从以个人经验为思路的随意型临床诊治,到以研究证据为基础的循证医学,是20世纪临床医学领域的最大进步。循证医学是基于可获得的科学证据,结合医生个人的经验及判断,制定及实施符合病人价值的诊疗方案。其中,科学证据源自科学研究,这些研究结论的准确性,又取决于研究方法的选取,包括:个案报道、病例串报告、回顾性病例对照研究、队列研究、随机对照研究、荟萃分析等,以及研究过程的控制,包括:试验设计、实施、总结、应用。但最关键的要点之一,就是认识到研究结果的不确定性。
不论是新药、新的治疗方法,还是新的检验手段,在论证他们的有效性及安全性时,研究者均不应事先确定结果,而应以不确定性作为前提假设,等待研究结果的产出。这种不确定性就是临床均势或科学研究的“等同效应”(equipoise)。
医学曾经是等级森严的“王朝”。经验医学时代,在回忆及分析了以往经历的病例后,高年资医生往往根据自己的直觉,做出最终的决断,因没有平行的对比,无法挑战及评判方案的合理性或有效性。
现代循证医学打破了经验权威,最大程度上减少了人为的随意及偏差,降低了对病人的伤害率。
现代社会学仍处于医学发展的初级阶段,政策的制定多基于片面的证据,依据经验的判断,怀着美好的初衷,想当然地制定及实施新的政策。我们常说以史为鉴,其实就是遵循回顾性的病例对照研究,这种研究往往时过境迁,偏差大、误导性强。在现实中我们常常以突发事件为线索,制定或改变政策,这同个案报道或病例串观察相似,偶然性极高,因果关系难以确定。将政策于小范围内试点,应该符合干预性研究,但由于政策的制定者们往往忽略不确定性,常常在研究开始时就得出了结论,并没有在选择样本上科学规划,过程也常常走过场。
现代的社会学决策体系多采用汇报制,领导拍脑门,一竿子杵到底;一些国家采取所谓“民主”的方式,通过少数议会成员辩论和大范围公民投票的方式,赞成或否决新政策的实施。前者可能导致的后果是,很快误入歧途,无抗衡力量纠正;而后者可能导致的后果是,效率低下,没有结果。另一些地方政府常常组织专家论证,以专家之口通过或否决政策的实施,而论证会上很少系统地循证。
因此,社会学应该积极地向医学学习,推动循证施政。首先要承认任何政策导致的结果均存在不确定性,无论政策的初衷多么美好,其产生的效果需要实践的检验。特别是在改革时期,改革本身就是一系列试验。针对中国的经济改革,伟人邓小平明确的提出“摸着石头过河”,充分反映了他的智慧,坦诚了改革的不确定性。其次,制定者及执行者应该了解及掌握循证方法学的原则,以科学代替经验、情感、推断、权威及专制。同时,要了解循证医学的方法也有其先天的缺陷——离真实世界较远、昂贵、耗时,对于任期只有几年的政治家,要有耐心。要克服“必须做点什么”的心里,避免头痛医头、脚痛医脚的短见行为。
尽管随机对照试验有偏差,尽管代表性局限,常常无法直接应用于实践,但包括随机对照研究在内的循证医学方法仍是最科学的。
真理往往埋在现象的深层,在我们无法寻找到真理的时候,应忠实地描述现象,并不断调整政策。实施科学的试点,就是采取循证施政,邓小平开放深圳,就是实施中国特色社会主义的试验,他坚信要变,但不设定结论,鼓励大胆尝试。他推动“实践是检验真理的唯一标准”的理念,就是提倡循证。如果不去循证,只有靠时间将一切浮沉洗刷,让真理浮现。
从以个人经验为思路的随意型临床诊治,到以研究证据为基础的循证医学,是20世纪临床医学领域的最大进步。循证医学是基于可获得的科学证据,结合医生个人的经验及判断,制定及实施符合病人价值的诊疗方案。其中,科学证据源自科学研究,这些研究结论的准确性,又取决于研究方法的选取,包括:个案报道、病例串报告、回顾性病例对照研究、队列研究、随机对照研究、荟萃分析等,以及研究过程的控制,包括:试验设计、实施、总结、应用。但最关键的要点之一,就是认识到研究结果的不确定性。
不论是新药、新的治疗方法,还是新的检验手段,在论证他们的有效性及安全性时,研究者均不应事先确定结果,而应以不确定性作为前提假设,等待研究结果的产出。这种不确定性就是临床均势或科学研究的“等同效应”(equipoise)。
医学曾经是等级森严的“王朝”。经验医学时代,在回忆及分析了以往经历的病例后,高年资医生往往根据自己的直觉,做出最终的决断,因没有平行的对比,无法挑战及评判方案的合理性或有效性。
现代循证医学打破了经验权威,最大程度上减少了人为的随意及偏差,降低了对病人的伤害率。
现代社会学仍处于医学发展的初级阶段,政策的制定多基于片面的证据,依据经验的判断,怀着美好的初衷,想当然地制定及实施新的政策。我们常说以史为鉴,其实就是遵循回顾性的病例对照研究,这种研究往往时过境迁,偏差大、误导性强。在现实中我们常常以突发事件为线索,制定或改变政策,这同个案报道或病例串观察相似,偶然性极高,因果关系难以确定。将政策于小范围内试点,应该符合干预性研究,但由于政策的制定者们往往忽略不确定性,常常在研究开始时就得出了结论,并没有在选择样本上科学规划,过程也常常走过场。
现代的社会学决策体系多采用汇报制,领导拍脑门,一竿子杵到底;一些国家采取所谓“民主”的方式,通过少数议会成员辩论和大范围公民投票的方式,赞成或否决新政策的实施。前者可能导致的后果是,很快误入歧途,无抗衡力量纠正;而后者可能导致的后果是,效率低下,没有结果。另一些地方政府常常组织专家论证,以专家之口通过或否决政策的实施,而论证会上很少系统地循证。
因此,社会学应该积极地向医学学习,推动循证施政。首先要承认任何政策导致的结果均存在不确定性,无论政策的初衷多么美好,其产生的效果需要实践的检验。特别是在改革时期,改革本身就是一系列试验。针对中国的经济改革,伟人邓小平明确的提出“摸着石头过河”,充分反映了他的智慧,坦诚了改革的不确定性。其次,制定者及执行者应该了解及掌握循证方法学的原则,以科学代替经验、情感、推断、权威及专制。同时,要了解循证医学的方法也有其先天的缺陷——离真实世界较远、昂贵、耗时,对于任期只有几年的政治家,要有耐心。要克服“必须做点什么”的心里,避免头痛医头、脚痛医脚的短见行为。
尽管随机对照试验有偏差,尽管代表性局限,常常无法直接应用于实践,但包括随机对照研究在内的循证医学方法仍是最科学的。
真理往往埋在现象的深层,在我们无法寻找到真理的时候,应忠实地描述现象,并不断调整政策。实施科学的试点,就是采取循证施政,邓小平开放深圳,就是实施中国特色社会主义的试验,他坚信要变,但不设定结论,鼓励大胆尝试。他推动“实践是检验真理的唯一标准”的理念,就是提倡循证。如果不去循证,只有靠时间将一切浮沉洗刷,让真理浮现。
抗原受体具有广泛的特异性和亲和性,抗原受体的这种内在特性,使得外周免疫系统避免自身免疫应答机制的胸腺阴性选择机制,并不能完全地达到目标。因此,在抗原识别信号系统配备一个“变阻器”是非常重要的。其作用是调控免疫系统抗原反应的阈值以达到生理平衡。
PD-1(CD279)最初是从cDNA提取物中分离的,它是一个负向共受体,但其功能并未明确。PD-1缺失可导致多种遗传背景的小鼠产生自身免疫性疾病表现。因此,PD-1在外周免疫系统中调节性T细胞和B细胞中抗原反应阈值的一个关键负向共受体。PD-1与其配体结合后激活,使得抗原受体下游关键蛋白去磷酸化,从而发挥其免疫调节功能。
通过调控CD8+T细胞的功能,PD-1调节了对感染的免疫力。PD-1缺陷的小鼠由于抗原识别阈值降低,细胞毒性CD8+T细胞的活性增加,从而加强了对病毒感染的抵抗。和上述PD-1缺陷可以导致T细胞免疫反应阈值降低等研究互相印证的是,小鼠的PD-1缺陷可以显著抑制肿瘤的生长及转移。此外,PD-1通过调节CD4+T的数量和质量,从而在高质量、高亲和力抗体的产生和选择中发挥了重要作用。这样的调节机制,不仅有助于抗体介导的记忆性免疫应答,而且有助于通过获得性免疫调节肠道微生物。而后者为我们理解PD-1在精确调节免疫系统以及其他生理系统与肠道菌群的共生关系中的作用提供了新的视角。
PD-1的功能与CTLA-4(CD152)等其他T细胞上表达其他的负向共受体的功能既有联系又有所不同。CTLA-4具有对效应细胞的胞内活性和对Foxp3+T细胞的胞外活性,这使得CTLA-4缺陷导致非常严重的自身免疫障碍。与此相反,PD-1影响的主要是胞内活性;抗体阻断或遗传剔除PD-1后所产生的是相对温和、慢性的病例表型。目前,转化医学正在探索阻断PD-1以提高免疫反应的前景。
PD-1具有独特的免疫调节的“变阻器”功能,且不同于其他负调控(共抑制受体、转录因子或细胞因子)。由此看来,PD-1对肿瘤的免疫治疗具有广阔的前景。(作者:赵永刚)
参考文献:《Nature Immunology》2013;14:1212-1218
肿瘤的生长是由细胞内在因素(如转录程序的激活导致肿瘤细胞增殖)及外在因素(如免疫介导的肿瘤监视)所决定的。近些年,随着许多白血病特异抗原的不断确定,以及肿瘤免疫治疗取得的诸多临床进展,医学工作者越来越坚定地相信,未来一定会有更安全更有效治疗急性粒细胞白血病(acute myeloid leukemia,AML)的手段及药物。
STAT3(一种涉及肿瘤发生的关键因子)是肿瘤发生过程中起关键作用的转录因子之一。它在绝大多数肿瘤中异常活化(通过酪氨酸磷酸化),通过诱导特异靶基因刺激细胞增殖,阻止细胞凋亡,促进血管新生,为肿瘤逃避免疫打击提供方便。同时,STAT3在破坏宿主免疫反应、聚集以及活化免疫抑制细胞等过程中也起重要作用。因此,以肿瘤细胞及免疫抑制细胞中的STAT3为靶点的疗法能起到恢复免疫功能的作用。
2005年的一项研究表明,STAT3抑制剂不仅能够抑制肿瘤生长,还能减少免疫抑制因子的生成,同时能增加炎症因子及趋化因子的浓度,增强树突状细胞的功能,诱导细胞毒性T细胞的活化。STAT3也被发现在促进AML细胞增殖及存活过程中起重要作用。STAT3通过以下3种机制促进AML发生发展:①促进恶性白细胞增殖及存活;②防止AML分化为功能性的树突状细胞;③阻断T细胞的功能。
多项在研项目都在探究STAT3信号通路激活到底导致了哪些蛋白的异常表达。后续的工作包括:探索STAT3在获得并维持AML持续缓解中的作用,AML患者中NK细胞、T细胞、抗原提呈细胞功能的异常多样性是否与STAT3在AML细胞中过表达有关,明确STAT3的活性与AML患者预后的关系,STAT3在白血病的不同亚型中是否存在差异性表达,以及以STAT3为靶点开发的靶向药物能否在治疗AML中获得令人惊喜的疗效。(作者:胡俊)
参考文献:《Blood》2014;123:1-2
在哺乳动物感觉系统中,相关性学习能够改变大脑皮质,甚至是前皮质的信息处理过程。然而,初级的感觉输入是由物理刺激本身决定的。小鼠中稳定表达光学活性指示剂的发展使得那些探究输入大脑的感觉信息能否持续的试验成为可能。在联想性恐惧调节的过程中,动物学习到这种神经感觉刺激能够预测即将发生的厌恶刺激。而联想性恐惧调节能够改变预测威胁的感觉刺激的处理过程。在嗅觉系统中,恐惧信息能够增强嗅觉的辨别能力,并且改变梨状皮质和嗅球中的神经元活性。
中枢神经系统迅速得知特定的刺激并预测即将发生的危险。这种学习涉及在大脑皮质和边缘区域的中枢系统与有害刺激之间的联系,尽管在感官结构中联想性神经可塑性的研究越来越深入。
新泽西州立大学心理学系行为与系统神经科学科的Marley D. Kass等人发现,在小鼠习得特定气味意味着即将发生足部电击之前和之后,都会发生嗅感觉神经元的突触输出。嗅觉神经元是嗅觉系统的第一批细胞,这些细胞以物理方式接触气味分子并通过轴突到大脑的嗅球。“电击”气味诱发嗅觉神经元的突触输出,在联想性恐惧调节发生之后,该输出被选择性地加强了。这些结果表明,对于外界刺激的情感信息可在神经系统的最早期开始编码。(作者:贺利军)
参考文献:《Science》2013;342:1389-1392
英国国王学院干细胞和再生医学中心的Ryan R. Driskell等在《自然》杂志发表研究成果称,他们发现了来自两个不同谱系的成纤维细胞类型,一类可为毛囊形成提供必要的基础,另一类在修复皮肤创面上发挥作用。
成纤维细胞是结缔组织中主要的间充质细胞,其在细胞外基质中沉积胶原蛋白和弹性纤维。即使在单一组织中成纤维细胞亦可表现出功能的多样性,但这是反映了分化等级的存在还是其对不同环境的反应尚不清楚。
Driskell等人利用小鼠的移植试验和谱系追踪技术,发现其皮肤结缔组织的成纤维细胞来自两个不同谱系。一种类型形成真皮上层,包括具有调节毛发生长和立毛肌功能的真皮乳头。另一种类型形成真皮下层,包括合成大量的纤维状细胞外基质的网状成纤维细胞以及皮下组织的前脂肪细胞和脂肪细胞。前一种类型是毛囊形成所必需的,而位于结缔组织下层的成纤维细胞则负责生成大多数的皮肤胶原纤维,以及促成最初一轮的受损皮肤修复。在受损的成年小鼠皮肤,真皮修复的初始波由真皮下层的成纤维细胞谱系开始,而真皮上层的成纤维细胞则在表皮再生中发挥作用。表皮β-连环蛋白的激活可刺激真皮上层成纤维细胞谱系的扩张,促使伤口有毛囊的形成,避免受伤的皮肤有疤痕组织的形成并伴有丰富的细胞外基质。
同时,该研究还发现,来自覆盖结缔组织的表皮的信号可增加这些成纤维细胞的数量。因此,发现促进这些细胞生长的方法可以恢复皮肤的弹性,促进毛发生长和减少瘢痕组织的形成。此外,该项研究实际上已经为我们搭建了一个平台。在这个平台,我们可以研究其他组织中的成纤维细胞谱系,以及衰老和疾病过程中成纤维细胞的变化。(作者:卢振东)
参考文献:《Nature》2013;504:277-281