最近看到一则新闻，医保部门就肿瘤药物纳入医保事宜，开始与多个国内及跨国企业展开谈判，据说，医保部门预计拿出150亿人民币额度，覆盖所有纳入医保的肿瘤药物。但是，对于400万肿瘤病人、超过1000亿人民币的肿瘤药物市场来说，这个额度显然是不够的。然而，国家的医保基金是要对全体参保人员开放及负责的，当然不能被肿瘤这个财务“黑洞”全部吸走。

从肿瘤被希波克拉底命名为“螃蟹”开始，这个名字就伴随着恐惧与无奈，和死亡纠缠在一起。全世界的政府无一不把征服肿瘤当作施政的头等大事，并将社会上各种顽疾比喻成“癌症”，公共卫生投入占比最高的就是肿瘤的治疗，但是，人们往往多注重于肿瘤药物的开发及引进，却忽略了肿瘤的预防。

肿瘤，特别是成人肿瘤与遗传的相关性较小，大多是后天获得的，即使我们将肿瘤命名为基因病，也是因为机体的体细胞出现了基因变异，而这些变异多与环境及生活习惯相关，当然还有坏的运气，当我们的免疫系统无法识别及攻击恶变的细胞时，这些突变的“坏细胞”失控地繁殖，侵犯周围组织，并突破屏障，远处转移。当肿瘤不断发展、扩张，并出现远处转移时，治疗的机会窗口就会消失。尽管近年来，从分子生物学的角度已经可以把部分肿瘤按照分子通路重新分类，并发明了多种靶向新药，但狡猾的肿瘤应验着达尔文进化论的“适者生存”本领，不断产生变异、逃避打击、发展耐药，因此，靶向药不仅覆盖的肿瘤类别极少，很多肿瘤病人仍无药可用，更有肿瘤耐药的层出不穷，让治疗的效果大打折扣。更何况新的抗肿瘤药价格奇高，让病人及医保支付能力透支，因肿瘤导致财务破产的现象层出不穷，公共卫生财政不可持续。

爱因斯坦曾经说过：我们面临的严重问题是，总想在发生问题的层面上寻找解决问题的方法。在肿瘤医保支付的问题上，我们应该改变思路，与其在肿瘤治疗层面上打转转，不如换个思维方法，将重点前移到肿瘤的预防，让广大民众不得、少得肿瘤。

目前的科学证据显示，绝大多数肿瘤通过对发病风险的直接干预都是可以预防的，如：HPV及乙肝病毒疫苗的广泛应用，可显著降低子宫颈癌及肝癌的发病率；戒烟、改善大气污染，可显著降低肺癌的发生率；治疗幽门螺旋杆菌，可降低胃癌的发生率等。更让我们兴奋的是，《美国医学会杂志内科分册》刊登的研究显示，锻炼，可降低13种肿瘤的发病风险，这13种肿瘤是：食道腺癌、肝癌、肺癌、肾癌、胃癌、子宫内膜癌、髓系白血病、多发性骨髓瘤、结肠癌、头颈部癌、直肠癌、膀胱癌、乳腺癌，风险可降低10%至42%。

《自然·医学》杂志曾刊登的研究显示，如果我们能预防肿瘤发生，人类的寿命可以延长3.2年，如果可以预防癌症及心血管疾病，寿命可延长7年，如果可以预防癌症、心脑血管疾病及糖尿病，我们的寿命有望延长15年。而锻炼可以降低心脑血管疾病、糖尿病、肿瘤的发生风险，辅以健康饮食、精神愉快，避免肿瘤发生不是梦想。如果一生不幸罹患肿瘤，也无任何遗憾，那是运气或衰老在作怪。应验了一位伟人的名言：一盎司的预防，优于一磅的治疗。

请关注本期生活方式与健康：动与不动，是生与死的区别。

美国康奈尔大学（Cornell University）的Gregory Sonnenberg团队揭示了IL-1β–ILC3–IL-2信号通路在维持胃肠道Treg细胞和免疫稳态中发挥的重要作用。

白细胞介素-2（Interleukin 2，IL-2）是由多种细胞产生并作用于多种细胞的一类细胞因子，是预防胃肠道慢性炎症所必需的。IL-2 在传递信息，激活与调节免疫细胞，介导T、B细胞活化、增殖与分化中起重要作用；低剂量的IL-2已成为治疗炎症性肠病（inflammatory bowel disease, IBD）的一种潜在策略。然而，在肠道内稳态环境中，调控IL-2发育的细胞和分子机制尚不明确。

美国康奈尔大学（Cornell University）的Gregory Sonnenberg团队揭示了IL-1β–ILC3–IL-2信号通路在维持胃肠道Treg细胞和免疫稳态中发挥的重要作用。

为了确定IL-2是否构成维持肠内Treg细胞和免疫稳态的必需成分，研究人员每隔一天给成年小鼠注射同型或抗IL-2中和抗体，持续两周。短时间内，IL-2的中和促进了脾脏和肠系膜淋巴结的增大，并导致Treg细胞显著减少，且整个胃肠道和相关淋巴组织中CD4+T细胞的增殖显著增加，包括肠系膜淋巴结、大肠和小肠。研究人员分析小肠中IL-2的来源发现，在小肠内稳态环境下，IL-2主要由III型固有淋巴细胞 (group-3 innate lymphoid cells, ILC3) 产生；更深入的分析揭示，ILC3产生IL-2依赖于肠道菌群来源的信号，且IL-1β可以特异性地诱导IL-2的表达。小肠中的IL-1β主要来源于巨噬细胞，且依赖于细胞内MYD88和NOD2通路的介导和传递肠道菌群信号。

研究人员通过构建ILC3细胞中特异性IL-2敲除小鼠，证实ILC3来源的IL-2对于维持小场内Treg细胞、免疫稳态非常关键，特别是机体对于食物抗原的免疫耐受的维持至关重要。此外，对比健康人群和克罗恩病（Crohn´s disease）病人发现， ILC3来源的IL-2受损与克罗恩病患者小肠内Treg细胞减少和免疫调节受损有关。

该研究加强了我们对IL-2在整个胃肠道中的作用和调节的理解，并确定了ILC3s和Treg细胞之间之前未被重视的通路：在肠道内，微生物、IL-1β通过作用于ILC3s促进IL-2的产生，来操控免疫调节。该研究结果为低剂量IL-2用于治疗炎症性肠病提供了参考，此外对其用于淋巴细胞减少症、免疫缺陷，或接受过化学毒性药物治疗的患者也提供了参考。（编译：贾盛崧)

参考文献：Nature 2019;568:405-409

随着年龄的增长，食管上皮细胞会不断累积突变，而一些与癌症密切相关的突变就这么被留存了下来。

我们都很清楚在衰老的过程中细胞会累积越来越多的突变，但是却并不太清楚正常组织中的细胞突变能累积到什么程度。而其中有些突变细胞就会增殖、克隆自己，从而逐渐形成肿瘤。

英国维康桑格研究所的Iñigo Martincorena等采集了9位不同年龄参试者（20岁～75岁）的食管上皮组织，对其进行了测序，结果发现：到了中年，食管表面的细胞每个都携带着平均2000个左右的体细胞突变，而且与癌症相关的突变被优先留了下来！

研究发现，衰老过程中累积的体细胞突变主要是身体固有的突变过程中产生的。携带14种癌基因突变的细胞在身体细胞的更新换代中仍稳稳留了下来，每平方厘米的食管上皮上就有数十～数百个突变细胞克隆群落。在中老年参试者的组织中，携带致癌突变的细胞克隆几乎覆盖了大部分的食管——12%～80%的细胞携带NOTCH1突变，2%～37%的细胞携带TP53突变。

出于意料的是：正常食管中NOTCH1突变的普遍程度竟然是食管癌组织中的若干倍！

这些发现为我们更好地理解癌症和衰老提供了新的线索。（编译：白蕊)

参考文献：Science 2018;362:911-917

随着国民健康意识和医疗诊治水平的不断提高，越来越多女性类风湿关节炎（RA）患者提出了希望健康生育、安全生育的需求，育龄期女性RA患者用药安全等问题成为临床研究和医生关注的焦点。

为此，2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）和英国风湿病学学会（BSR）均设专题为RA患者孕期和哺乳期用药制定了诊疗指南，就临床常见抗风湿药物在孕期使用的安全性进行了评估，并逐一给出了用药建议。

其中两篇指南均指出了TNF-α阻断剂培塞利珠单抗在孕期全程使用的可能性。而近年来随着临床研究的深入，培塞利珠单抗在孕期全程使用的安全性得到了进一步证实。其中一项专门评估该药物胎盘转运量的CRIB研究在国际期刊《Annals of the Rheumatic Diseases》上得到了发表，其研究结果令人振奋。

本文就将带领读者详细了解CRIB研究的始末，并借由领域专家的观点深入解读这项研究，旨在从某一侧面探讨RA患者孕期用药的安全问题。

CRIB研究是一项前瞻性、多中心、药代动力学研究。[1]

【 Lack of placental transfer of certolizumab pegol during pregnancy: results from CRIB, a prospective,postmarketing, pharmacokinetic study. http:// dx. doi. org/ 10. 1136/annrheumdis- 2017- 212196. 】

招募怀孕超过30孕周且产前35天内仍有注射培塞利珠单抗进行治疗的女性RA患者进行研究，利用高灵敏度高特异性的检测手段，监测分娩时母亲血浆、婴儿血浆和脐带血中，以及产后婴儿血浆中的药物浓度，以评估药物的胎盘转运量及其在婴儿体内的存留情况。

经过筛选，最终共计16名患者完成了该项研究。

检测结果显示，分娩时采集的16份母亲血浆样本中的药物浓度中位数为24.4μg/mL（5.0μg/mL～49.4μg/mL），15份婴儿脐带血样本（1例婴儿未采集到）中仅有3份样本检测到了可定量的药物浓度（分别为0.035μg/mL、0.040μg/mL、0.048μg/mL），其婴儿/母亲浓度比最大值为0.0025。出生时采集到14份婴儿血浆样本（2例婴儿脱落失访），其中13份样本未检测到药物（将浓度低于0.032 μg/mL定义为未检测到），仅有1份样本检测到极低浓度药物（0.042μg/mL，婴儿/母亲浓度比为0.0009）。而产后4周和8周采集的婴儿血浆样本均未检测到药物。

此外，在涉及培塞利珠单抗注射液使用的前瞻性妊娠报告中，曾暴露于培塞利珠单抗注射液并且妊娠结局已知的 500 例怀孕（包括在怀孕前三个月受到暴露的 400 多例怀孕），其结果显示应用培塞利珠单抗注射液未存在致畸作用，发生流产、死胎等风险与一般欧洲人群无明显差别[2]。

 培塞利珠单抗注射液用于孕期RA患者安全性如何？

在生物制剂治疗RA领域颇有研究的Paris-Sud University（巴黎南方大学）Xavier Mariette教授对CRIB研究以及新型生物制剂培塞利珠单抗注射液进行了深入解读[3]：

培塞利珠单抗注射液因其拥有无Fc片段的独特分子结构，使其与其他生物制剂区别开来。理论上无Fc片段的分子不穿过胎盘，使其为培塞利珠单抗注射液用于育龄期RA女性患者（尤其是孕期病情活动者）提供了理论支持。CRIB研究的结果，为RA孕期用药安全问题提供了数据支持。
CRIB研究数据对于孕期需要使用TNF-α阻断剂进行治疗的女性患者而言具有重要的实际意义。它证明了培塞利珠单抗没有胎盘转运，因而可以考虑在怀孕的情况下使用。

我们应当纠正“女性在怀孕期间最好不要使用任何药物”——这一类错误的认知。培塞利珠单抗注射液这一药物的出现，让孕期RA女性在积极治疗自身疾病的同时，还能安全孕育健康宝宝得以实现。

关于培塞利珠单抗注射液：生物制剂治疗RA在临床上已得到广泛证实。但因大多数生物制剂可通过胎盘，在胎儿血液中的浓度可达到甚至超过母体血液中的浓度，使其在妊娠期及哺乳期RA女性患者的使用受限。目前临床上广泛用于治疗RA的肿瘤坏死因子拮抗剂一般不推荐哺乳期使用，然而不同于目前市面上的肿瘤坏死因子拮抗剂，培塞利珠单抗注射液从母体到婴儿的胎盘转移量为零或极少（＜0.1%）；而且孕后从母体转移到母乳中的数量也很少。因此，如果临床有生物制剂治疗的需求，培塞利珠单抗注射液也作为针对育龄期RA女性患者安全有效的治疗方案。

Xavier Mariette教授对此研究结果予以肯定，建议更多研究进一步深入探索培塞利珠单抗注射液治疗妊娠期RA女性的结果，尤其是新生儿健康状况的数据。

“很多怀孕的女性患者都不愿服用任何药物，如果我们能告诉这些患者有一种药物可以很好地控制疾病，而且药物不会通过胎盘作用在胎儿和婴儿身上，我认为这对母亲来说将是一大好消息。”

在类风湿领域引入生物制剂的治疗，使得RA病情得到更好的控制，能使更多的RA患者达标治疗。培塞利珠单抗注射液的出现，以及CRIB的研究结果，更是为孕期RA的治疗提供了新的“通道”。

通过本篇文章，希望引起大家对类风湿关节炎患者孕期用药安全性的关注，培塞利珠单抗注射液用于女性育龄期类风湿关节炎患者安全、有效，极具发展前景。（作者：吕良敬)

参考文献：
1. Lack of placental transfer of certolizumab pegol during pregnancy: results from CRIB, a prospective,postmarketing, pharmacokinetic study. http:// dx. doi. org/ 10. 1136/annrheumdis- 2017- 212196.

2. Pregnancy Outcomes After Exposure to Certolizumab Pegol Updated Results From a Pharmacovigilance Safety Database. DOI 10.1002/art.40508.

3. Certolizumab, an anti-TNF safe during pregancy? The CRIB Study results: an interview with Professor Xavier Mariette. DOI: 10.2217/imt-2017-0099.

高甘油三酯血症患者有相当大的风险发生缺血事件，即便在接受了他汀类药物的治疗后，仍有显著的残留心血管风险。Icosapent Ethyl是一种高度纯化且稳定的二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）——鱼油中的主要成分，可以降低甘油三酯水平，已在美国获批作为甘油三酯水平500mg/dL（5.64mmol/L）以上者的辅助饮食，但是目前还需要数据来确定它对缺血事件的影响。

来自哈佛医学院布莱根妇女医院心血管中心的Deepak L. Bhatt博士及其同事在《新英格兰医学杂志》上发表了一篇关于Icosapent Ethyl治疗高甘油三酯血症患者的最新研究。

这是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验，纳入8179例患有心血管疾病、或糖尿病、或有其他危险因素的患者，他们正在接受他汀类药物治疗，空腹甘油三酯水平为135mg/dL～499mg/dL(1.52mmol/L～5.63mmol/L)、低密度脂蛋白胆固醇水平为41mg/dL～100mg/dL
(1.06mmol/L～2.59mmol/L)。其中70.7%的患者属于心血管事件的二级预防。患者被随机分配，分别接受2g/次（每日2次）Icosapent Ethyl或安慰剂治疗。随访中位时间为4.9年。

结果显示，在Icosapent Ethyl组中，17.2%的患者发生主要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性脑卒中、冠脉血运重建或不稳定型心绞痛组成的复合终点），而安慰剂组患者为22.0%（风险比0.75，P<0.001）。Icosapent Ethyl组发生关键次要终点事件（心血管死亡、非致死性心肌梗死，以及非致死性脑卒中）的比例为11.2%，安慰剂组为14.8%（风险比0.74，P<0.001）。Icosapent Ethyl组与安慰剂组相比，心脏缺血终点事件显著下降，包括心血管死亡的发生率（4.3% vs 5.2%）。另一方面，口服Icosapent Ethyl的患者与安慰剂组比较，因房颤或者房扑而住院的患者比例显著增加（3.1% vs 2.1%）。口服Icosapent Ethyl的患者严重出血事件的发生率为2.7%，安慰剂组为2.1%，没有统计学差异。

 该研究表明，高甘油三酯血症患者在使用了他汀类药物治疗后甘油三酯仍居高不下的，每日2次、每次2g Icosapent Ethyl治疗相较安慰剂能显著降低患者发生缺血事件(包括心血管死亡)的风险。（编译：杜泽一)

参考文献：New England Journal of Medicine 2019;380:11-22