如果把全世界的人分成四个群:健康、亚健康、病人、康复,那么,所有的人都能在其中一个群里对号入座。如果问起:你愿意待在哪个群,估计所有的人都会选择那个“健康群”。世界卫生组织(WHO)在1947年将健康定义为:没有病痛、精神愉快及有社会价值的状态。其中,没有病痛,不仅仅指没有疾病,包括罹患疾病但将疾病控制者。的确,如果健康仅涵盖没有疾病的人群,那么,65岁以上的老人应该没有健康者。
从另一个视角理解WHO对健康的定义,则是:人人都可以实现健康,无论是风湿病人、慢性肾病病人、肿瘤病人及精神疾病病人,只要控制病情,从而没有病痛,精神愉快,具有社会价值,起码不成为社会及家庭负担,就可以实现健康。
听起来是不是很简单,似乎健康社会很容易实现。其实,在真实世界,健康状态对很多人来讲,是一种奢望。有的人在出生时就很不幸,罹患先天性疾病,属于基因缺陷导致的疾病,虽然目前的科技手段能诊断出7000多种,但分摊到每一种疾病的人群数量较少,多为罕见病。这个人群需要依赖科学的进步,依靠基因分子学和基因修饰技术,将一块块“石头”翻开,找到病因,发明治疗手段,从而控制病情,甚至治愈疾病。换句话说,这群人的健康依赖于科学突破。然而,绝大多数人基因无明显缺陷,但暗藏易感基因,在环境及习惯,以及衰老的作用下,出现器官轻微损害,表现为功能指标异常,如:高血压、高血糖、高血脂、高尿酸等,但器官功能尚可代偿,在此亚健康阶段,经改善生活习惯,祛除风险因素,多可阻止器官进一步损害,甚至修复及逆转,而此阶段的关键,是及时发现风险指标,科学评估,量化及连续监测。并根据指标的变化趋势,调整干预方式。
当器官出现较严重损伤,导致功能明显异常,机体则进入疾病状态。此时,患者需要就医,在医生的专业指导下,明确诊断、评估病情、因病施治。同理,治疗需要依据病情的变化而调整,当病情好转及缓解,可减药、降量、甚至停药,即:下台阶;当病情恶化,则需要加药、增量,即:上台阶;当病情顽固,经久不愈,则考虑换方案。一般慢性病,如:高血压、心脏病、糖尿病、冠心病、痛风等,可依赖监测设备监测指标,而复杂慢性病,包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎等,需要客观指标(实验室检查)和主观指标(疼痛、功能等评估)结合的综合评判。应用“智能疾病管理系统(SSDM)”的研究显示,定期实施病情评估,根据病情变化调整用药,可将真实世界的疗效提高1~2倍,及时发现药物导致的不良事件,实现合理用药。而在当今的医疗体系下,病人离开医院后,无随访机制,更无有价值的数据呈现给医生。
在移动互联网时代,科学技术让远程医疗成为可能,医患互动成为常规。移动医疗重塑医患关系,让他们成为伙伴,让病人成为随访数据的采集者、疾病的主人、医生的助手和疾病的管理者。围绕着医生,形成去中心化的区块链。特别是复杂慢性疾病,除了先进的科学设备,需要病人的参与,赋能病人可以解决定期数据采集的难题。SSDM的研究显示,经过培训,86%的病人可以掌握数据录入及疾病管理技能。当然,数据的归属是有争议的,但现在的共识是:病人的个人数据属于病人,他们授权主管医生使用,医生对病人实施有偿服务,数据使用的范围应控制在学术研究及对特定病人的医疗服务范畴内。只有在明确了医疗数据的归属权的基础上,才能更好地保证数据的安全。作为区块中心的医生,其学术价值、经济价值及社会价值则体现在其院外聚集病人的能力及数量,而这一些价值的实现,要通过拥抱数据科学,培训病人,全心全意的为救治病人服务。
如果把全世界的人分成四个群:健康、亚健康、病人、康复,那么,所有的人都能在其中一个群里对号入座。如果问起:你愿意待在哪个群,估计所有的人都会选择那个“健康群”。世界卫生组织(WHO)在1947年将健康定义为:没有病痛、精神愉快及有社会价值的状态。其中,没有病痛,不仅仅指没有疾病,包括罹患疾病但将疾病控制者。的确,如果健康仅涵盖没有疾病的人群,那么,65岁以上的老人应该没有健康者。
从另一个视角理解WHO对健康的定义,则是:人人都可以实现健康,无论是风湿病人、慢性肾病病人、肿瘤病人及精神疾病病人,只要控制病情,从而没有病痛,精神愉快,具有社会价值,起码不成为社会及家庭负担,就可以实现健康。
听起来是不是很简单,似乎健康社会很容易实现。其实,在真实世界,健康状态对很多人来讲,是一种奢望。有的人在出生时就很不幸,罹患先天性疾病,属于基因缺陷导致的疾病,虽然目前的科技手段能诊断出7000多种,但分摊到每一种疾病的人群数量较少,多为罕见病。这个人群需要依赖科学的进步,依靠基因分子学和基因修饰技术,将一块块“石头”翻开,找到病因,发明治疗手段,从而控制病情,甚至治愈疾病。换句话说,这群人的健康依赖于科学突破。然而,绝大多数人基因无明显缺陷,但暗藏易感基因,在环境及习惯,以及衰老的作用下,出现器官轻微损害,表现为功能指标异常,如:高血压、高血糖、高血脂、高尿酸等,但器官功能尚可代偿,在此亚健康阶段,经改善生活习惯,祛除风险因素,多可阻止器官进一步损害,甚至修复及逆转,而此阶段的关键,是及时发现风险指标,科学评估,量化及连续监测。并根据指标的变化趋势,调整干预方式。
当器官出现较严重损伤,导致功能明显异常,机体则进入疾病状态。此时,患者需要就医,在医生的专业指导下,明确诊断、评估病情、因病施治。同理,治疗需要依据病情的变化而调整,当病情好转及缓解,可减药、降量、甚至停药,即:下台阶;当病情恶化,则需要加药、增量,即:上台阶;当病情顽固,经久不愈,则考虑换方案。一般慢性病,如:高血压、心脏病、糖尿病、冠心病、痛风等,可依赖监测设备监测指标,而复杂慢性病,包括类风湿关节炎、强直性脊柱炎等,需要客观指标(实验室检查)和主观指标(疼痛、功能等评估)结合的综合评判。应用“智能疾病管理系统(SSDM)”的研究显示,定期实施病情评估,根据病情变化调整用药,可将真实世界的疗效提高1~2倍,及时发现药物导致的不良事件,实现合理用药。而在当今的医疗体系下,病人离开医院后,无随访机制,更无有价值的数据呈现给医生。
在移动互联网时代,科学技术让远程医疗成为可能,医患互动成为常规。移动医疗重塑医患关系,让他们成为伙伴,让病人成为随访数据的采集者、疾病的主人、医生的助手和疾病的管理者。围绕着医生,形成去中心化的区块链。特别是复杂慢性疾病,除了先进的科学设备,需要病人的参与,赋能病人可以解决定期数据采集的难题。SSDM的研究显示,经过培训,86%的病人可以掌握数据录入及疾病管理技能。当然,数据的归属是有争议的,但现在的共识是:病人的个人数据属于病人,他们授权主管医生使用,医生对病人实施有偿服务,数据使用的范围应控制在学术研究及对特定病人的医疗服务范畴内。只有在明确了医疗数据的归属权的基础上,才能更好地保证数据的安全。作为区块中心的医生,其学术价值、经济价值及社会价值则体现在其院外聚集病人的能力及数量,而这一些价值的实现,要通过拥抱数据科学,培训病人,全心全意的为救治病人服务。
肥胖是由于能量不平衡导致的脂肪组织堆积,能量摄入长期超过能量消耗。脂肪组织,包括棕色脂肪组织(brown adipose tissue, BAT)和白色脂肪组织(white adipose tissue, WAT),在哺乳动物的能量平衡中起着至关重要的作用。营养丰富时,WAT储存能量,而BAT则通过线粒体解偶联蛋白1(mitochondrial uncoupling protein 1, UCP1)介导的解偶联呼吸来消耗热量。
除脂肪细胞外,脂肪组织中还存在不同类型的免疫细胞,其中巨噬细胞是研究最广泛的,称为脂肪组织巨噬细胞(adipose tissue macrophage, ATM)。在健康和稳态条件下,ATM与脂肪细胞协同工作,协调全身能量代谢。然而,慢性能量过剩刺激脂肪组织扩张并创造一个微环境,在该微环境中,促炎巨噬细胞被招募和激活,通过局部产生白介素-1、白介素-6和肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor, TNF)促进慢性炎症。这些促炎细胞因子已被证明是胰岛素抵抗和2型糖尿病发病机制中的关键因素,可能通过抑制儿茶酚胺诱导的脂肪分解和产热。因此,了解促炎细胞因子表达的调节机制至关重要。
脂肪含量和肥胖相关基因(fat mass and obesity-associated gene, FTO)的非编码变体与人类多基因肥胖具有最强的遗传关联,IRX3介导FTO对体重的影响。然而,在什么样的细胞中以及IRX3如何进行这种控制尚不清楚。
在此,研究人员报告巨噬细胞IRX3促进代谢炎症,加速肥胖和2型糖尿病的发展。具有Irx3髓系特异性缺失的小鼠通过增加适应性产热来防止饮食诱导的肥胖和代谢疾病。机制上,巨噬细胞IRX3促进促炎细胞因子转录,从而抑制脂肪细胞肾上腺素能信号,从而抑制脂肪分解和产热。JNK1/2磷酸化IRX3,导致其二聚化和核易位以进行转录。此外,脂多糖刺激通过抑制IRX3的泛素化来稳定IRX3,从而增强IRX3的转录能力。
总之,研究发现在巨噬细胞的炎症反应中发现了一个新的参与者IRX3,巨噬细胞通过它调节动物的能量代谢和胰岛素敏感性。炎症刺激后,IRX3被JNK1/2磷酸化激活,触发促炎基因表达。缺乏IRX3的巨噬细胞产生较少的促炎细胞因子,从而改善脂肪细胞产热和全身胰岛素敏感性。因此,未来针对巨噬细胞中IRX3抑制的研究可能是一种很有前途的治疗肥胖症和2型糖尿病的途径。
参考文献:YAO Jing-fei, WU Dong-mei, ZHANG Chun-yan, et al. Macrophage IRX3 promotes diet-induced obesity and metabolic inflammation[J]. Nature Immunology,2021,22:1268-1279.
PD-1–PD-L1轴抑制剂已被批准用于治疗多种人类癌症。尽管有证据表明PD-1具有广泛的临床活性,但对PD-1阻断后人类肿瘤组织中发生的免疫学改变知之甚少。荷兰癌症研究所的Daniela S. Thommen等建立了一种用于剖析肿瘤对PD-1阻断反应的离体肿瘤片段平台。
研究人员开发并使用患者来源的肿瘤片段平台来剖析人类肿瘤组织对离体PD-1阻断剂的早期免疫反应。研究人员观察到免疫细胞在体外重新激活的能力可以预测临床反应,扰动分析确定肿瘤驻留的T细胞是这种免疫反应的关键组成部分。此外,通过对基线特性和免疫应答能力的综合分析,确定了一个新的缺乏PD-1阻断应答能力的浸润性肿瘤亚组。最后,三级淋巴结构及其成分的基线存在与癌症进行肿瘤内免疫细胞再激活的能力相关。
在这项研究中,研究人员综合分析了5种不同类型的人类癌症对PD-1阻断的早期肿瘤内免疫反应,以及预测这种反应的肿瘤特性。使用患者来源肿瘤片段(patient-derived tumor fragment, PDTF)系统作为干扰肿瘤微环境的方法,观察到在不同癌症类型中,抗PD-1治疗后24~48小时内已经可以检测到这种免疫反应。重要的是,这些数据提供了肿瘤内免疫再激活能力与临床反应密切相关的证据。
参考文献:Voabil P, Roelofsen LM, Thommen DS, et al. An ex vivo tumor fragment platform to dissect response to PD-1 blockade in cancer[J]. Nature Medicine,2021,27: 1250-1261.
在老年高血压患者血压干预策略(Strategy of Blood Pressure Intervention in the Elderly Hypertensive Patients)试验中,当老年高血压患者接受以降低收缩压为目标的强化治疗时,其心血管事件较少。
这项研究在中国进行,将8 511名年龄在60~80岁的患者随机分配到110 mmHg至小于130 mmHg的强化收缩压目标治疗组或130 mmHg至小于150 mmHg的标准目标治疗组。主要终点包括卒中、急性冠状动脉综合征、急性失代偿性心力衰竭、冠状动脉血运重建、心房颤动或心血管原因导致的死亡。
由于强化治疗组明显的心血管益处,试验提前停止。在美国3年以上的随访期间,该组心血管事件发生率为3.5%,而标准治疗组为4.6%。两组之间的安全性和肾脏结果也相似,但低血压除外,低血压在强化治疗组更高。
研究发表在《新英格兰医学杂志》上,作者建议谨慎地将结果外推到试验外人群中,包括有卒中病史的患者。
参考文献:Slomski A. Intensive blood pressure control lowers cardiovascular risk[J]. Journal of the American Medical Association, 2021,326:2001.
当治疗射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)时,患者和提供者有幸拥有众多循证疗法,延长生命;偶然发现的钠葡萄糖转运体2(sodium-glucose transporter 2, SGLT-2)抑制剂可以减少心力衰竭事件,为本研究中丰富的治疗手段增添了新的内容。然而,对于射血分数保留的心力衰竭(heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF),临床试验的成功率有限。最近,EMPEROR-Preserved研究(n=5 988)报告使用SGLT-2抑制剂恩格列净(empagliflozin)可降低心血管死亡或心力衰竭住院治疗的复合终点,这可能是第一个达到主要终点的大型HFpEF试验。然而,结果仅仅是由于心力衰竭住院率的减少,总死亡率或心血管死亡率没有差异,生活质量没有变化,利钠肽水平变化很小,强调了在HFpEF患者新药物临床试验终点选择方面的持续挑战(图1)。
美国密苏里大学堪萨斯分校的在《自然•医学》杂志中,Nassif等介绍了PRESERVED-HF试验的结果,该试验检测了SGLT-2抑制剂达格列净(dapagliflozin)对HFpEF患者生活质量指标的影响(n=324)。这项多中心、双盲、随机、安慰剂对照试验表明,堪萨斯城心肌调查问卷(Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire, KCCQ)测量的生活质量主要终点显著提高了5.8分。通过6分钟步行距离(6-min walk distance, 6MWD)(+20m)和体重减轻(-0.72 kg)测量,次最大运动能力的次要终点也有改善。这些终点的差异程度值得讨论,因为KCCQ评分增加5分通常被认为具有临床意义——尽管其他人认为甚至更低的改善可能是相关的。6MWD的增加量略低于据报道与心力衰竭发病率和死亡率改善相关的30~50 m增加量。
当然,本试验的大部分讨论将围绕与EMPEROR-Preserved研究的比较展开,该研究没有显示恩格列净与安慰剂相比在KCCQ评分方面有统计学意义的改善。研究之间的一个主要差异(假设两种药物之间存在一致的类别效应)是随访的持续时间。目前的研究设计为12周随访,而EMPEROR-Preserved的结果在52周时报告。研究方案包括12周和32周的生活质量评估,但这些间隔评估的KCCQ分数目前尚未公布。另一项随机试验(EMPERIAL- Preserved; n=315)也未能显示在12周时间点,恩格列净对HFpEF的KCCQ评分或6MWD的益处。
为了调和这些不一致的结果,Nassif等正确地指出了他们的患者群体相对于先前HFpEF患者试验的差异。与大多数其他大型HFpEF试验相比,非裔美国人(30%)、女性(57%)和肥胖患者(75%体重指数>30)的比例更高。这类患者是否更可能对SGLT-2抑制剂有良好的反应尚不清楚。这些患者也有更大的功能局限性,描述纽约心脏协会III级症状的患者比例高于之前的研究。这可能很重要,因为在基线受到严重限制的患者中,生活质量的改善可能更容易发现。射血分数在PRESERVED-HF中也较高,射血分数55%为最低四分位数。然而,这似乎不太可能解释与其他试验的差异,因为与射血分数较低的组相比,射血分数较高(>60%)组的主要终点改善程度较低。
患者报告的生活质量对于评估潜在心力衰竭治疗的疗效具有优势和局限性。当然,患者对自身健康的认知和做重要事情的能力至关重要。美国食品药品监督管理局承认生活质量和发病率是药物疗效的标志,甚至在其指导方针中强调,改善这类结果的药物不一定需要证明其对死亡率的益处才能获得批准。也就是说,用来评估生活质量的工具是不完善的。生活质量评分是主观的,先前的研究表明KCCQ评分(HF试验中最广泛接受的生活质量指标)与其他结果指标(如6MWD和利钠肽水平)之间的相关性相当弱。
其他替代终点的使用也都有局限性,如心脏重构或功能的成像测量、有创血流动力学和血清生物标记物,因为它们与心力衰竭患者的总体临床轨迹存在着不同的关系。在比较EMPEROR-Preserved、EMPERIAL-Preserved和PRESERVED-HF研究结果时,解释心力衰竭试验中各种结果指标变化的困难显而易见。即使是心衰住院等“硬”终点也有局限性;尽管没有得到广泛的认可,但与其他原因(如肺疾病、心肌缺血或心律失常)相比,心力衰竭住院治疗的判定具有挑战性。这一点变得至关重要,因为每组心力衰竭事件数量的相对较小变化可能会改变对试验结果的全面解释。
参考文献:FU Sheng, Litwin SE, Tedford RJ. Lessons from SGLT-2 inhibitors: rethinking endpoints for heart failure studies[J]. Nature Medicine,2021,27:1868-1875.