我先给大家讲一个真实的故事：故事发生在美国的21世纪初，一个美国高中男孩，很早就知道他的祖父在四十多岁时罹患“亨廷顿氏舞蹈症”，不到50岁就去世了。通过高中生物课，他了解到，“舞蹈症”是常染色体显性遗传病，祖父舞蹈症的致病基因有可能遗传给他，而如果不幸携带了祖父的显性致病基因，他在中年以后必定患病，更加绝望的是，至今，没有任何有效的治疗药物，如同被命运判了缓期死刑。这个男孩决定要去做基因检测，尽早知道自己的命运，如果不幸成为舞蹈症基因的携带者，他要好好享受有限的健康生命，无遗憾的准备迎接发病及死亡的那一天。当然，他更期待抛向空中硬币的另一面的出现：他的细胞内的第四号染色体的DNA序列没有错误。于是，他在家召集同学开了个晚会，隆重地做好第二天接受基因检测的准备。儿子不寻常的举动引起父亲的注意，当得知儿子要去做基因检测的计划后，父亲默默地从枪柜里取出手枪，装上子弹，直奔正在和同学谈笑风生的儿子，用枪抵住男孩的脑袋，大声呵斥：如果你敢去做那个基因检测，我就打碎你的脑袋。周围的同学们被吓呆了，面面相觑，纷纷告辞离开。直到男孩承诺永远取消基因检测的计划，父亲的手枪才缓缓的放下。父亲喘着粗气，瘫坐在沙发上。
从遗传学的视角看，祖父携带常染色体显性致病基因，其子女有50%概率被遗传，这位父亲非常明白，他在忐忑和不安中度过了40年，如果同样不幸携带舞蹈症致病基因，其距离发病的大限越来越近了，但他不想知道确切的未来，宁愿把人生交给命运，赌那幸运的50%概率。然而，儿子的决定将打破未知结果的赌局，如果儿子是致病基因的携带者，作为父亲的他必然是舞蹈症的未来病人，而且，发病期限临近，这个父亲无法接受这个被揭示的确切人生定数，于是，发生了刚刚的一幕，他用手枪对准了儿子的脑袋：宁可犯罪，杀死自己亲生骨肉，也不想明确自己的注定命运。
以上这个故事涉及到一个单基因的显性遗传病，遗传学、病原学、病理生理学、临床表现均已比较明确，按常规的科学思维，既然现代基因检测技术可以100%明确诊断，实现早期诊断，即使没有有效治疗手段，让携带者可以好好规划自己的有限生命，应该是好事，但是，作为风险人群的个体，他们的顾虑、挣扎和对命运的无奈是痛苦的，对基因检测预知未来的取舍是矛盾的。同时，社会的可能歧视也会造成不可估量的后果。美国曾经在70年代实施过“镰刀性贫血”的基因普查，因绝大部分致病基因携带者为黑人，当结果公布后，黑人儿童经历了失学、被医疗保险拒绝等歧视行为。
今天，第四代基因检测技术已经诞生，将全基因测序的的时间缩短到几个小时，费用降低到百元美金，成为了人人可以负担的起的常规临床检测。同时，将疾病的诊断、预后、治疗及转归作为观察指标，实施与基因信息相关性的队列研究大量开展，形成了基于多基因的疾病风险评分（polygenic risk score, PRS）的预测模型，辅助临床决策。
多基因风险评分综合了人类基因组中等位基因的许多小效应（small effects），以评估个体疾病或疾病相关特征的风险。PRS的潜在益处包括提高原发病预防的成本效益、更精确的诊断以及提高药物处方的准确性。然而，必须将这些因素与潜在风险进行权衡，例如PRS表现的不确定性和偏倚，以及在医疗实践中对这些因素可能存在的误解和误用；同时，更依赖后天生活习惯及环境的表观基因，对健康与疾病也起到重要作用，而目前的PRS并未涉及。当然，本文故事中展现的医学伦理、个人的偏好和社会偏见的可能风险也应被充分考虑。通过解决关键问题，包括弥补最佳做法、风险沟通和监管框架方面的差距，PRS可以负责任地用于改善人类健康。在此，国际常见病联盟的PRS工作组（一个由遗传学、法律、伦理学、行为科学等领域的专家组成的多学科小组）重点介绍了最近的研究，以全面总结多基因评分研究的现状，以及PRS在临床上广泛应用的需求和挑战。
请关注：在临床上负责任地使用多基因风险评分的益处和风险。
