四十年前的1981年6月5日,美国疾病控制与预防中心(US Centers for Disease Control and Prevention,CDC)的“发病率和死亡率周报”按往常一样按时发布,但报告了5例不平常的病例,他们来自3家洛杉矶地区的医院,均为年轻的男性同性恋者,罹患罕见的肺孢子虫肺炎,2人已经死亡。而这正是即将到来的艾滋病病毒/艾滋病(HIV/AIDS)大流行的序幕。那时,我是医学院一年级的学生,对这一消息虽然敏感,但并没有在意,毕竟,我们国家的同性恋不流行。
1982年,艾滋病超越了同性恋这一特殊人群,在输血者及异性性行为者中传播,成为社区性传染病,可以感染所有人、让感染的人死亡,而人类对病原一无所知,更无计可施去制止这一可怕的病魔。作为二年级的医学生,初步涉及了微生物学,猜想着这种疾病的病原体,有点不寒而栗。
在大洋彼岸的中国,对于当时大多数国人来说,“艾滋病”仍然是一个陌生的名字。然而,1982年,两家美国公司(阿莫公司、阿法公司)各自带着自己的血液制品来到中国,经查,其中19份血清中的4份呈感染阳性,均来自阿莫公司。而且更重要的是,1983年就有中国公民感染这种病毒。艾滋病已悄然潜入中国,但我们并不知晓。
1983年,法国巴斯德实验室的科学家西诺西博士发现该病是由一种逆转录病毒引起,它后来被命名为“人类免疫缺陷病毒”(HIV),这种病毒导致的疾病被命名为“获得性免疫缺陷综合征”(AIDS)。常规的思维让我们无比自信,病毒找到了,疫苗还会远吗?然而,我们错了,40年后的今天,有效预防和治疗艾滋病的疫苗离我们仍然很遥远。
之后,HIV/AIDS全球大流行。艾滋病虽然可感染所有人群,但最易感的群体仍然是同性恋、妓女、吸毒者,他们被认为是“边缘群体”,宗教色彩严重的政府对艾滋病采取忽略的态度,一些愚昧的政客甚至拒绝承认艾滋病的存在。在大流行的初期,艾滋病就将世界撕裂。
随着艾滋病病人数量的增多,特别是名人政客也未能幸免,病人组织开始走上街头,游说国会,终于,联合国聚集世界所有国家领导人,把HIV确定为人类共同的敌人。终于,在小小的病毒面前,冷战国家之间抛弃了信仰冲突、价值观矛盾、竞争和战火,第一次携手合作了。
新药陆续出现了,但很快就会出现耐药性。1995年,美国洛克菲勒大学艾伦•戴蒙德艾滋病研究中心的何大一博士发明了“高效联合抗逆转录病毒疗法”,俗称“鸡尾酒疗法”。《新英格兰医学杂志》刊登了何大一博士的研究发现。从此,感染HIV不再是死刑,在“鸡尾酒”疗法的控制下,HIV携带者可以不进展成AIDS,逐渐成为了可控的慢性疾病患者,平均寿命可达65岁。
1996年,纽约的科学家发现一些同性恋者,他们的伙伴相继染病并辞世,而他们却未感染HIV,基因分析显示,这群人先天具有一种基因缺陷,他们的CCR-5基因缺少32个碱基(又称CCR-5△32),因而导致细胞膜外的CCR-5受体断臂,HIV无法进入细胞。这群病人的基因缺陷,保护了他们不受HIV威胁。这篇文章发表在《科学》杂志上。
远在德国柏林,医学院的三年级医学生胡特读到《科学》杂志的这篇文章。2006年,已经成为血液科医生的胡特真的遇见了一例同时罹患白血病和艾滋病的病人——布朗。通过德国骨髓库,胡特找到了双基因的CCR-5△32的骨髓供体,移植给布朗。布朗的艾滋病及白血病的病程得到缓解,他停用了抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART),血液检查、肠道及大脑活检等结果均证明,HIV被清除,4年后,第一个被治愈的艾滋病病人诞生。胡特大学时的梦想成真。2011年,胡特将布朗的病例报告发表在《新英格兰医学杂志》上,布朗从此被世界称为“柏林病人”,他标志着人类可治愈艾滋病。
时至今日,据联合国艾滋病规划署估计,HIV/AIDS已造成3 270万人死亡,全球有7 500万HIV感染者。联合性的预防干预措施,如暴露前预防,在减少经性行为感染HIV方面非常有效,而对HIV感染者进行抗逆转录病毒治疗可使病毒降低到检测线以下,并阻止其传播。
全球合作抗击艾滋病的壮举,也为人类迎接新的传染病大流行提供了应对经验和技术平台。虽然一系列的HIV疫苗研究均以失败告终,但当新冠病毒病出现世界大流行之时,为研究HIV疫苗而建立的系列新技术平台,迅速转移目标,在短短的数月内,成功产出多种有效的疫苗;全世界大合作的机制迅速启动,最大程度上分享知识,积极合作。同时,在另一条赛道上,治疗艾滋病的新药也成为抗击乙肝病毒的主力军。
更让我们自豪和骄傲的是,怀着医学生时代的梦想,在创业初具规模后,我带领团队,采访了HIV的发现者-西诺西教授、鸡尾酒疗法的发明者-何大一教授、治愈艾滋病的伟大医生-胡特教授,以及被治愈的柏林病人-布朗,留下了珍贵的影像资料和科学精神。而这一历程,如同走完了人类征服艾滋病的四十年长征。
四十年前的1981年6月5日,美国疾病控制与预防中心(US Centers for Disease Control and Prevention,CDC)的“发病率和死亡率周报”按往常一样按时发布,但报告了5例不平常的病例,他们来自3家洛杉矶地区的医院,均为年轻的男性同性恋者,罹患罕见的肺孢子虫肺炎,2人已经死亡。而这正是即将到来的艾滋病病毒/艾滋病(HIV/AIDS)大流行的序幕。那时,我是医学院一年级的学生,对这一消息虽然敏感,但并没有在意,毕竟,我们国家的同性恋不流行。
1982年,艾滋病超越了同性恋这一特殊人群,在输血者及异性性行为者中传播,成为社区性传染病,可以感染所有人、让感染的人死亡,而人类对病原一无所知,更无计可施去制止这一可怕的病魔。作为二年级的医学生,初步涉及了微生物学,猜想着这种疾病的病原体,有点不寒而栗。
在大洋彼岸的中国,对于当时大多数国人来说,“艾滋病”仍然是一个陌生的名字。然而,1982年,两家美国公司(阿莫公司、阿法公司)各自带着自己的血液制品来到中国,经查,其中19份血清中的4份呈感染阳性,均来自阿莫公司。而且更重要的是,1983年就有中国公民感染这种病毒。艾滋病已悄然潜入中国,但我们并不知晓。
1983年,法国巴斯德实验室的科学家西诺西博士发现该病是由一种逆转录病毒引起,它后来被命名为“人类免疫缺陷病毒”(HIV),这种病毒导致的疾病被命名为“获得性免疫缺陷综合征”(AIDS)。常规的思维让我们无比自信,病毒找到了,疫苗还会远吗?然而,我们错了,40年后的今天,有效预防和治疗艾滋病的疫苗离我们仍然很遥远。
之后,HIV/AIDS全球大流行。艾滋病虽然可感染所有人群,但最易感的群体仍然是同性恋、妓女、吸毒者,他们被认为是“边缘群体”,宗教色彩严重的政府对艾滋病采取忽略的态度,一些愚昧的政客甚至拒绝承认艾滋病的存在。在大流行的初期,艾滋病就将世界撕裂。
随着艾滋病病人数量的增多,特别是名人政客也未能幸免,病人组织开始走上街头,游说国会,终于,联合国聚集世界所有国家领导人,把HIV确定为人类共同的敌人。终于,在小小的病毒面前,冷战国家之间抛弃了信仰冲突、价值观矛盾、竞争和战火,第一次携手合作了。
新药陆续出现了,但很快就会出现耐药性。1995年,美国洛克菲勒大学艾伦•戴蒙德艾滋病研究中心的何大一博士发明了“高效联合抗逆转录病毒疗法”,俗称“鸡尾酒疗法”。《新英格兰医学杂志》刊登了何大一博士的研究发现。从此,感染HIV不再是死刑,在“鸡尾酒”疗法的控制下,HIV携带者可以不进展成AIDS,逐渐成为了可控的慢性疾病患者,平均寿命可达65岁。
1996年,纽约的科学家发现一些同性恋者,他们的伙伴相继染病并辞世,而他们却未感染HIV,基因分析显示,这群人先天具有一种基因缺陷,他们的CCR-5基因缺少32个碱基(又称CCR-5△32),因而导致细胞膜外的CCR-5受体断臂,HIV无法进入细胞。这群病人的基因缺陷,保护了他们不受HIV威胁。这篇文章发表在《科学》杂志上。
远在德国柏林,医学院的三年级医学生胡特读到《科学》杂志的这篇文章。2006年,已经成为血液科医生的胡特真的遇见了一例同时罹患白血病和艾滋病的病人——布朗。通过德国骨髓库,胡特找到了双基因的CCR-5△32的骨髓供体,移植给布朗。布朗的艾滋病及白血病的病程得到缓解,他停用了抗逆转录病毒治疗(antiretroviral therapy, ART),血液检查、肠道及大脑活检等结果均证明,HIV被清除,4年后,第一个被治愈的艾滋病病人诞生。胡特大学时的梦想成真。2011年,胡特将布朗的病例报告发表在《新英格兰医学杂志》上,布朗从此被世界称为“柏林病人”,他标志着人类可治愈艾滋病。
时至今日,据联合国艾滋病规划署估计,HIV/AIDS已造成3 270万人死亡,全球有7 500万HIV感染者。联合性的预防干预措施,如暴露前预防,在减少经性行为感染HIV方面非常有效,而对HIV感染者进行抗逆转录病毒治疗可使病毒降低到检测线以下,并阻止其传播。
全球合作抗击艾滋病的壮举,也为人类迎接新的传染病大流行提供了应对经验和技术平台。虽然一系列的HIV疫苗研究均以失败告终,但当新冠病毒病出现世界大流行之时,为研究HIV疫苗而建立的系列新技术平台,迅速转移目标,在短短的数月内,成功产出多种有效的疫苗;全世界大合作的机制迅速启动,最大程度上分享知识,积极合作。同时,在另一条赛道上,治疗艾滋病的新药也成为抗击乙肝病毒的主力军。
更让我们自豪和骄傲的是,怀着医学生时代的梦想,在创业初具规模后,我带领团队,采访了HIV的发现者-西诺西教授、鸡尾酒疗法的发明者-何大一教授、治愈艾滋病的伟大医生-胡特教授,以及被治愈的柏林病人-布朗,留下了珍贵的影像资料和科学精神。而这一历程,如同走完了人类征服艾滋病的四十年长征。
小型观察性研究表明,部分COVID-19幸存者有短期或长期临床后遗症。美国联合健康集团OptumLabs的高级研究员Sarah E Daugherty等评估了18~65岁成人在SARS-CoV-2感染急性期后发生临床后遗症的风险和相关危害。
研究参与者为从2019年1月至诊断为SARS-CoV-2感染之日,年龄在18~65岁,连续参加健康计划的个体。SARS-CoV-2感染者有三个对照组:2020年对照组(18~65岁无COVID-19诊断的未入院个体)、2019年历史对照组和病毒性下呼吸道疾病历史对照组。
SARS-CoV-2感染急性期(首次诊断SARS-CoV-2的日期+21天)后,患者出现了50多个临床后遗症。计算急性感染后4个月内的风险比(hazard ratios)。
结果发现,这些SARS-CoV-2感染者中有14%至少有一种新的临床后遗症,在疾病急性期后仍需要医疗护理,比2020年对照组高4.95%。
急性期后由SARS-CoV-2感染引起的新后遗症的风险,包括慢性呼吸衰竭、心律失常、高凝状态、脑病、周围神经病变、健忘症(记忆困难)、糖尿病、肝功能异常、心肌炎、焦虑和疲劳,显著高于三个对照组(P<0.001)。
与2020年对照组相比,SARS-CoV-2感染出现后遗症的风险比为1.24~25.65。
结果表明,SARS-CoV-2感染急性期后出现新的临床后遗症的风险过高,包括在其他病毒性疾病中不常见的后遗症。年龄较大、有基础疾病、因COVID-19入院的患者后遗症风险最大,尽管如此,年轻(≤50岁)、没有基础病或未入院患者,发生新临床后遗症的风险也增加。
参考文献:Daugherty SE, GUO Ying-long, Heath K, et al. Risk of clinical sequelae after the acute phase of SARS-CoV-2 infection: retrospective cohort study[J]. British Medical Journal,2021,373:n1098.
血管畸形被认为是导致血管生长失调的单基因疾病。在大脑中,脑海绵状畸形(cerebral cavernous malformations, CCM)是由于内皮细胞CCM蛋白复合物失活引起的,而内皮细胞CCM蛋白复合物是抑制激酶MEKK3活性所必需的。环境因素可能解释个体间的CCM差异,但为什么单个CCM经常表现出突然、快速的生长,最终导致中风或癫痫发作,目前尚不清楚。美国宾夕法尼亚大学Mark L. Kahn、杜克大学Douglas A. Marchuk等研究人员合作发现,PIK3CA和CCM突变通过类癌机制为海绵状血管瘤供能。
研究表明CCM的生长需要通过磷脂酰肌醇-3-激酶(phosphatidylinositol-3-kinase, PI3K)-mTOR途径增强信号,以及CCM复合物的功能丧失。在大多数人CCM的相同细胞中鉴定了PIK3CA的体细胞功能获得突变(PIK3A GOF)和CCM复合物的功能丧失突变(CCMLOF)。利用小鼠模型,研究发现CCM的生长需要内皮细胞中的PI3K功能增强和CCM功能丧失,并且CCM功能丧失和转录因子KLF4(MEKK3的下游效应器)的表达增加都会增强内皮细胞中的mTOR信号。
与这些发现一致,mTORC1抑制剂雷帕霉素可有效阻断小鼠模型中CCM的形成。研究人员建立了一种类似于癌症的“三重打击”机制(three-hit mechanism),获得最终导致CCMLOF和PIK3A GOF的三种不同的基因突变。与癌症类似,CCM基因可能被认为是血管“抑制基因”,抑制血管生长,而PIK3CA可能被认为是血管“癌基因”,能够驱动血管过度生长。在这种机制中,血管“抑制基因”的缺失和血管“致癌基因”的增加导致侵袭性血管畸形。这些发现表明,侵袭性CCM可以使用临床批准的mTORC1抑制剂进行治疗。
研究表明,PIK3CA GOF在临床症状、侵袭性CCM病变的生长中具有因果关系,使用经批准的药物抑制mTORC1可能会减缓或阻止这种生长。尽管侵袭性CCM病变相对少见,但几乎所有与该病相关的中风和神经症状都是由其引起的,目前只能通过手术切除治疗。西罗莫司最近被成功地用于治疗与PIK3CA GOF突变相关的淋巴管和静脉/慢流血管畸形,直接靶向PIK3CA的新型药物也被发现可有效治疗与PIK3CA GOF突变相关的血管畸形。
参考文献:Ren AA, Snellings DA, Su YS, et al. PIK3CA and CCM mutations fuel cavernomas through a cancer-like mechanism[J]. Nature,2021,594:271-276.
肥胖是一种慢性病,与多种疾病的发生有关,如2型糖尿病、心血管疾病、癌症、骨关节炎、慢性背痛和哮喘等。尽管与肥胖相关的疾病发病率很高,但世界范围内可用于体重管理的治疗方案很少,包括药物治疗。联合使用不同作用机制的肥胖药物可能对肥胖或超重患者有益,为体重管理提供有效的治疗选择。
Cagrilintide是一种长效胰淀素类似物,对天然胰淀素和降钙素受体都有激动作用。索马鲁肽(Semaglutide)是一种胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)类似物,已批准用于治疗2型糖尿病,并且正在研究用于体重管理。丹麦诺和诺德公司Lone B Enebo团队研究了不同剂量cagrilintide联合索马鲁肽2.4 mg用于体重控制的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。
在这项随机、安慰剂对照、多剂量递增、1b期试验中,研究人员招募了年龄为18~55岁,体重指数为27.0~39.9 kg/m²的参与者和其他健康人群。该试验包括6个连续重叠的队列,在每个队列中,参与者被随机分配(3∶1)接受每周一次皮下注射cagrilintide(0.16、0.30、0.60、1.2、2.4或4.5 mg)或匹配的安慰剂,与每周一次皮下注射索马鲁肽2.4 mg联合使用,无生活方式干预。在每个队列中,每4周将cagrilintide和索马鲁肽的剂量共同提升至16周的期望剂量,参与者按目标剂量治疗4周,然后随访5周。
主要终点是从基线检查到随访结束期间因治疗引起的紧急不良事件的数量。从最后一次给药(第19周)到治疗结束(第20周)评估的次要药代动力学终点为0到168小时 (AUC0-168h)的血浆浓度-时间曲线下面积,以及cagrilintide和索马鲁肽的最大浓度[Cmax];探索性药代动力学终点为半衰期、达到Cmax的时间[tmax]、血浆清除率以及cagrilintide和索马鲁肽的分布体积;探索性药效学终点是体重、血糖参数和激素的变化。
2018年7月25日至2019年12月17日,符合条件的96名参与者随机分为cagrilintide组(0.16~2.4 mg组,n=12;4.5 mg组,n=11)或安慰剂组(n=24),与2.4 mg索马鲁肽联合使用,其中95名接受治疗的参与者纳入安全性和全面分析数据集。参与者的平均年龄为40.6岁,95名参与者中56名(59%)为男性,51名(54%)为黑人或非裔美国人。在92名受试者中报告的566例不良事件中,207例(37%)为胃肠道疾病,其中71例受试者服用0.16~4.5 mg cagrilintide,其中69例(97%)发生不良事件,24例受试者服用安慰剂,其中23例(96%)发生不良事件。大多数不良事件的严重程度为轻度至中度,各治疗组中出现一种或多种不良事件的参与者比例相似。暴露与cagrilintide剂量成正比,且不影响索马鲁肽暴露或消除。
Cagrilintide 0.16~4.5 mg时,AUC0-168h范围为926~24271 nmol×
h/L,Cmax范围为6.14~170 nmol/L。索马鲁肽 2.4 mg时,AUC0-168h范围为12757~15305 nmol×h/L,Cmax范围为96.4~120 nmol/L。cagrilintide 0.16~4.5 mg的半衰期为159~195 h,中位tmax为24~72 h。索马鲁肽 2.4 mg的半衰期为145~165 h,中位tmax为12~24 h。各治疗组的cagrilintide和索马鲁肽的血浆清除率和分布体积相似。在第20周,cagrilintide 1.2 mg和2.4 mg组的平均体重下降百分比大于安慰剂组(cagrilintide 1.2 mg组为15.7%,cagrilintide 2.4 mg组为17.1%,而安慰剂组(1-5)为9.8%;与安慰剂组相比,cagrilintide 1.2 mg和2.4 mg组的估计的治疗差异分别为-6.0%和-7.4%;所有治疗组的血糖参数均得到改善,与cagrilintide剂量无关。各治疗组的激素变化相似。
研究结果表明,cagrilintide联合索马鲁肽2.4 mg治疗的耐受性良好,安全性可接受。未来需要进行更大规模和更长时间的试验,以全面评估这种治疗组合的疗效和安全性。
参考文献:Enebo LB, Berthelsen KK, Kankam M, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of concomitant administration of multiple doses of cagrilintide with semaglutide 2.4 mg for weight management: a randomised, controlled, phase 1b trial[J]. Lancet,2021,397: 1736-1748.
一项欧洲调查显示,非心脏手术后死亡率远高于预期,15%~25%的患者在住院期间出现严重并发症。大手术会引起局部和全身炎症,过度炎症反应可能会导致器官衰竭或继发感染,糖皮质激素可能改善这一结果。但在接受心肺手术的患者中,糖皮质激素的使用会增加心肌损伤风险。
地塞米松是一种人工合成的皮质类固醇。大多数研究分析了术前注射4~8 mg地塞米松对围手术期恶心风险的影响。荟萃分析没有得出地塞米松有明确临床益处的结论。法国南特大学研究人员假设较高剂量的地塞米松有助于安全预防炎症相关的术后并发症,他们在一项多中心、双盲、随机对照试验中评估了地塞米松对主要非心脏手术后并发症或全因死亡率的影响。
研究纳入了1 222名需要进行非心脏手术的成年患者(>50岁),手术时间预计超过90分钟。参与者被随机分为地塞米松组或安慰剂组。主要观察指标是术后14天内的并发症和全因死亡率,在改良意向治疗人群中进行评估(至少进行一次治疗)。
在1 222名接受随机分组的参与者中,1 184名(96.9%)被纳入改良意向治疗人群。术后14天,地塞米松组595名参与者中有101名(17.0%),安慰剂组589名参与者中有117名(19.9%)出现并发症或死亡(调整后的优势比为0.81;P=0.15)。在接受非胸部手术的参与者中(n=1 038),地塞米松组520名参与者中的69名(13.3%),安慰剂组518名参与者中的93名(18%)出现了主要结果(调整后的优势比为0.70)。地塞米松组613名参与者中有288名(47.0%)出现不良事件,安慰剂组609名参与者中有296名(48.6%)出现不良事件(P=0.46)。
研究结果表明,在主要非心脏手术后14天内,给予高剂量地塞米松与术后并发症和死亡率显著降低无关。然而,由于主要结果的95%置信区间很宽,表明其可能具有重要的临床疗效。
参考文献:Asehnoune K, Moal CL, Lebuffe G, et al. Effect of dexamethasone on complications or all cause mortality after major non-cardiac surgery: multicentre, double blind, randomised controlled trial[J]. British Medical Journal,2021,373:n1162.