2022年1月7日,一位57岁的心衰病人David Bennett,因为室颤导致心衰,需要心脏移植。但是,这位病人不太遵守医嘱,没有很好地服药,也没好好地进行饮食控制,造成指标的反复异常。所以他的主诊医生认为:这样的病人不能证明有能力去保护人类可移植的心脏,而人类的供体心脏非常珍贵,如果把心脏移植给他,他不会很好地照顾,就等于浪费了。所以,在美国心脏移植体系内将他排除在等待名单之外。
于是,Bennett先生进入到了一种非常危重的状态,不进行心脏移植,他可能就要丧失生命。因此,马里兰大学的医生就向FDA申请了一个特殊许可,将基因修饰的猪心脏移植给Bennett。
FDA很快批准了。在厂家和医生一起配合下,马里兰大学的医生对Bennett实施了人类第一个猪到人的心脏移植,这是一个非常伟大的创举,也是一个跨种系的移植。
7000万年前,我们和猪是共同祖先,通过7000万年的进化,我们和猪之间已经有了非常大的分离。700万年前,我们和猩猩是共同的祖先,之后分离,这是一个什么样的概念?我们和猪的基因应该有15%~20%的差别,其中有几个关键的差别让猪到人的心脏移植非常艰难。
此次移植的心脏供体猪不是一般的猪,科学家对它进行了10个基因的修饰,其中敲掉了4个基因,移进去了6个人类基因。还有它的器官保存是在特殊条件下进行的。研究显示,在猪的心脏离开猪身体以后,细胞内的线粒体就凋亡了。它需要一些特殊的保存方式,其中包括把糖皮质激素和肾上腺激素放到保存液里持续地灌注。还有一个非常有意思的,保存液里含有毒品可卡因,可卡因融入到保存液里,就保证了猪心脏在体外的健康状态。另外,还需要有非常好的无菌设施。当然,依次克服超急性排异反应、亚超急性排异反应、急性排异反应及慢性排异反应,还需要低毒高效的免疫抑制剂。
我有幸在1992年参加了第一届世界异种移植大会,是在英国剑桥大学召开的,Starzl教授等这些老前辈都参加了。当时大家就辩论,猩猩作为近系移植的供体,是可以考虑给人提供器官的,但是全部的猩猩加在一起只可能提供70个器官的供体,完全不可能满足我们人体的需求。当时就提出来用转基因猪。猪虽然有的重达三四百斤,但是猪在未成年时的器官大小和人的非常相似。移植猪的器官治疗人类器官终末期病变,成为移植医生的梦想。
我在大会上报道了以“来氟米特”控制仓鼠到大鼠的近系跨种系移植的研究。仓鼠到大鼠的心脏移植的存活时间只有4天,我们用药物抑制了亚超急性排异反应,同时也抑制了后面的急性排异反应,存活时间最后突破了100天,当时创造了世界纪录。
但是如果用异种移植的话,可能会遇到一个更严重的问题,就是一个远期的、50天以后发生的慢性排异反应的血管损害。当时Starzl教授非常感兴趣,他们马上要了一些产品,去试了他们的动物,也发现了同样的效果。当时,《芝加哥论坛报》对我们的研究做了一个报道:让异种移植向应用跨进了一步。一个中国的名字:Dr. Xiao赫然在列。《芝加哥论坛报》是美国第二大报纸,周末版是200万发行量,登一个中国学者的研究成果还是非常少见的。
至今,一颗猪的心脏已经在人类体内持续跳动了近2个月,是几代移植人努力的成果,是里程碑,足以告慰以Starzl教授为代表的前辈们。我很骄傲,见证了异种移植的艰辛历程,也在这个长达30年的征程中留下了痕迹,作出了贡献。但是,或许这只是万里长征的第一步。我当年警示的慢性排异反应的现象是否已经出现?如何控制这一无法避开的异种移植术后的远期杀手?猪器官内的逆转录病毒会被激活吗?让我们拭目以待。
2022年1月7日,一位57岁的心衰病人David Bennett,因为室颤导致心衰,需要心脏移植。但是,这位病人不太遵守医嘱,没有很好地服药,也没好好地进行饮食控制,造成指标的反复异常。所以他的主诊医生认为:这样的病人不能证明有能力去保护人类可移植的心脏,而人类的供体心脏非常珍贵,如果把心脏移植给他,他不会很好地照顾,就等于浪费了。所以,在美国心脏移植体系内将他排除在等待名单之外。
于是,Bennett先生进入到了一种非常危重的状态,不进行心脏移植,他可能就要丧失生命。因此,马里兰大学的医生就向FDA申请了一个特殊许可,将基因修饰的猪心脏移植给Bennett。
FDA很快批准了。在厂家和医生一起配合下,马里兰大学的医生对Bennett实施了人类第一个猪到人的心脏移植,这是一个非常伟大的创举,也是一个跨种系的移植。
7000万年前,我们和猪是共同祖先,通过7000万年的进化,我们和猪之间已经有了非常大的分离。700万年前,我们和猩猩是共同的祖先,之后分离,这是一个什么样的概念?我们和猪的基因应该有15%~20%的差别,其中有几个关键的差别让猪到人的心脏移植非常艰难。
此次移植的心脏供体猪不是一般的猪,科学家对它进行了10个基因的修饰,其中敲掉了4个基因,移进去了6个人类基因。还有它的器官保存是在特殊条件下进行的。研究显示,在猪的心脏离开猪身体以后,细胞内的线粒体就凋亡了。它需要一些特殊的保存方式,其中包括把糖皮质激素和肾上腺激素放到保存液里持续地灌注。还有一个非常有意思的,保存液里含有毒品可卡因,可卡因融入到保存液里,就保证了猪心脏在体外的健康状态。另外,还需要有非常好的无菌设施。当然,依次克服超急性排异反应、亚超急性排异反应、急性排异反应及慢性排异反应,还需要低毒高效的免疫抑制剂。
我有幸在1992年参加了第一届世界异种移植大会,是在英国剑桥大学召开的,Starzl教授等这些老前辈都参加了。当时大家就辩论,猩猩作为近系移植的供体,是可以考虑给人提供器官的,但是全部的猩猩加在一起只可能提供70个器官的供体,完全不可能满足我们人体的需求。当时就提出来用转基因猪。猪虽然有的重达三四百斤,但是猪在未成年时的器官大小和人的非常相似。移植猪的器官治疗人类器官终末期病变,成为移植医生的梦想。
我在大会上报道了以“来氟米特”控制仓鼠到大鼠的近系跨种系移植的研究。仓鼠到大鼠的心脏移植的存活时间只有4天,我们用药物抑制了亚超急性排异反应,同时也抑制了后面的急性排异反应,存活时间最后突破了100天,当时创造了世界纪录。
但是如果用异种移植的话,可能会遇到一个更严重的问题,就是一个远期的、50天以后发生的慢性排异反应的血管损害。当时Starzl教授非常感兴趣,他们马上要了一些产品,去试了他们的动物,也发现了同样的效果。当时,《芝加哥论坛报》对我们的研究做了一个报道:让异种移植向应用跨进了一步。一个中国的名字:Dr. Xiao赫然在列。《芝加哥论坛报》是美国第二大报纸,周末版是200万发行量,登一个中国学者的研究成果还是非常少见的。
至今,一颗猪的心脏已经在人类体内持续跳动了近2个月,是几代移植人努力的成果,是里程碑,足以告慰以Starzl教授为代表的前辈们。我很骄傲,见证了异种移植的艰辛历程,也在这个长达30年的征程中留下了痕迹,作出了贡献。但是,或许这只是万里长征的第一步。我当年警示的慢性排异反应的现象是否已经出现?如何控制这一无法避开的异种移植术后的远期杀手?猪器官内的逆转录病毒会被激活吗?让我们拭目以待。
异染性脑白质营养不良(metachromatic leukodystrophy, MLD)仍然没有有效的治疗方法。意大利圣拉斐尔Telethon基因治疗研究所的研究人员评估了atidarsagene autotemcel (arsa-cel) 治疗MLD患者的安全性和有效性。
在该研究中,有29例有症状前或早期症状的早发MLD患儿接受了arsa-cel治疗,这是一种包含自体造血干细胞和祖细胞(haematopoietic stem and progenitor cell, HSPC)群体的基因疗法,在体外用慢病毒载体编码人类芳基硫酸酯酶A(arylsulfatase A, ARSA)cDNA转导,并与未经治疗的自然史(natural history, NHx)队列31例早发性MLD患者(按年龄和疾病亚型匹配)进行比较。患者在意大利圣拉斐尔医院接受治疗和随访。主要疗效终点是,与对照组相比,治疗组患者治疗后2年的总粗大运动功能评分提高了10%以上,治疗后2年的总外周血单个核细胞(peripheral blood mononuclear cell, PBMC)ARSA活性与治疗前相比从基线水平发生变化。
分析时,26名接受arsa-cel治疗的患者存活,中位随访时间为3.16年。两名患者死于疾病进展,一名患者死于与治疗无关的突发事件。在白消安预治疗后,所有接受arsa-cel治疗的患者都表现出持续的基因修饰HSPC多系移植。治疗2年后,晚期婴儿型变异患者外周血单个核细胞的ARSA活性显著高于基线水平,平均增加18.7倍(p<0.0001),早期青少年型变异患者的ARSA活性增加5.7倍(p<0.0001)。治疗后2年,接受治疗的患者与年龄匹配和疾病亚型匹配的NHx患者之间的粗大运动功能测量总分的平均差异,对于晚期婴儿MLD(66%)和早期青少年MLD(42%)患者均具有显著性。大多数接受治疗的患者在健康儿童的预期范围内逐步获得运动技能,或运动表现稳定(保持行走能力)。此外,大多数患者在整个随访过程中表现出正常的认知发展,并预防或延迟中枢和外周脱髓鞘和脑萎缩;在症状出现之前接受治疗的患者中,治疗的益处尤其明显。输注耐受性良好,没有异常克隆增殖或可复制慢病毒的证据。所有患者至少有一次3级或以上不良事件。唯一与arsa-cel相关的不良事件是4名患者短暂出现抗ARSA抗体,这并不影响临床结果。
Arsa-cel治疗可保留大多数患者的认知功能和运动发育,减缓脱髓鞘和脑萎缩,对早发MLD儿童产生了持续的临床益处。
参考文献:Fumagalli F, Calbi V, Aiuti A, et al. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access[J]. Lancet,2022,399:372-383.
对于患有花生过敏的幼儿,目前的标准治疗是避免食用会引起过敏的食物。美国阿肯色儿童医院的Stacie M Jones等评估了花生口服免疫疗法,是否能在该人群中诱导脱敏(治疗期间过敏反应阈值增加)或缓解(免疫治疗中断后的无反应状态)。
这是一项随机、双盲、安慰剂对照研究,在美国5个医疗中心进行。研究纳入146名符合条件的参与者,年龄为12~48个月,他们在一项随机试验中对500 mg或更少的花生蛋白有反应。参与者被按2:1的比例随机分配,96名参与者接受花生口服免疫治疗,50名参与者接受安慰剂治疗,治疗为期134周,随后中断治疗26周。主要结果是在治疗结束时(第134周)脱敏或缓解(第160周)。
在第134周时,96名接受花生口服免疫治疗的参与者中有68名(71%)达到脱敏,而50名接受安慰剂治疗的参与者中只有1名(2%)达到脱敏。花生口服免疫治疗组在134周内的中位累积耐受剂量为5 005 mg,安慰剂组为5 mg。中断治疗后,花生口服免疫治疗组有20名(21%)符合缓解标准,安慰剂组只有1名(2%)符合缓解标准。花生口服免疫治疗组在第160周的累积耐受剂量中位数为755 mg,安慰剂组为0 mg。
与安慰剂相比,花生口服免疫疗法在134周和160周时降低了花生特异性和Ara h2特异性IgE、皮肤点刺试验和嗜碱性粒细胞活化,并增加了花生特异性和Ara h2特异性IgG4。通过对接受花生口服免疫治疗的参与者进行多变量回归分析,年龄较小和基线水平较低的花生特异性IgE可预测病情缓解。大多数参与者至少有一次口服免疫疗法给药反应,主要为轻度至中度,且在接受花生口服免疫疗法的参与者中发生频率更高。
研究表明,在花生过敏儿童中,4岁之前开始花生口服免疫治疗与脱敏和缓解的增加有关。缓解与免疫学生物标志物相关。在幼年时进行干预,有机会诱导花生过敏缓解。
参考文献:Jones SM, Kim EH, Nadeau KC, et al. Efficacy and safety of oral immunotherapy in children aged 1-3 years with peanut allergy (the Immune Tolerance Network IMPACT trial): a randomised placebo-controlled study[J]. Lancet,2022,399:359-371.
在一项涉及复发性多发性硬化症(multiple sclerosis, MS)儿童的试验中,特立氟胺减少了病变增长,但没有减缓复发。这种口服免疫调节药物已在80多个国家获得批准,用于治疗复发型MS成年患者,现在欧盟也批准用于儿科患者。
在国际三期试验中,166名年龄在10~17岁的MS儿童被随机分为口服特立氟胺或安慰剂治疗96周。那些经历过复发或在磁共振成像上表现出高度疾病活动的患者,被允许提前进入随后的96周开放标签延长期,在此期间他们都接受了药物治疗。在安慰剂组中,有26%的患者在96周前改用特立氟胺,这一比例出人意料地高。
在96周时,首次临床复发(主要终点)的时间在组间无差异。然而,特立氟胺确实减少了新的或扩大的病灶数量。该药物耐受性良好,两组中11%的患者出现严重不良事件。
作者在《柳叶刀•神经病学》上写道,安慰剂组频繁切换到开放标签治疗期可能“对特立氟胺的结果产生偏倚”。
参考文献::Anita Slomski. Teriflunomide reduced lesions in pediatric multiple sclerosis[J]. Journal of the American Medical Association,2022,327:314.
复发性卵巢癌的标准治疗通常是全身化疗。但在最近的一项试验中,复发性卵巢癌患者在接受二次细胞减灭术后再进行化疗而非单纯化疗时,总生存期更长。
试验中的407名参与者在接受铂类化疗6个月或更长时间后复发,且妇科肿瘤小组(Arbeitsgemeinschaft Gynäkologische Onkologie, AGO)评分阳性,该评分可确定可能实现完全切除的患者。
这些患者被随机分为二次细胞减灭术后铂类化疗或单纯铂类化疗。手术组的中位总生存期为53.7个月,非手术组为46个月。两组患者的生活质量相似,术后30天内没有患者死亡。研究结果发表在《新英格兰医学杂志》上。
75.5%的手术患者进行了完全切除,中位生存期为61.9个月,不完全切除的患者中位生存期为27.7个月。研究人员强调,只有完全切除概率高的患者才应该接受二次细胞减灭术。他们写道:“不完全切除的可能性很高的患者……不应该接受可能有害的外科治疗。”
参考文献:Anita Slomski. Surgery improves relapsed ovarian cancer survival[J]. Journal of the American Medical Association,2022,327:314.