疟疾是一种由疟原虫造成的，通过以按蚊为主要媒介传播的全球性急性寄生虫传染病。疟疾在我国古代也被称为瘴气，国外称malaria，为意大利文mala（不良）与aria（空气）二字合成。本病是由雌按蚊叮咬人体，将其体内寄生的疟原虫传入人体而引起的。

在过去的十年，热带疾病研究者史蒂芬•霍夫曼始终着迷于制造一种疟疾疫苗的疯狂计划：用弱化的疟疾寄生虫生产疫苗。两年前，将这种疫苗作用于人体的第一个试验宣告失败。如今，霍夫曼再一次带着能够证明他的想法有望实现的证据归来。在近期《科学》杂志的网页版（http://scim.ag/SederVac）中，霍夫曼的公司和联邦政府的研究员们报道，当以一种新的方式将该疫苗注入人体时， 15名志愿者中的12人避免了疟疾感染，并且其中接受了最大剂量的6人均有效避免了疟疾感染。

这 个试验的样本量很小，并且该疫苗还需要克服许多障碍，才能够投入到实际的临床应用。但是经历了长期的、令人满怀挫败感的努力和失败之后，能够研制出一种看 起来高效的疟疾疫苗，当然已经是最好的结果。来自西班牙全球卫生组织巴塞罗那研究院的佩德罗•阿朗索，是最前沿的疟疾疫苗临床试验研究——RTS,S.研究的领导者之一，他表示：“该试验结果是极其振奋人心的，这是非常重要、非常令人兴奋的从概念走向应用的验证。”

即便有早期的成功支撑，霍夫曼的公司，马里兰州罗克韦尔市的Sanaria公司，要想证明由其制造并使用的疫苗，可以用于贫穷且疟疾横行的区域如撒哈拉沙漠 以南的非洲地区，还需要很长的一段路。但是，霍夫曼勇敢无畏，他说：“疫苗的临床应用是许多人都可以做的事情，但我们的目标不同，我们的目标是对人类展示 充分的保护。”

据世界卫生组 织调查，2010年，因蚊子传播疟原虫而感染疟疾的大概有2.2亿人，死亡人数达66万，其中大多数为孩子。当前，最先进的候选疫苗RTS,S包含一个源 自于恶性疟原虫的孢子体，也就是寄生虫的一种非成熟形式的单一表面蛋白。最近的III期临床试验显示，RTS,S只保护了31%的年龄偏小的婴儿和56% 的年龄稍大些的婴儿和幼童（Science，16 November 2012, p.871）。

霍夫曼曾作为 美国海军研究员，参与过RTS,S研究。数年前他曾总结道：单一的蛋白疫苗，“绝不可能”实现对这个复杂的、由5000个基因调控的疟疾寄生虫的全面免 疫，只有包含整个孢子体的疫苗才能起作用。他着眼于20世纪70年代的研究成果，这些研究显示，将感染了恶性疟原虫的蚊子通过放射方法削弱其携带的寄生 虫，并使其对志愿者进行1000多次的叮咬，结果90%以上的志愿者获得了对抗疟疾感染的保护。2002年，霍夫曼创办了Sanaria公司，意在发展一 种能够模拟这种蚊虫叮咬效应的疫苗。

这是一个极具野心的计划：技术人员必须仔细解剖蚊子唾液腺从而获得预先经过放射削弱的孢子体。可是要想获得一个能够通过注册审批的安全纯净的孢子体制剂依然十分困难。当Sanaria公司在一个小规模的I期试验中对该疫苗进行测试时，结果令人沮丧——44 个受试者当中只有两人获得免疫。在这次试验中，疫苗是通过标准的疫苗给药方式注入皮肤的。可是，来自国家过敏与传染性疾病协会的罗伯特•西德的动物实验表 明：如果将孢子体进行静脉注射的话，作用效果可能会更好（Science, 28 October 2011, p. 475）。

因此Sanaria公司与罗伯特•西德合作，在40位成年志愿者身上通过静脉注射的方式测试了这种疫苗。在进行了静脉注射疫苗后，志愿者们被暴露在携带疟疾的蚊子环境当中（如果他们感染了疟疾，可以立即采取抗疟疾药物进行治疗）。研究者每个月向志愿者注射一次最高剂量（每次注射含有135000个孢子体），注射了4次之后，有6/9的志愿者获得了疫苗的免疫保护效果。另外有6名志愿者的注射日程稍有变动，一共注射了6次，他们全都获得了免疫，并且副作用极小。

罗伯特•西德认为，虽然实验结果“非常有前景”，但仍应该注意到这次的研究样本量很小。“我们需要在大样本量中重复此次试验。”他指出，在1997年公布的RTS,S试验中，这种疫苗在一组7人的研究中，6人获得了免疫保护。但是，这种免疫效果在后续的研究中无法重复。

该研究的另一个方向，是要探索这种疫苗是否能够对抗多种恶性疟原虫菌株。研究者们也将关注其耐久性——RTS,S经过一年抗性就会减弱，而这种疫苗当然最好是能够比它更持久。该团队不久将在非洲、德国和美国开展几项小的试验项目。为了能够在小于5次给药的情况下获得100%的免疫保护，他们也将对不同的接种日程进行测试。

为了实现大规模生产和降低成本，Sanaria公司需要加速解剖分离过程，目前他们雇佣了12位15位“解剖者”，每个人都可以在1小时内解剖150只蚊子。霍夫曼正与哈佛工程学院合作，希望能够将此过程自动化。

该项研究所面临的困难不止如此。与发展中国家的传统疫苗不同，这种疫苗必须被储存在液氮中。并且，要对那些静脉很难被找到的年幼的小孩进行几次静脉注射，这件事本身就极为复杂。

除了为士兵和 去那些疟疾多发区的旅行者们接种疫苗，霍夫曼和其他人认为这种疫苗对于那些疟疾仍然是主要杀手的地区，或者那些即将消灭这种疾病的国家而言，都具有极其重 要的意义。就职于华盛顿西雅图生物医学研究所的斯特凡•凯普，正在研究一种相似的疫苗，这种疫苗包含转基因孢子体，非常具有研究价值。他说：“如果我们谈 论的是一种艾滋病疫苗，那么对这种类型的成功进行投资就是毫无疑问的。”

(作者：赵永刚、贺利军)

参考文献：《Science》2013;341:605