2013年12月,在刚刚分享了诺贝尔生理学或医学奖后,Randy Schekman接受了英国《卫报》的专访,出乎人们的预料,这次采访成为了批判学术期刊奢侈及学术浪费的声讨会。Schekman认为,诸如《自然》、《细胞》、《科学》等高“影响因子”(impact factor)的“大期刊”,本应该是发表最好的研究成果的纯学术平台,但现在已成为获取基金资格、晋升职称的敲门砖。这些期刊的特殊地位,误导学者们盲目追求“时髦”的名声,为利研发,寻求快速成果,失去了对长远目标的追求及思考。然而,这些“大期刊”发表的论文并不都是优秀的,很多优秀的研究文章反遭拒绝。因此,Schekman宣布,他要联合同行们抵制这些“奢侈”的大期刊。
国际医学期刊编辑委员会将“同行评议”(peer review)定义为:编辑部之外的专家对提交给科学期刊的文章实施严格的评价。“同行评议”在一定程度上保证了文章的质量,但由于参与评议的同行知识面及眼光的局限性,一些优秀的、超越时代的研究也曾惨遭扼杀。Rosalyn Yallow教授用其发明的放免同位素标记方法,发现2型糖尿病病人血液中胰岛素的水平不是降低,而是升高,并将研究论文递交到《临床研究杂志》(JCI),“同行评议”认为这项研究没有价值,Yallow被退稿。在1977年诺贝尔奖的授奖仪式上,Yallow教授向全世界展示了那封来自“同行评议”的拒绝信。同样的,2003年诺贝尔奖获得者Paul Lautebur教授发现了MRI的原理,他的文章被《自然》杂志拒绝,经多次修改,在强制性删除了“这项技术对观察人体内部结构有应用价值”的语句后才被勉强接受发表。20世纪50年代,Barbara McClintock教授发现了基因换位(jump gene)现象,但她的论文没有地方发表,并被同行取笑,直到1983年获得诺贝尔奖,同行们才向她表示了歉意及尊敬。Barry Marshall医生通过自己做试验,证实了幽门螺杆菌与胃溃疡之间的因果关系,因为颠覆了常规思维,他的论文被多次拒绝,大会发言的时间也被权威同行排在最后。当他获得诺贝尔奖的时候,同行们才争相表示他们一直是Marshall的坚定支持者。
2014年7月的《英国医学杂志》(BMJ)发表了一篇文章,总结了来自国际著名杂志93个随机对照研究的初稿与终稿的比较,以及同行评议的内容和对稿件修改的影响。分析结果显示,在所有的评议项目中,同行评议的意见有高达75%的错误率,而部分作者采纳了错误的建议。
为了个人及单位的名声及利益,学者们的投稿习惯是按照期刊的“科学引文索引(SCI)”排名,降序试投。美国《科学》杂志2014年2月以“窥视同行评议(Peering into peer review)”的标题发表文章,文章称,与低等级的期刊相比,高等级期刊被有价值论文所引用的次数没有增多,每一个基金产出的文章数量没有差别,每百万美元基金资助产出的论文被引用的次数反而显著偏少。
科学家的品质应该是不畏压力,不为利所动,在好奇心的驱使下,崇尚科学、寻找真理。如果成为追求发表文章、获得基金、晋升职称、更换工作的短期行为,快餐式科研只会带来浮躁跟风,利益取代兴趣。Peter Higgs教授在1964年提出了“亚原子粒子质量起源的机制”之后,尽管他继续此课题的研究,但仅仅发表了10篇文章,在2012年,位于瑞士的大型强子对撞机发现了以他命名的“Higgs玻色子”,又称上帝粒子,Higgs教授因此获得2013年诺贝尔物理学奖。他感叹,在当前的环境下,他是找不到工作的,原因是他发表的文章数量太少。他也根本无法取得突破性的科研成就,或许只能大量炮制论文,为发表而发表。
中国发表的论文数量已经名列世界第二,仅次于美国,但被引用及关注的次数远远落后,对世界科学的贡献更是不成比例,以至于一位美国政客在演讲时狂妄地叫嚣:中国近代史上没有原创的发明,并让听众列举一个给他。如果我在场,我会告诉他,中国发明了青蒿素。这个发明,让全世界数百万人脱离了死亡线,让WHO有胆量宣布要消灭疟疾。但这样的例子实在太少,我想不出第二个。
我们的主流媒体及科学机构,常常为某位学者在诸如美国《科学》杂志或英国《自然》杂志上发表一篇文章而欢呼,为某一个蛋白晶型的确认而狂欢,并大胆地使用“重大”“革命”等词句,甚至推测可使某病控制,人类寿命延长。
研究显示,至少85%的科研文章对科学及健康毫无价值,属于浪费。一些科学“文盲式”的宣传只能代表对国际“奢侈”杂志的盲目崇拜,显示对科学的无知,但误导大众的后果尤其严重,倡导了科学浮躁。因此,一些学者无奈地将依据“影响因子”高低排名的SCI期刊索引,翻译成“愚蠢的中国指数”(Stupid Chinese Index)。
但是,中国的确需要打造高质量的、有影响力的学术期刊,而高质量期刊需要优秀文章的支撑。笔者建议,但凡国家基金资助的研究项目所产出的优秀文章,必须首先投稿于中国杂志上。中国只有打造出《科学》及《自然》同等品牌的杂志,才有批判及改革“奢侈”期刊导致科学浪费及科学浮躁的能力,才有倡导实现科学价值及追求真理的资格。
《科学美国人》不是同行评议的期刊,但这本杂志在过去的一百余年中,曾经采访及约稿超过百名诺贝尔奖获得者。难能可贵的是,这些采访及约稿均发生在他们获奖之前。而这些文章,唤起了年轻一代的科学兴趣,激发了全社会的科学热情,向民众普及了科学前沿知识。而这样一本没有任何“影响因子”的科普杂志,其影响力及价值却远远超过许多高“影响因子”的期刊。我们的《生命新知》也有同样的追求。
请关注本期有争议的话题:《医学科学应如何改变?》
Lyn激酶是Src酪氨酸激酶家族成员,表达于造血细胞表面。Lyn激酶具有独特的调节特性,可以激活活化信号和抑制信号途径。在B淋巴细胞中,Lyn激酶参与BCR信号途径,作为起始信号促使B细胞的扩增和抗体的产生。当Lyn激酶缺陷时,Src酪氨酸激酶家族成员Fyn和Blk也可参与BCR信号。但是,Lyn激酶在通过磷酸化唾液酸结合蛋白CD22以及IIgG FcgRIIb的抑制性Fc受体的ITIMs、从而产生抑制性信号反馈中,是至关重要的。
Lyn激酶负责调控B细胞和骨髓细胞中的抑制信号。Lyn激酶缺陷可导致以B细胞过度活化为特征的狼疮样自身免疫性疾病和骨髓增生性疾病。
美国加州大学的Lamagna C等在其早期研究中,通过将Lynflox/flox小鼠和携带CD79A启动子控制下的Cre重组酶小鼠杂交,产生B细胞Lyn基因敲除小鼠,发现了Lyn激酶调控的信号途径在B细胞相关性自身免疫性疾病中的作用。特异性敲除Lyn激酶,可以导致免疫复合物介导的肾小球肾炎。B细胞特异性Lyn缺陷小鼠,其早期骨髓B细胞发生并未受到影响,但是成熟B细胞数量减少、生发中心功能减弱,以及浆细胞和B1a细胞增多,这和Lyn敲基因小鼠相似,在小鼠8月龄时,B细胞特异性Lyn缺陷小鼠的抗-S抗体和抗dsDNA抗体滴度升高,而抗-S抗体和抗dsDNA抗体沉积于肾脏导致肾小球肾炎。B细胞特异性Lyn缺陷小鼠也会发生骨髓增生,与Lyn敲基因动物相似。进一步的研究表明,通过将Lynflox/floxCD79A-cre小鼠和Myd88flox/flox 小鼠杂交,产生MyD88基因敲除小鼠,可以通过类别转换的致病性IgG自身抗体,逆转自身免疫性疾病表型。
研究表明, B细胞Lyn信号途径调节B细胞稳态和活化,与B细胞特异性MyD88信号传导途径协同,可促进自身免疫性疾病的发展。(作者:赵永刚)
参考文献:《Journal of Immunology》2014; 192:919-928
免疫反应是保护机体免受感染必不可少的,但对许多人而言,免疫系统对自身组织的异常反应反而引起自身免疫性疾病,如类风湿性关节炎。如何减少自身免疫反应但不增加感染风险是一个挑战。现代的靶向治疗,如抗肿瘤坏死因子或抗CD20抗体,能够改善病情,但存在受感染的风险。因此,找到能降低自身免疫和组织损伤而无感染风险的方法很重要。最近,科研人员对TNF超家族成员OX40配体(OX40L;cd252)进行研究。该配体主要表达于抗原呈递细胞,而且其受体OX40(在激活的T细胞中),仅限于胶原诱导关节炎小鼠和人类类风湿关节炎患者发炎的关节中。
OX40与其配体OX40L属于TNF/TNFR家族共刺激分子,OX40/OX40L信号在促进记忆性T细胞的生成、分化和活化中起着重要的作用。 PD-1和OX40信号的异常导致T细胞生物学行为的改变。在动物模型的研究中,OX40信号敲除或被阻断则对自身免疫性疾病有治疗作用。类风湿性关节炎患者的关节滑膜液中富含CD4+OX40+T淋巴细胞,提示OX40信号异常参与了RA的免疫病理过程。但是在RA患者中,PD-1的表达和CD28的缺失并不能清除自身反应性T细胞,以维持共刺激信号在自身免疫中的平衡。由此推断,在RA免疫病理中可能存在负性PD-1和正性OX40共刺激信号的失衡,促进CD4+自身反应性T细胞的异常活化,从而诱发自身免疫而导致病情迁延不愈。
阻断炎症小鼠体内OX40L/OX40这一途径能通过抑制表达OX40L的巨噬细胞产生炎症因子而减少炎症并恢复组织的完整性。此外,科研人员还首次发现了OX40L在稳定骨稳态中的心作用。这项工作表明,更多的靶向治疗方案也许能增加“治疗窗”并增加RA以及其他可能的自身免疫性疾病的效益/风险比,因此值得开展临床试验。(作者:李秋实)
参考文献:《Proceedings of the National Academy of Sciences》2014;111: 2289-2294
2013年12月,在刚刚分享了诺贝尔生理学或医学奖后,Randy Schekman接受了英国《卫报》的专访,出乎人们的预料,这次采访成为了批判学术期刊奢侈及学术浪费的声讨会。Schekman认为,诸如《自然》、《细胞》、《科学》等高“影响因子”(impact factor)的“大期刊”,本应该是发表最好的研究成果的纯学术平台,但现在已成为获取基金资格、晋升职称的敲门砖。这些期刊的特殊地位,误导学者们盲目追求“时髦”的名声,为利研发,寻求快速成果,失去了对长远目标的追求及思考。然而,这些“大期刊”发表的论文并不都是优秀的,很多优秀的研究文章反遭拒绝。因此,Schekman宣布,他要联合同行们抵制这些“奢侈”的大期刊。
国际医学期刊编辑委员会将“同行评议”(peer review)定义为:编辑部之外的专家对提交给科学期刊的文章实施严格的评价。“同行评议”在一定程度上保证了文章的质量,但由于参与评议的同行知识面及眼光的局限性,一些优秀的、超越时代的研究也曾惨遭扼杀。Rosalyn Yallow教授用其发明的放免同位素标记方法,发现2型糖尿病病人血液中胰岛素的水平不是降低,而是升高,并将研究论文递交到《临床研究杂志》(JCI),“同行评议”认为这项研究没有价值,Yallow被退稿。在1977年诺贝尔奖的授奖仪式上,Yallow教授向全世界展示了那封来自“同行评议”的拒绝信。同样的,2003年诺贝尔奖获得者Paul Lautebur教授发现了MRI的原理,他的文章被《自然》杂志拒绝,经多次修改,在强制性删除了“这项技术对观察人体内部结构有应用价值”的语句后才被勉强接受发表。20世纪50年代,Barbara McClintock教授发现了基因换位(jump gene)现象,但她的论文没有地方发表,并被同行取笑,直到1983年获得诺贝尔奖,同行们才向她表示了歉意及尊敬。Barry Marshall医生通过自己做试验,证实了幽门螺杆菌与胃溃疡之间的因果关系,因为颠覆了常规思维,他的论文被多次拒绝,大会发言的时间也被权威同行排在最后。当他获得诺贝尔奖的时候,同行们才争相表示他们一直是Marshall的坚定支持者。
2014年7月的《英国医学杂志》(BMJ)发表了一篇文章,总结了来自国际著名杂志93个随机对照研究的初稿与终稿的比较,以及同行评议的内容和对稿件修改的影响。分析结果显示,在所有的评议项目中,同行评议的意见有高达75%的错误率,而部分作者采纳了错误的建议。
为了个人及单位的名声及利益,学者们的投稿习惯是按照期刊的“科学引文索引(SCI)”排名,降序试投。美国《科学》杂志2014年2月以“窥视同行评议(Peering into peer review)”的标题发表文章,文章称,与低等级的期刊相比,高等级期刊被有价值论文所引用的次数没有增多,每一个基金产出的文章数量没有差别,每百万美元基金资助产出的论文被引用的次数反而显著偏少。
科学家的品质应该是不畏压力,不为利所动,在好奇心的驱使下,崇尚科学、寻找真理。如果成为追求发表文章、获得基金、晋升职称、更换工作的短期行为,快餐式科研只会带来浮躁跟风,利益取代兴趣。Peter Higgs教授在1964年提出了“亚原子粒子质量起源的机制”之后,尽管他继续此课题的研究,但仅仅发表了10篇文章,在2012年,位于瑞士的大型强子对撞机发现了以他命名的“Higgs玻色子”,又称上帝粒子,Higgs教授因此获得2013年诺贝尔物理学奖。他感叹,在当前的环境下,他是找不到工作的,原因是他发表的文章数量太少。他也根本无法取得突破性的科研成就,或许只能大量炮制论文,为发表而发表。
中国发表的论文数量已经名列世界第二,仅次于美国,但被引用及关注的次数远远落后,对世界科学的贡献更是不成比例,以至于一位美国政客在演讲时狂妄地叫嚣:中国近代史上没有原创的发明,并让听众列举一个给他。如果我在场,我会告诉他,中国发明了青蒿素。这个发明,让全世界数百万人脱离了死亡线,让WHO有胆量宣布要消灭疟疾。但这样的例子实在太少,我想不出第二个。
我们的主流媒体及科学机构,常常为某位学者在诸如美国《科学》杂志或英国《自然》杂志上发表一篇文章而欢呼,为某一个蛋白晶型的确认而狂欢,并大胆地使用“重大”“革命”等词句,甚至推测可使某病控制,人类寿命延长。
研究显示,至少85%的科研文章对科学及健康毫无价值,属于浪费。一些科学“文盲式”的宣传只能代表对国际“奢侈”杂志的盲目崇拜,显示对科学的无知,但误导大众的后果尤其严重,倡导了科学浮躁。因此,一些学者无奈地将依据“影响因子”高低排名的SCI期刊索引,翻译成“愚蠢的中国指数”(Stupid Chinese Index)。
但是,中国的确需要打造高质量的、有影响力的学术期刊,而高质量期刊需要优秀文章的支撑。笔者建议,但凡国家基金资助的研究项目所产出的优秀文章,必须首先投稿于中国杂志上。中国只有打造出《科学》及《自然》同等品牌的杂志,才有批判及改革“奢侈”期刊导致科学浪费及科学浮躁的能力,才有倡导实现科学价值及追求真理的资格。
《科学美国人》不是同行评议的期刊,但这本杂志在过去的一百余年中,曾经采访及约稿超过百名诺贝尔奖获得者。难能可贵的是,这些采访及约稿均发生在他们获奖之前。而这些文章,唤起了年轻一代的科学兴趣,激发了全社会的科学热情,向民众普及了科学前沿知识。而这样一本没有任何“影响因子”的科普杂志,其影响力及价值却远远超过许多高“影响因子”的期刊。我们的《生命新知》也有同样的追求。
请关注本期有争议的话题:《医学科学应如何改变?》
非瓣膜疾病性心房颤动(atrial fibrillation,AF)患者需要长期应用抗凝药物治疗,而这类患者有5%~15%会并发胃肠道出血(gastrointestinal bleeding,GIB)。当这类因抗凝药导致GIB的患者再次开始使用抗凝药治疗时会有怎样的结局呢?
美国维克森林大学医学院的Qureshi W等研究发现,当GIB发生后,继续应用华法林的患者血栓发生风险和死亡率得以降低,并且GIB复发风险也不会增加。
这项发表于《美国心脏病学杂志》上的回顾性队列研究纳入了1329名AF患者(平均年龄76岁,女性占45%),2005年~2010年间他们在服用华法林抗凝时发生了GIB。653例(49.1%)重新应用华法林。AF通过病史和心电图确定。GIB则通过血色素降低2g、肉眼可见的出血或内窥镜检查阳性来确定。用事件时间校正分析评估华法林的应用与GIB复发、动脉血栓形成及死亡风险的关系。
研究发现,绝大部分发生死亡和血栓栓塞事件的患者都是在GIB一个月内没有重新应用华法林的人。重新开始用华法林可降低血栓事件的发生(风险比——hazard ratio,HR,0.71),并降低死亡率(HR,0.67),但GIB复发风险并未得到降低(HR,1.18)。在根据华法林中断时间进行分层后,结果出现了改变——在胃肠道大出血第一周内重新启用华法林的患者,GIB复发风险较高。而在GIB后7天~30天内开始用抗凝药则不会增加未来出血的风险。
研究表明,在胃肠道大出血发生后重新启用华法林对患者有益,且华法林应在中断7天后再继续应用,这样才能在不增加GIB复发风险的基础上改善患者生存、降低血栓栓塞风险。(作者:白蕊)
参考文献:《American Journal of Cardiology》2014;113:662-668
研究目的:在日本进行托珠单抗上市后治疗RA的疗效及安全性的监测。
研究方法:每4周输注1次托珠单抗,每次8mg/kg,共28周。统计患者特点、药物安全性及有效性的资料。
结果:纳入7901例患者,总不良反应发生率为43.9%,严重不良反应发生率为9.6%。最常见的严重不良反应为感染(3.8%)。Logistic回归分析显示,发生严重不良反应的危险因素包括年龄大于65岁、病程大于等于10年、既往有呼吸道疾病病史或者用药时患呼吸道疾病、合并使用糖皮质激素剂量>5mg/d(等量换算成强的松)。存在3个或以上危险因素的患者发生严重感染的几率为11.2%,无上述危险因素的患者发生严重感染的几率为1.2%。28周时DAS28-ESR缓解率、Boolean 缓解率以及EULAR反应良好的比率分别为47.6%、15.1%及59.4%。与有效性相关的因素包括体重≥40公斤、非晚期RA、既往未使用过生物制剂、未同时使用糖皮质激素或NSAIDs以及基线疾病活动度低。疗效-风险平衡分析显示,非晚期RA且既往未使用过生物制剂的患者缓解可能性大,发生严重感染风险低。
结论:上述数据显示托珠单抗治疗RA的疗效佳,安全性好,此研究也提示了使用托珠单抗治疗RA有效的相关因素。(编译:北京大学人民医院 贾园;审稿:解放军总医院 黄烽)
参考文献:《Journal of Rheumatology》2014;41:15-23