一般来说,只要疫苗接种率及感染率能达一个阈值,传染病即可被控制,停止传播,此状态被称之为群体免疫,而群体免疫将使社会恢复正常。新冠病毒的群体免疫阈值定为60%-70%的人群获得免疫力。但随着COVID-19大流行进入第二年,科学家们的想法开始转变。其中,两个残酷的事件击垮了实现群体免疫的常规思维。
巴西发生的事件让理想不再丰满。发表在《科学》(Science)杂志上的研究表明,2020年5月至10月间,巴西马瑙斯市COVID-19的下降可能归因于群体免疫效应。巴西圣保罗大学的免疫学家Ester Sabino和她的同事计算出,到2020年6月,该地区已经有超过60%的人口被感染。根据一些估计,这本应足以使人群达到群体免疫阈值,但在2021年1月份,马瑙斯市的感染病例大幅回升。这一高峰发生在一种被称为P.1的新变种出现之后,这表明以前的感染并不能给病毒提供广泛的保护。Sabino说:“1月份,马瑙斯市的病例100%是由P.1引起的。”美国波士顿东北大学的Scarpino怀疑原来60%的感染率数据可能被高估了。
印度发生的事件让现实更加骨感。自2021年3月,印度迎来了第二波疫情。世卫组织首席科学家苏米娅·斯瓦米纳坦日前在接受媒体采访时指出,因为印度国内核酸检测能力有限,印度疫情局势或被严重低估,印度实际感染人数有可能是现公布人数的20到30倍。如果按照该名科学家的说法,印度现如今新冠肺炎感染人数有可能已经达到了3.5亿至5.3亿左右。这个接近50%感染率的群体免疫率,加上接近10%的疫苗接种率,并没有阻止病毒的传播和疫情的蔓延。在新冠病毒大流行的历程中,群体免疫的概念成为空无的兴奋剂和放松警惕的麻醉剂。
包括顶级的流行病学专家,已将其COVID-19预测模型的名称从“群体免疫路径”修改为“回归正常路径”。
为什么现实很骨感?目前可陈述的科学理由有以下几点:
1、目前不清楚疫苗是否能阻断传播:包括最有效的mRNA疫苗,仅仅有预防新冠病毒感染发病的证据;
2、疫苗推广不均衡:在发达国家,高比例的人群拒绝接种疫苗,儿童接种率极低,形成了易感人群,在发展中国家,疫苗的可及性十分令人担忧;
3、新变种改变了群体免疫:疫苗接种的不充分性,以及疫苗本身给病毒造成的进化压力,都让病毒变异成为不可避免的现实;
4、免疫力可能不会长久:已经有多起罹患新冠病毒病后及接种疫苗后再感染同种病毒的研究报道;
5、疫苗可能会改变人类行为:人们误以为疫苗是“防弹衣”,彻底忘记了保持社交距离及佩戴口罩的经典防护措施,不仅仅是让易感人群处于危险地位,也让疫苗保护无效的人群成为高危感染者。
因此,新冠病毒很可能会成为一种新的非季节性“流行性病毒综合征”,人类要抛开群体免疫的幻想,更不要奢望像对付SARS一样将它们清除,要做好与新冠病毒共生存的准备,而且是全天候的伴随。针对那些不断变异,躲避我们免疫力的变异病毒,必须依赖科学的手段:发现、测序、快速发明疫苗、产业化、平等的分配和接种。值得让人们兴奋的事实,应该包括“疫情带来的副作用”:流感的发生率在过去的一年创造了历史最低纪录。而这一不意外的奇迹首先要归功于人们主动或被动的采取了经典的手段:保持社交距离及佩戴口罩。依靠科学,回归经典,是让丰满的理想成为美好现实的必由之路。
请关注本期COVID-19专题:COVID群体免疫,为什么是不可能的?
一般来说,只要疫苗接种率及感染率能达一个阈值,传染病即可被控制,停止传播,此状态被称之为群体免疫,而群体免疫将使社会恢复正常。新冠病毒的群体免疫阈值定为60%-70%的人群获得免疫力。但随着COVID-19大流行进入第二年,科学家们的想法开始转变。其中,两个残酷的事件击垮了实现群体免疫的常规思维。
巴西发生的事件让理想不再丰满。发表在《科学》(Science)杂志上的研究表明,2020年5月至10月间,巴西马瑙斯市COVID-19的下降可能归因于群体免疫效应。巴西圣保罗大学的免疫学家Ester Sabino和她的同事计算出,到2020年6月,该地区已经有超过60%的人口被感染。根据一些估计,这本应足以使人群达到群体免疫阈值,但在2021年1月份,马瑙斯市的感染病例大幅回升。这一高峰发生在一种被称为P.1的新变种出现之后,这表明以前的感染并不能给病毒提供广泛的保护。Sabino说:“1月份,马瑙斯市的病例100%是由P.1引起的。”美国波士顿东北大学的Scarpino怀疑原来60%的感染率数据可能被高估了。
印度发生的事件让现实更加骨感。自2021年3月,印度迎来了第二波疫情。世卫组织首席科学家苏米娅·斯瓦米纳坦日前在接受媒体采访时指出,因为印度国内核酸检测能力有限,印度疫情局势或被严重低估,印度实际感染人数有可能是现公布人数的20到30倍。如果按照该名科学家的说法,印度现如今新冠肺炎感染人数有可能已经达到了3.5亿至5.3亿左右。这个接近50%感染率的群体免疫率,加上接近10%的疫苗接种率,并没有阻止病毒的传播和疫情的蔓延。在新冠病毒大流行的历程中,群体免疫的概念成为空无的兴奋剂和放松警惕的麻醉剂。
包括顶级的流行病学专家,已将其COVID-19预测模型的名称从“群体免疫路径”修改为“回归正常路径”。
为什么现实很骨感?目前可陈述的科学理由有以下几点:
1、目前不清楚疫苗是否能阻断传播:包括最有效的mRNA疫苗,仅仅有预防新冠病毒感染发病的证据;
2、疫苗推广不均衡:在发达国家,高比例的人群拒绝接种疫苗,儿童接种率极低,形成了易感人群,在发展中国家,疫苗的可及性十分令人担忧;
3、新变种改变了群体免疫:疫苗接种的不充分性,以及疫苗本身给病毒造成的进化压力,都让病毒变异成为不可避免的现实;
4、免疫力可能不会长久:已经有多起罹患新冠病毒病后及接种疫苗后再感染同种病毒的研究报道;
5、疫苗可能会改变人类行为:人们误以为疫苗是“防弹衣”,彻底忘记了保持社交距离及佩戴口罩的经典防护措施,不仅仅是让易感人群处于危险地位,也让疫苗保护无效的人群成为高危感染者。
因此,新冠病毒很可能会成为一种新的非季节性“流行性病毒综合征”,人类要抛开群体免疫的幻想,更不要奢望像对付SARS一样将它们清除,要做好与新冠病毒共生存的准备,而且是全天候的伴随。针对那些不断变异,躲避我们免疫力的变异病毒,必须依赖科学的手段:发现、测序、快速发明疫苗、产业化、平等的分配和接种。值得让人们兴奋的事实,应该包括“疫情带来的副作用”:流感的发生率在过去的一年创造了历史最低纪录。而这一不意外的奇迹首先要归功于人们主动或被动的采取了经典的手段:保持社交距离及佩戴口罩。依靠科学,回归经典,是让丰满的理想成为美好现实的必由之路。
请关注本期COVID-19专题:COVID群体免疫,为什么是不可能的?
冠状动脉疾病(coronary artery disease, CAD)是一种常见的会导致心脏代谢异常的疾病,迄今为止已发现有160多个基因位点与CAD相关。先前的一项大规模研究发现了一种称为SVEP1的基因与冠心病风险增加有关。
心脏代谢疾病是发病率和死亡率高的主要原因之一,其发病率正不断上升。冠状动脉疾病(coronary artery disease, CAD)是一种常见的会导致心脏代谢异常的疾病,迄今为止已发现有160多个基因位点与CAD相关。先前的一项大规模研究发现了一种称为SVEP1的基因与冠心病风险增加有关。尽管SVEP1与动脉粥样硬化有强统计关联,但其是否可能以及如何导致动脉硬化仍不清楚。华盛顿大学医学院的Nathan O. Stitziel等人研究证实了SVEP1在促进动脉粥样硬化中的作用。
研究人员使用孟德尔随机和互补的小鼠模型,找到了SVEP1促进人和小鼠动脉粥样硬化的证据。在动物模型中,研究人员发现SVEP1蛋白诱导动脉粥样硬化并促进不稳定斑块的形成。SVEP1增加了斑块中炎症免疫细胞的数量,并减少了胶原蛋白。SVEP1主要在动脉粥样硬化斑块内的血管平滑肌细胞(vascular smooth muscle cell, VSMC)中表达。SVEP1与VSMC相互作用,诱导VSMC增殖和整合素信号转导,同时成纤维细胞生长因子受体的转录增加、关键分化途径Notch信号传导失调,这些效应最终会导致炎症并促进动脉粥样硬化。
总之,研究结果表明,血管平滑肌细胞衍生的SVEP1是一种促动脉粥样硬化因子,开发抑制SVEP1的药物或许有助于治疗动脉粥样硬化。
参考文献:Jung IH, Elenbaas JS, Alisio A, et al. SVEP1 is a human coronary artery disease locus that promotes atherosclerosis[J]. Science Translational Medicine,2021,13: eabe0357.
为了解决肿瘤抗原逃逸问题,研究人员之前开发了一种串联的双特异性CAR20-19结构,该结构同时靶向CD19和CD20抗原,并在一期临床试验中显示出良好疗效和耐受性。多特异性CAR-T细胞被认为可以减少肿瘤抗原逃逸并改善治疗效果。
随着以CD19和CD22为靶点的嵌合抗原受体(chimeric antigen receptor, CAR)-T细胞疗法(CAR-T疗法)的出现,B细胞白血病和淋巴瘤的治疗有了明显改善。然而,CAR-T治疗后复发问题一直没有解决,在所有接受CAR19 T细胞治疗的患者中,多达50%的患者在治疗一年内复发,其中相当一部分患者表现出CD19抗原丢失。同样,CAR22 T细胞治疗B细胞急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia, ALL)的复发与CD22在恶性肿瘤中的表达下调有关。
为了解决肿瘤抗原逃逸问题,研究人员之前开发了一种串联的双特异性CAR20-19结构,该结构同时靶向CD19和CD20抗原,并在一期临床试验中显示出良好疗效和耐受性。多特异性CAR-T细胞被认为可以减少肿瘤抗原逃逸并改善治疗效果。美国Lentigen公司的Dina Schneider等研究人员假设B细胞肿瘤抗原逃逸可以通过同时靶向三种B细胞白血病抗原的CAR设计来克服。
研究人员利用慢病毒载体构建了三特异性duoCAR-T细胞,该慢病毒载体编码两个靶向CD19、CD20和CD22的CAR开放阅读框。duoCAR由一个串联的CAR20-19通过P2A自切割肽与靶向CD22的CAR连接,产生三特异性结构。CAR共刺激结构在CAR-T细胞功能中发挥重要作用。使用了ICOS、OX40或CD27作为共刺激信号,研究人员最终筛选出四种duoCAR结构。其中,最有效的duoCAR结构包括ICOS、OX40或CD27信号域,而不是CD28或4-1BB。
体外实验发现,duoCAR-T细胞能够稳定分泌IL-2、IFN-γ、TNF-α、GM-CSF和IL-9等多种细胞因子,最终杀死肿瘤细胞。在小鼠体内实验中,duoCAR-T疗法可以有效地抑制异种移植的白血病和淋巴瘤肿瘤。此外,在携带三阳性(CD19/20/22阳性)、CD19 阴性、CD20 阴性和CD22阴性的B细胞淋巴瘤的小鼠中,只有duoCAR-T细胞能快速有效地消除肿瘤,而每种monoCAR-T细胞(单抗原)均未能阻止肿瘤的进展。
该研究结果表明,三特异性duoCAR-T细胞可用于预防由B细胞恶性肿瘤患者抗原丢失或表达下调引起的复发,同时有助于解决抗原异质性问题。
参考文献:Schneider D, XIONG Ying, WU Da-rong, et al. Trispecific CD19-CD20-CD22–targeting duoCAR-T cells eliminate antigen-heterogeneous B cell tumors in preclinical models[J]. Science Translational Medicine,2021,13:eabc6401.
COVID-19患者常接受恢复期血浆治疗(即从SARS-CoV-2感染中恢复的患者血浆),但是相关治疗益处或危害的临床证据有限。最初恢复期血浆由于耐受性良好、不良事件风险低,在美国获得紧急使用授权。2021年1月15日的一份新闻稿中报道,根据10 406名患者的初步数据,恢复期血浆在降低全因死亡率方面没有显著优势。最近,瑞士巴塞尔大学医院的Lars G. Hemkens等系统回顾和分析了已发表于同行评审和预印本出版物或新闻稿中相关随机对照试验的治疗结果,评估恢复期血浆治疗与安慰剂或标准治疗相比的临床结果。
该研究选择的随机对照试验为,在任何治疗环境下确诊或疑似COVID-19患者的恢复期血浆治疗与安慰剂或标准治疗的比较。主要终点为:全因死亡率、住院时间、临床改善、临床恶化、机械通气使用和严重不良事件。
共有1 060名患者来自4个同行评审的随机对照试验,10 722名患者来自6个其他公开的随机对照试验。在4个同行评审的随机对照试验中,恢复期血浆全因死亡率的总风险比(risk ratio, RR)为0.93,绝对风险差异为-1.21%,证据的确定性较低。在所有10项随机对照试验中,总风险比为1.02,由于纳入了未发表的数据,证据具有中等确定性。在同行评审的随机对照试验中,住院时间的总风险比为1.17,机械通气使用的总风险比为0.76(使用机械通气的绝对风险差异为−2.56%),由于两种结果的不精确性,证据的确定性较低。关于临床改善、临床恶化和严重不良事件的有限数据显示无显著差异。
该荟萃分析表明,与安慰剂或标准治疗相比,恢复期血浆治疗与全因死亡率的降低或其他临床结果的任何益处均无显著相关性。全因死亡率的证据确定性为低至中度,其他结果的证据确定性为低至中度。
参考文献:Janiaud P, Axfors C, Schmitt AM, et al. Association of Convalescent Plasma Treatment With Clinical Outcomes in Patients With COVID-19[J]. Journal of the American Medical Association,2021,325(12):1185-1195.
COVID-19疫苗接种后的不良反应是人们担心的主要问题。近日,Mallinckrodt放射学研究所的Julie Steinberg等人报告了一例因接种mRNA-1273疫苗的不良反应事件。
患者,女,65岁,有高血压、糖尿病病史,因首次接种mRNA-1273 SARS-CoV-2疫苗1天内出现发烧和跌倒而就诊。患者自述腿已经脱臼。
急诊检查,患者体温为39.1℃,呼吸频率为25次/min,心率为88次/min。由于符合全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome, SIRS)标准,患者接受广泛的感染检查,并开始使用广谱抗生素。
实验室检查发现其D-二聚体浓度为5 267 ng/mL,血沉率为69 mm/h,C-反应蛋白浓度为63.4 mg/L。患者的白细胞计数、乳酸、尿液分析、呼吸道病原体(包括SARS-CoV-2)以及尿液和血液培养均无明显变化。由于担心SARS-CoV-2暴露,24小时后重复PCR检测呈阴性。
胸部CT显示多发性肺结节,最大1.1 cm。远端亚段肺动脉也有小的充盈缺损,研究人员认为这与急性肺栓塞不一致,可能是人为的。患者下肢多普勒超声正常,头部CT正常。
4天后对患者进行18F-氟代脱氧葡萄糖(18F-fluorodeoxyglucose, 18F-FDG)PET/CT以确定肺结节特征。
接种疫苗3天后,患者症状消失。鉴于影像学表现、症状与疫苗接种的时间关系,以及广泛的恶性和感染原因检查的阴性结果,研究人员将其诊断为疫苗接种相关的局部和全身免疫反应。不能排除广谱抗生素可能的掩蔽作用。
高浓度的D-二聚体可能反映了SIRS伴随的凝血和纤溶作用。
局部反应表现为肌肉注射部位腋窝淋巴结内的高代谢;弥漫性脾活动增加提示全身反应-由炎症标记物升高证实。
随着全球疫苗接种工作的继续,毫无疑问将会有更多的患者在接种疫苗后不久需要评估和检查。与全身免疫反应一致的影像学和实验室检查结果可能导致进一步不必要的评估或干预。在接下来的几个月里,对疫苗接种引起的全身免疫反应的临床和影像学特征的识别可能变得至关重要。
参考文献:Steinberg J, Thomas A, Iravani A. 18F-fluorodeoxyglucose PET/CT findings in a systemic inflammatory response syndrome after COVID-19 vaccine[J]. Lancet,2021,397: e9.