我们曾经提及过“疫情的副作用”,在早期包括:车祸、凶杀、医疗差错、食物中毒、空气污染等发生率显著降低;流感等其他呼吸道传染病发生率及死亡率显著降低;互联网医疗使用率显著增高。这些“疫情的副作用”的发生及给人类带来的益处并不吃惊,大部分同疫情期间人类采取的应对措施相关联,如:封城、隔离、减少外出、佩戴口罩等。但数据表明,随着疫情的迁延,因医疗机构资源被新冠病毒感染病人占据,众多非新冠病毒病病人得不到常规的治疗,非新冠病毒的其他慢性病死亡率显著上升,这些代价巨大的短暂“副作用”的益处稍纵即逝,无法持续。
为数不多的仅存硕果是互联网医疗。2020年1月,美国初级卫生保健中虚拟就诊率不到1%,而到了2020年4月份几乎有一半是虚拟就诊。另据一份报告称,2021年3月美国远程医疗就诊次数是2020年3月的10倍,医疗保险公司UnitedHealth Group的远程医疗就诊次数从2019年的120万人次增加到2020年的3 400万人次。远程医疗也在英国、德国、法国和挪威等其他欧洲国家迅速发展。
在我国,几乎所有的三甲医院均在疫情期间建立了自己的网络医院,成为实体医院的医疗服务补充。
互联网医疗的兴起,为病人提供了虚拟通道,可以跨越时空得到高水准的医疗服务,为解决看病难探索了一个可能的解决方案。
然而,互联网医疗的最佳模式是什么?远程医疗适用于哪些病种?远程医疗的质量如何?除了病人满意度之外,还有哪些评判指标?数据的拥有权和使用权如何界定?这些问题目前没有共识的答案。
理想的医疗服务模式应该是:以病人为主体、以医生为中心、以病情变化数据为依据、以达标治疗为准则、以转归为导向的全周期管理。目前医疗机构的线下医疗模式并未实现以上目标,设立的互联网医院,采用与线下无异的模式,医生坐诊轮班,无法对病人实施全周期的管理,似乎在疫情期间缓解了看病难的问题,但转归及达标仍无从谈起,绝大部分互联网医院成为了医院的互联网。
疫情促进了世界各国加速发展互联网医疗,但成功模式仍在探索。医疗的本质是医患互为伙伴,合理应用科学手段,一起战胜疾病。现代信息技术赋能传统医疗,让健康及疾病的全周期管理数据化成为可能,显然,疫情推动的远程医疗真正进入了蓬勃发展期,加速了这一可能的实现。世界各国已经起跑,中国医生任重道远。
我们曾经提及过“疫情的副作用”,在早期包括:车祸、凶杀、医疗差错、食物中毒、空气污染等发生率显著降低;流感等其他呼吸道传染病发生率及死亡率显著降低;互联网医疗使用率显著增高。这些“疫情的副作用”的发生及给人类带来的益处并不吃惊,大部分同疫情期间人类采取的应对措施相关联,如:封城、隔离、减少外出、佩戴口罩等。但数据表明,随着疫情的迁延,因医疗机构资源被新冠病毒感染病人占据,众多非新冠病毒病病人得不到常规的治疗,非新冠病毒的其他慢性病死亡率显著上升,这些代价巨大的短暂“副作用”的益处稍纵即逝,无法持续。
为数不多的仅存硕果是互联网医疗。2020年1月,美国初级卫生保健中虚拟就诊率不到1%,而到了2020年4月份几乎有一半是虚拟就诊。另据一份报告称,2021年3月美国远程医疗就诊次数是2020年3月的10倍,医疗保险公司UnitedHealth Group的远程医疗就诊次数从2019年的120万人次增加到2020年的3 400万人次。远程医疗也在英国、德国、法国和挪威等其他欧洲国家迅速发展。
在我国,几乎所有的三甲医院均在疫情期间建立了自己的网络医院,成为实体医院的医疗服务补充。
互联网医疗的兴起,为病人提供了虚拟通道,可以跨越时空得到高水准的医疗服务,为解决看病难探索了一个可能的解决方案。
然而,互联网医疗的最佳模式是什么?远程医疗适用于哪些病种?远程医疗的质量如何?除了病人满意度之外,还有哪些评判指标?数据的拥有权和使用权如何界定?这些问题目前没有共识的答案。
理想的医疗服务模式应该是:以病人为主体、以医生为中心、以病情变化数据为依据、以达标治疗为准则、以转归为导向的全周期管理。目前医疗机构的线下医疗模式并未实现以上目标,设立的互联网医院,采用与线下无异的模式,医生坐诊轮班,无法对病人实施全周期的管理,似乎在疫情期间缓解了看病难的问题,但转归及达标仍无从谈起,绝大部分互联网医院成为了医院的互联网。
疫情促进了世界各国加速发展互联网医疗,但成功模式仍在探索。医疗的本质是医患互为伙伴,合理应用科学手段,一起战胜疾病。现代信息技术赋能传统医疗,让健康及疾病的全周期管理数据化成为可能,显然,疫情推动的远程医疗真正进入了蓬勃发展期,加速了这一可能的实现。世界各国已经起跑,中国医生任重道远。
哺乳动物的性染色体系统(XX雌性/XY雄性)是古老而高度保守的。在漫长的进化过程中,远古Y染色体基因只有不到5%遗留下来。现存任何世系的哺乳动物都有9~16个来自远古Y染色体的基因。而这些古老基因,并不都与雄性特征有关,其表达涉及广泛、基础的生物学功能。然而,有90%的远古X染色体基因保留到如今的X染色体上。在进化过程中,由于XY/XX性染色体性别决定系统存在雌性比雄性多一条X染色体的问题,所以雌性会随机沉默一条X染色体上的连锁基因,以保持与雄性Y染色体上的相关基因缺失一致,即“剂量补偿效应”。
然而,缓行田鼠(Microtus oregoni)的性染色体核型代表了一种长期存在的异常现象,其X染色体在雌性田鼠(X0)中未配对,仅由母体传播。美国加州大学河滨分校Polly Campbell研究小组揭示了缓行田鼠的性染色体转变和雄性X染色体的起源。
研究人员获得了一个高度连续的雄性基因组集合,以及两个性别的短读基因组和转录组。研究人员证明了缓行田鼠丢失了一条独立分离的Y染色体,而雄性特有的性染色体是第二条X染色体,与母体X染色体同源。母体遗传的和雄性特有的性染色体都携带祖先Y染色体片段。
这种最近转变的性染色体系统的后果包括:雄性特异性X染色体上的Y样变性和基因扩增、雌性祖先Y连锁基因的表达以及雄性体细胞中雄性特异性染色体的X失活。阐明了影响哺乳动物性染色体基因内容和剂量的过程,并举例说明了古代性染色体系统中罕见的可塑性。
总的来说,该研究提供了对哺乳动物性染色体更深入的了解,表明祖先的雄性特异性基因可以被调节到雌性基因组中,同时支持了古老的X-Y基因对的剂量敏感性学说。解开缓行田鼠性别决定的谜题揭示了哺乳动物性染色体转变的新模式,同时也提示缓行田鼠作为性染色体进化和功能的研究模型系统的重要性。
参考文献:Couger MB, Roy SW, Anderson N, et al. Sex chromosome transformation and the origin of a male-specific X chromosome in the creeping vole[J]. Science,2021,372:592-600.
一种新型的年龄“时钟”可以评估慢性炎症,从而预测某人是否有患心血管和神经退行性疾病等年龄相关疾病的风险。该“时钟”测量的是“生物年龄”,它将健康考虑在内,可以大于或小于一个人的实际年龄。
最近,Nature Aging杂志报道的炎症衰老时钟(iAge)是第一个利用炎症评估健康的工具之一。它基于这样一种观点:随着年龄的增长,人们的身体会经历慢性、系统性炎症,因为细胞会受损并释放出引起炎症的分子。拥有健康免疫系统的人将能够在一定程度上中和这种炎症,而其他人则会衰老得更快。
为了开发iAge,美国斯坦福大学的系统生物学家David Furman和血管专家Nazish Sayed组成的团队分析了1 001名8~96岁参与者的血液样本。研究人员利用受试者的实际年龄和健康信息,结合机器学习算法,识别血液中最明显的系统性炎症信号的蛋白质标记物。
结果发现,趋化因子CXCL9对iAge的影响最大,它与心脏老化、不良心脏重塑和血管功能差有关。此外,人类和小鼠的老化内皮细胞表现出功能丧失、细胞衰老和动脉硬化的标志性表型,所有这些都通过沉默CXCL9而逆转。总之,研究人员确定了CXCL9在年龄相关慢性炎症中的关键作用,并得出了可用于年龄相关临床表型早期检测的多发病率指标。
耶鲁大学医学院的免疫生物学家Vishwa Deep Dixit说,这项研究“进一步证实了免疫系统不仅对预测不健康的老龄化至关重要,而且也是导致不健康老龄化的一种机制。”
参考文献:
1.Inflammation clock’ can reveal biological age[J]. Nature,2021,595:477.
2.Sayed N, HUANG Ying-xiang, Nguyen K, et al. An inflammatory aging clock (iAge) based on deep learning tracks multimorbidity, immunosenescence, frailty and cardiovascular aging[J]. Nature Aging,2021,1:598-615.
纹状体(striatum)调节人类社会行为的不同特征,是许多神经系统疾病的影响区域。研究在人类胚胎发育早期建立了该区域的综合单细胞图谱,同时考虑了蛋白质编码转录本和长基因间非编码RNA(long intergenic noncoding RNAs, lincRNAs)。
由于缺乏相关的胎儿组织以及在大多数基因鉴定研究中仅使用有限的蛋白质编码基因,限制了人们对定义人类纹状体发育分子机制的理解。研究人员创建了一个侧神经节隆起(lateral ganglionic eminence, LGE)的细胞特异性分子图谱,即纹状体原基。
研究人员的第一个目标是利用批量RNA测序,建立一个该区域从头鉴定的lincRNAs目录。这个目录应该有助于阐明人类发展的特定特征,因为lincRNAs表现出加速的进化,具有高度的细胞特异性,并且是大脑发育所必需的。第二个目标是了解纹状体中的主要细胞类型中等棘神经元(medium spiny neurons, MSNs)是如何分化和多样化的,以及哪些基因是决定命运的主要调节因子。MSNs分为D1和D2两种类型,因其表达人类多巴胺受体(D1和D2)的两种变体之一而得名。研究人员使用单细胞RNA测序来推断MSNs的发育状况,并定义和验证命运标记。
批量RNA测序能够对人类发育中的端脑不同区域的1 116个新的lincRNAs进行注释,研究发现这些lincRNAs在物种间的保守性比之前在成人大脑中发现的要低。批量测量能够精确定位纹状体相对于周围区域的独特特征,并且确定亨廷顿蛋白(huntingtin, HTT)是该区域特定的上游调节因子。然后,根据编码RNA和新鉴定的lincRNAs分析了96 789个LGE单细胞。从而能够揭示15种不同细胞状态的转录谱,包括在整个进化过程中获得的lincRNAs。研究人员发现一个共同的祖细胞同时产生D1-MSN和D2-MSN,并且该祖细胞不同于中间神经元的祖细胞。研究还发现了D1-MSN和D2-MSN的有丝分裂后前体细胞状态,属于连续的关键命运决定因素。最后,研究确定了一组定义D1-MSN和D2-MSN的基因调控网络,控制这些网络的转录因子的敲除可能导致两个MSN谱系的停滞、特定MSN类别的阻断或MSN命运之间的转换。
总之,研究发现揭示了支配人类纹状体发育的分化层次。预计本研究中确定的一组转录因子和lincRNAs将被用于体外重建MSN分化,然后这些细胞可用于亨廷顿病(Huntington's disease, HD)的细胞替代疗法。最后,研究人员预测lincRNAs目录将有助于理解存在于人类纹状体但不存在于其他物种中的额外精细调节机制。
参考文献:Bocchi VD, Conforti P, Vezzoli E, et al. The coding and long noncoding single-cell atlas of the developing human fetal striatum[J]. Science,2021,372:eabf5759.
CRISPR-Cas系统有效地保护细菌和古菌(又称古细菌)免受病毒及其他外源DNA的侵害,但作为防御系统,它们也会给宿主带来不可忽视的适合度代价(fitness cost),例如自身免疫风险和阻碍外源有益基因的获取。据推测,这些代价可能导致CRISPR-Cas在细菌中频繁丢失。然而,在目前的基因组序列数据库中,约40%的细菌基因组和约90%的古菌基因组携带CRISPR-Cas基因座,这表明除了适应性免疫的直接好处外,还可能存在降低CRISPR系统代价和防止其丢失的机制。
中国科学院微生物研究所研究员向华/李明团队,首次在自然界分布广泛的I型CRISPR-Cas基因簇内部发现:毒素-抗毒素(CreTA)RNA对可保护CRISPR-Cas系统。
研究人员研究了一种古老的I-B型CRISPR-Cas,其中编码CRISPR效应器Cascade多亚基的基因不能单独敲除,但可以作为一个整体敲除,包括311碱基对基因间区域。这些观察结果表明Cascade基因盒(cas6-cas8-cas7-cas5)包含一种毒性成分,使其对宿主上瘾(一旦任何级联基因被敲除,就会引发细胞毒性)。研究人员广泛分析了cas6和cas8之间的基因间区域,识别出级联抑制毒素基因creT,以及CRISPR重复序列,该序列似乎是creT转录抑制所必需的。研究假设重复序列是CRISPR RNA的一部分——类似于抗毒素(CreA)RNA,它通过级联作用共同抑制毒素。研究人员推断CreTA会使cascade对宿主上瘾。
cas6和cas8之间的基因间序列在缺乏一个或多个级联基因的细胞中引起毒性。通过广泛的突变分析,研究人员确定了RNA毒素基因creT及其关键元件,即一个强大的Shine-Dalgarno基序、一个有效的起始密码子、两个位于下游的次要精氨酸密码子(arginine,AGA)和一个稳定的茎-环(stem-loop)结构的组合。tRNAUCU的过度表达减轻了CreT的毒性,支持了这种RNA毒素通过隔离稀有精氨酸tRNAUCU阻止细胞生长的机制。
对creT及其相邻序列的突变分析显示,相邻CRISPR重复序列类似于抑制creT毒性所需的序列。这个重复序列后面紧跟着一个间隔序列和一个转录终止子。通过Northern杂交和RNA测序,研究验证了CreA-RNA的表达,CreA-RNA是一种CRISPR-RNA变体,缺少3’手柄。CreA的间隔区部分匹配creT的启动子(promoter of creT, PcreT),并且使用报告基因,研究证实CreA作为级联复合物抑制PcreT。与CRISPR干扰类似,creT的抑制需要原间隔相邻基序(protospacer adjacent motif, PAM)和PAM近端碱基配对。在缺乏CreTA的细胞中,级联基因容易被转座因子破坏。生物信息学分析确定了与不同的古菌和细菌CRISPR-cas基因座相关的几种CreTA类似物,并包含对应于相应CRISPR系统的PAM。值得注意的是,这些CreTA类似物在核酸序列中几乎不具有保守性,这表明它们在进化中高度分化,可以想象它们利用了不同的毒性机制。
研究数据揭示了以前未被注意到的毒素-抗毒素RNA对,它们通过使CRISPR-cas系统对宿主细胞上瘾来防止其丢失。CRISPR效应器自然发生的基因调控重编程突出了CRISPR-Cas在细菌和古菌中的多功能性,并阐明了抗病毒防御和基因调控进化的新主题。
参考文献:LI Ming, GONG Lu-yao, CHENG Fei-yue, et al. Toxin-antitoxin RNA pairs safeguard CRISPR-Cas systems[J]. Science,2021,372:eabe5601.