章,纽约一些同性恋者,他们的伙伴相继染病并辞世,而他们却未被感染HIV,基因分析显示,这群人先天具有一种基因缺陷,他们的CCR-5基因缺少32个碱基(又称CCR-5△32),因而导致细胞膜外的CCR-5受体断臂。HIV要进入细胞,需要同时结合细胞膜上的CD4受体及CCR-5受体,否则无法进入细胞。这群病人的基因缺陷,保护了他们不受HIV威胁。
胡特冒出一个念头:毕业后要当血液科医生、要找到患艾滋病的白血病病人、要给他实施CCR-5△32基因的骨髓移植、要将艾滋病及白血病一起治愈。
10 年后,胡特如愿在德国柏林大学医学院成为了一名血液科主治医生。一天,一个同时罹患艾滋病及白血病的特殊病人布朗出现了。多次化疗失败后已无其他的选择, 胡特从世界最完美的德国骨髓捐献数据库中,找到了组织配型匹配、纯合子CCR-5△32基因的骨髓捐献者。布朗在2007年接受了两次骨髓移植并停用 ART,他的白血病达到缓解,血液内的HIV降到0,肠道及大脑活检结果证明,HIV被清除。2009年,胡特将此病例报告发表在《新英格兰医学杂志》 上,布朗从此被称为“柏林病人”,标志着世界上第一个被治愈的艾滋病人诞生,打破了艾滋病无法治愈的魔咒。在“柏林病人”的启示下,敲除CCR5基因的临床研究已经启动(Gene knock out)。胡特面对成功感叹:医学是相通的,血液科医生就是要将体内所有肿瘤细胞清除。
布朗:1995年被发现感染HIV,遂罹患“艾滋病”,自1996年开始接受ART后,病情平稳。2006年,在柏林的布朗又不幸罹患急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia),这两种恶魔的叠加,相当于是判了死刑。他相信医生,积极配合,在接受了两次骨髓移植后,成为了著名的“柏林病人”,和医生一起创造了奇迹。2012年世界艾滋病大会期间,布朗碰到一个来自荷兰的科学家向他很热情地打招呼:“很高兴能够当面见到你。其实我早就认识你啦,在私底下和你也有过接触。”布朗想:这家伙在说什么呢?对方接着说:“我实验室的冰箱里有6000份你血液样本的拷贝。”显而易见,他的组织已被送往世界各地。“柏林病人”的案例写进了2015联合国的文件。
向所有参加试验、贡献标本的病人们致敬!是他们的献身与合作,成就了今天与HIV共生存的新起点,他们是自己的英雄,别人的榜样。向所有从事HIV研究、探索治疗的科学家致敬!是他们的智慧和执着,成就了今天征服艾滋病的里程碑,他们是病人的希望,人类的脊梁。
相信科学、普及科学、支持科学,只有科学研究的进步,才可征服艾滋病。曾经可怕的艾滋病,在科学家与病人的配合下,已成为一个可控的慢性病,科学让艾滋病人能与HIV共生存,等待科学研究寻找到治愈及根除艾滋病的那一天。让我们一起继续谱写抗艾史诗的新篇章!
请关注本期特别专题:世界抗艾 我们一起行动。
1984年,艾滋病病毒(HIV)发现者西诺西教授在美国旧金山讲完课,应邀访问收治艾滋病患者的病房。一位年仅30岁的艾滋病病人,但看上去像70岁,虚弱地握住她的手,说了声谢谢。“你谢我什么?”西诺西好奇地问,“我不是医生。” “你找到了病毒,不是为了我,是为其他的艾滋病人感谢你。”面对病人信任的目光,西诺西教授含着眼泪。那个病人第二天就去世了。那时,医生可以做的,就是握着艾滋病人的手,无奈地看着他们死去。
这时离1981年人类第一次发现艾滋病仅仅3年。30多年来,面对这一流行时间最长、波及最广、危害最大的世界疫情,人类从未轻言放弃,越来越多的科学家投身艾滋病的防治工作,推动着向控制、乃至治愈艾滋病目标迈进,和病人一起,成就了精彩的科学史诗。
在过去的两年,我们有机会认识了三位科学家及一位病人,他们是艾滋病研究、防治史诗的谱写者。
一位就是法国巴斯德实验室的西诺西教授,她发现了艾滋病病毒。
自艾滋病开始流行,科学家们启动了寻找病因的比赛,主流学者普遍认为,其罪魁祸首是逆转录病毒,而最大的可能是“人类T淋巴细胞白血病病毒”(HTLV )。西诺西已 从事病毒与肿瘤的研究多年,她对这一常规思维提出了质疑:HTLV可整合在淋巴细胞DNA中,启动致癌基因,导致细胞疯长,而艾滋病的表现是淋巴细胞大量 死亡。1983年,一个偶然的机会,她获得了艾滋病人的淋巴结,她按常规方法分离淋巴细胞并放入培养箱(cell culture),但她没有按常规思维,等待两个月再去收获可能疯长的细胞,而是隔两天观察一次。意外发生了,两个星期后,淋巴细胞大量死亡,她果断从新 鲜血液中分离淋巴细胞,补充到培养皿中,再过两个星期,她检测到了逆转录酶,提示一种新的逆转录病毒存在。并在电子显微镜下捕捉到了从淋巴细胞“脱颖而 出”的病毒(budding out)。这个发现发表在《科学》杂志上,奠定了她日后获得诺贝尔奖的基础。挑战常规、不放弃“意外”,来自巴斯德实验室的西诺西感叹巴斯德的名言“机会钟爱有准备的头脑(Chance only favors prepared mind)”。
另一位是纽约艾伦•戴蒙德艾滋病中心的华裔科学家何大一教授,他发明了“联合抗逆转录病毒治疗”,即ART。
1981年,他作为住院医生,在美国洛杉矶目睹了首例艾滋病人。那时,艾滋病人的寿命不超过三年,医生只能无助地握 着病人的手,看着他们死去。何大一决心找出解决方案,他利用加州理工大学(Cal Tech)的工科基础,及哈佛医科大学的医学积淀,从HIV的病理生理学规律着手,利用大量病人数据,建立HIV复制、变异、破坏的数学模型,经过临床验 证,提出了联合三种以上药物,早期治疗艾滋病的理念,在控制HIV复制的同时,避免其耐药。1995年,他应邀在《新英格兰医学杂志》发表述评 (editorial),“更早更狠地打击艾滋病的时代”(Time to hit HIV, early and hard ),即ART疗法,媒体向大众解读为“鸡尾酒”。他也因此击败克林顿、特瑞莎修女、比尔•盖茨, 成为了1996年《时代周刊》(TIME)的年度人物,登上封面。2015年,WHO公布了新的艾滋病治疗指南,主张对所有的HIV携带者实施早期的 ART治疗,何大一感慨:人们很早认可了他“狠”的观点,20年后,WHO终于接受了“早”的理念。ART让艾滋病人及HIV携带者可以实现正常人的寿 命,可以与HIV共生存。
还有一位是德国的胡特教授,他通过特殊的骨髓移植,成功地同时治愈了艾滋病和白血病。
1996年,在柏林大学医学院读书的胡特看到了一篇发表在《科学》杂志的文章,纽约一些同性恋者,他们的伙伴相继染病并辞世,而他们却未被感染HIV,基因分析显示,这群人先天具有一种基因缺陷,他们的CCR-5基因缺少32个碱基(又称CCR-5△32),因而导致细胞膜外的CCR-5受体断臂。HIV要进入细胞,需要同时结合细胞膜上的CD4受体及CCR-5受体,否则无法进入细胞。这群病人的基因缺陷,保护了他们不受HIV威胁。
胡特冒出一个念头:毕业后要当血液科医生、要找到患艾滋病的白血病病人、要给他实施CCR-5△32基因的骨髓移植、要将艾滋病及白血病一起治愈。
10 年后,胡特如愿在德国柏林大学医学院成为了一名血液科主治医生。一天,一个同时罹患艾滋病及白血病的特殊病人布朗出现了。多次化疗失败后已无其他的选择, 胡特从世界最完美的德国骨髓捐献数据库中,找到了组织配型匹配、纯合子CCR-5△32基因的骨髓捐献者。布朗在2007年接受了两次骨髓移植并停用 ART,他的白血病达到缓解,血液内的HIV降到0,肠道及大脑活检结果证明,HIV被清除。2009年,胡特将此病例报告发表在《新英格兰医学杂志》 上,布朗从此被称为“柏林病人”,标志着世界上第一个被治愈的艾滋病人诞生,打破了艾滋病无法治愈的魔咒。在“柏林病人”的启示下,敲除CCR5基因的临床研究已经启动(Gene knock out)。胡特面对成功感叹:医学是相通的,血液科医生就是要将体内所有肿瘤细胞清除。
布朗:1995年被发现感染HIV,遂罹患“艾滋病”,自1996年开始接受ART后,病情平稳。2006年,在柏林的布朗又不幸罹患急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia),这两种恶魔的叠加,相当于是判了死刑。他相信医生,积极配合,在接受了两次骨髓移植后,成为了著名的“柏林病人”,和医生一起创造了奇迹。2012年世界艾滋病大会期间,布朗碰到一个来自荷兰的科学家向他很热情地打招呼:“很高兴能够当面见到你。其实我早就认识你啦,在私底下和你也有过接触。”布朗想:这家伙在说什么呢?对方接着说:“我实验室的冰箱里有6000份你血液样本的拷贝。”显而易见,他的组织已被送往世界各地。“柏林病人”的案例写进了2015联合国的文件。
向所有参加试验、贡献标本的病人们致敬!是他们的献身与合作,成就了今天与HIV共生存的新起点,他们是自己的英雄,别人的榜样。向所有从事HIV研究、探索治疗的科学家致敬!是他们的智慧和执着,成就了今天征服艾滋病的里程碑,他们是病人的希望,人类的脊梁。
相信科学、普及科学、支持科学,只有科学研究的进步,才可征服艾滋病。曾经可怕的艾滋病,在科学家与病人的配合下,已成为一个可控的慢性病,科学让艾滋病人能与HIV共生存,等待科学研究寻找到治愈及根除艾滋病的那一天。让我们一起继续谱写抗艾史诗的新篇章!
请关注本期特别专题:世界抗艾 我们一起行动。
1976年,埃博拉病毒(Ebola virus)在非洲中部的埃博拉河流域首次发现,继而得名。它很罕见,可一旦感染人类就很致命,死亡率83%~90%。迄今为止,埃博拉病毒已在非洲造成多次爆发流行。2014年,西非疫情爆发后埃博拉病毒感染者超过2万,全球恐慌。
加拿大公共卫生局研制的埃博拉病毒疫苗(rVSV-ZEBOV)的早期试验发现,高危人群即刻接种疫苗后有效率高达100%。世界卫生组织(World Health Organization,WHO)总干事陈冯富珍女士盛赞这一进展“极有前途”。
rVSV-ZEBOV疫苗采用包围接种策略(ring vaccination strategy),与埃博拉病毒感染者接触过的所有人都必须接种。以前消灭天花就是这么做的。
该试验始于2015年3月7日,地点选择了几内亚西部的沿海平原。当时,只有那里还有新发病例。当地和埃博拉病毒感染者接触过的18岁以上成人随机分为两组,一组即刻接种疫苗,一组3周后接种疫苗且在12周内随访6次。
截至2015年7月20日,4123例即刻接种者在接种10天内无1例新发感染,3528例延迟接种者新发感染16例,疫苗有效性达100%。
试验负责人表 示,不同国家和地区的埃博拉病毒传播方式都相同,rVSV-ZEBOV疫苗很可能也适用于几内亚其他地区和塞拉利昂、利比里亚等地,是否允许广泛应用还是 未知数。下一步他们要验证疫苗的安全性和有效性,将纳入13岁~17岁的青少年,可能6岁~12岁的儿童也会包括在内。
《柳叶刀》编 辑部一名知情人士透露,这样的疫苗要是有把握得到认证,WHO领导下的全球埃博拉疫苗实施团队(Global Ebola Vaccine Implementation Team)就会负责推广。全球疫苗免疫联盟(Global Alliance for Vaccines and Immunization)已经筹备了大量资金用于研发和采购埃博拉疫苗。(作者:邱梅)
参考文献:British Medical Journal 2015;351:h4192
我国自主研制的埃博拉疫苗I期临床试验在年初圆满结束。这款疫苗安全性好,免疫原性强,一次高剂量接种能在14天后引发埃博拉病毒糖蛋白特异性的体液免疫应答和T细胞应答,有潜力成为埃博拉疫情爆发的应急免疫疫苗。
该疫苗由我国军事医学科学院生物工程研究所陈薇团队和天津康希诺生物技术有限公司联合研制,以重组5型腺病毒为载体,特异性表达2014埃博拉病毒流行株糖蛋白。其冻干制剂每瓶含病毒颗粒4.0×1010,比其他制成缓冲液的疫苗更稳定,便于储存和运输。
I期临床试验在江苏省泰州市举行,方案为随机、双盲、安慰剂对照。2014年12月28日~2015年1月9日纳 入18岁~60岁健康人120名,通过计算机随机区组分配到安慰剂组、低剂量疫苗组或高剂量疫苗组,每组40人。低剂量组予1瓶疫苗肌注;高剂量组予4瓶 疫苗分两半肌注,一侧上肢一半;安慰剂组予无菌水肌注。接种后随访28天。主要安全性终点为接种7天内自我报告的不良反应,主要免疫原性终点为接种28天 后的糖蛋白特异性抗体滴度和T细胞应答。
结果显示,共 有82人报告7天内不良反应。最常见的不良反应为注射局部轻微疼痛,安慰剂组8人,低剂量组14人,高剂量组29人。其他不良反应和化验指标未见组间差 异。各组未报告不良事件。糖蛋白特异性抗体滴度在疫苗接种后第14天、28天均显著升高,同时期高剂量组的几何平均抗体滴度比低剂量组高一倍左右。T细胞 应答在疫苗接种后第14天达高峰。
目前国际上所有其他的埃博拉疫苗都针对1976扎伊尔种(Zaire strain)。我国学者大胆创新,填补了埃博拉疫苗研究领域的一项空白,采用的剂型也更贴合非洲疫区条件有限的实际情况。(作者:宫健)
参考文献:Lancet 2015;385:2272-2279
艾美仕市场调研咨询公司(IMS Health)的一份调查报告显示,2014年,全球抗肿瘤药物市场达到1000亿美元。
根据这一最新报道,2014年全球抗肿瘤药物销售额达到了1000亿美元,较去年一年增长了10.3%。IMS对过去5年的全球抗肿瘤药物市场进行统计,发现2009年市场销售额约为750亿美元,2014年达到1000亿美元,也就是说,在过去的5年中,抗肿瘤药物市场每年增加约6.5%。如果今后抗肿瘤药物市场继续按照这一增长速率增长,IMS预测2018年抗肿瘤药物市场将达到1170亿~1470亿美元。
IMS的报告同时指出,2014年12月的IMS Health MIDAS数据以及2015年3月的IMS Health Market Prognosis的数据显示,全球抗肿瘤药物的销售额除了绝对值有所增加外,其占所有全球药物销售额的比例也有所增加。在5个欧洲发达国家(法国、德国、意大利、西班牙和英国)市场中,抗肿瘤药物的市场销售额占比从2010年的13.3%上升到2014年的14.7%;在美国,抗肿瘤药物的销售额占比从2010年的10.7%上升到2014年的11.3%;在巴西、中国、印度、墨西哥和俄国,抗肿瘤药物的销售额占所有药物的销售额比例也明显增加。
该报告的分析显示,癌症早期诊断的不断发展,癌症治疗周期的延长,以及抗肿瘤药物疗效的增加是抗肿瘤药物市场不断增长的3个主要驱动因素。抗肿瘤药物市场是否能持续增长,与患者和制药企业均息息相关。在一些国家尤其是美国,抗肿瘤药物销售额不断增加,给国家造成了越来越重的经济负担,这是值得引起各国重视的事情。(作者:包丽霞)
参考文献:Nature Reviews Drug Discovery 2015;14:373
中国科学家开展的一项大型随机对照试验支持把叶酸用于脑卒中的初级预防,尤其用于那些原本叶酸水平就低的人群。该研究刊登于《美国医学会杂志》。
这项中国脑卒 中一级预防研究纳入了20702名成人,他们有高血压,但没有脑卒中或心脏病发作史。他们在随机分配下分别接受血管紧张素转换酶抑制剂 (angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)依那普利(10mg)+叶酸(0.8mg)治疗,或者只接受依那普利治疗。
这项研究在开展4.5年后提前终止了,因为叶酸和依那普利联合治疗组显示出了脑卒中首次发生率的显著降低。联合用药组发生了282例脑卒中事件(2.7%),单用依那普利组发生了355例(3.4%),风险比(hazard ratio,HR)0.79(95% CI:0.68~0.93)。这表明绝对风险降低了0.7%,相对风险降低了21%。
该研究还是第一个检测参试者基线叶酸水平的大型随机试验。叶酸的益处在血清基线叶酸水平最低(低于5.6ng/mL)的亚组中最显著:依那普利联合叶酸组首次脑卒中发生率2.8%(73/2600),而依那普利组为4.6%(116/2548),HR 0.61。
研究人员还发现,叶酸联合依那普利组受试者缺血性脑卒中风险(2.2% vs 2.8%)及复合心血管事件发生风险(3.1% vs 3.9%)都显著降低,但出血性脑卒中、心脏病发作、全因死亡率及不良事件发生率联合用药组和单药组并无明显不同。
脑卒中在中国 是头号致死原因,在全球也位列第二。理想情况下,通过食物,比如深色绿叶蔬菜、水果、坚果、豆类、豌豆就能达到充足的叶酸水平,但很多人由于负担不起或者 压根买不到而无法做到这一点。一些国家,比如美国,采用强化叶酸食物来减少神经管畸形的发生,但即使这样仍有某些群体叶酸水平不达标。
美国哈佛陈曾 熙公共卫生学院(原哈佛大学公共卫生学院)的Meir Stampfer和Walter Willett在随后的述评中写道:这项研究对全球的脑卒中预防工作有重要启示。“全世界有相当大一部分人群的叶酸水平都不高,这一数字可能是数十亿,比 如住在中国北方、孟加拉国、斯堪的纳维亚(欧洲)的人。”他们如是说,并补充道:“这一研究为众多营养强化工程提供了支持证据,在短时间内无法实施营养强 化项目的地区也可以考虑先摄入叶酸补充剂。”(作者:白蕊)
参考文献:Journal of the American Medical Association 2015;313: 1325-1335