前蛋白转化酶枯草杆菌蛋白酶Kexin-9(PCSK9)是一种分泌性蛋白，参与调节肝脏低密度脂蛋白(low-density lipoprotein, LDL)受体的生命周期。PCSK9功能获得性突变与家族性显性高胆固醇血症有关，功能丧失性突变可导致LDL胆固醇浓度降低，从而预防冠心病。PCSK9抑制成为治疗动脉粥样硬化性心血管疾病的一种有潜力的靶向疗法。

PCSK9抑制剂可降低LDL胆固醇，用于治疗血脂异常。目前的PCSK9抑制剂是通过皮下注射给药。研究人员提出了一种高效、化学修饰的PCSK9反义寡核苷酸(antisense oligonucleotide, ASO)疗法，称为AZD8233，可能实现口服给药。过去使用老一代ASO制剂和瞬时渗透促进剂进行口服给药的尝试提供了令人鼓舞的数据，表明提高ASO的效力可以使口服给药成为现实。

AZD8233的两个重要特性使其可用于口服。首先，限制性乙基(constrained ethyl, cEt)化学修饰和乙酰半乳糖胺(N-acetylgalactosamine, GalNAc)共轭使其具有肝细胞靶向性，因此效力很高。其次，其在肝脏中的半衰期为2～3周，与其他ASO的历史数据一致，允许ASO在每天给药一次后随时间在肝脏中累积。这一点很重要，因为较长的组织半衰期和剂量的积累将导致连续每日给药的肝脏暴露重叠，从而尽量减少口服给药后每日摄取量变化的影响。

试验证实，在LDL胆固醇升高的人群中，单次皮下注射90 mg可使PCSK9降低90%以上，而每月皮下注射25 mg可使PCSK9在稳定状态下降低80%。

为探讨口服给药的可行性，研究人员以癸酸钠为促渗剂，与ASO一起制成片剂。实验犬每天口服给药，肝脏(靶器官)的生物利用度为7%，约为血浆生物利用度的5倍。通过大鼠空肠内注射含有增强剂的ASO以及给食蟹猴片剂后，其血浆中PCSK9和LDL胆固醇的降低，明确了口服给药后的作用。基于人体口服给药后肝脏生物利用度为5%的假设，预计每天15 mg的剂量将使循环PCSK9在稳定状态下减少80%。以上证据都为开发口服化合物治疗血脂异常提供了支持。

参考文献：Gennemark P, Walter K, Clemmensen N, et al. An oral antisense oligonucleotide for PCSK9 inhibition[J]. Science Translational Medicine,2021,13:eabe9117.