提起疫苗,人们会想起Jenner医生,他是英国人,经过4个月的医学院学习,以及7年的“外科学徒”经历,他回到了家乡,成为了乡村医生。他在医学院学了什么,我们不得而知,但他的故事总是从他小时候的经历讲起。Jenner医生的年代,最可怕的疾病是天花,罹患天花的儿童,一半死亡,一半面部烙下终身疤痕。由于死亡率太高,而天花幸存者可获得终生免疫,因此,英国王室定下规则,罹患过天花的王子优先继位。Jenner医生发现并牢记了一个现象,乡村的挤奶女工常常被奶牛传染一种水泡,称为“牛痘(cowpox)”,异常疼痛,但水泡痊愈后,这些挤奶女工无一人感染天花。Jenner医生回乡行医后,他取出挤奶女工的水泡内容物,把一个8岁小男孩Phipps的手臂切开小口,并将取出的水泡内容物种入伤口。两个月后,Jenner医生将小男孩混入天花患者人群。这个小男孩幸运的逃过病魔,Jenner用文字记录下来了人类第一个疫苗——牛痘接种(vaccination),Jenner医生也因此成为了疫苗的奠基人。Vaccus在拉丁语是牛的意思。
笔者翻阅了多本医学史书,有关Jenner医生的故事被有意无意的忽略或删减了一个重要事实:中国发明的人痘应该是最早的疫苗。顾名思义,人痘是将天花病人愈合过程中形成的痂皮取下,磨成粉,用银管吹到正常人的鼻腔内,或接种到皮肤切口内。远在11世纪的宋朝,中国民间已经开始实施人痘接种,特别是沿丝绸之路出远门做生意的人们,接种人痘成为必须。
大约在1720年,英国派往奥斯曼帝国(土耳其)的大使夫人Mary Wortley Montagu发现了一个现象,在天花肆虐的土耳其,中国商人似乎有特别的抵抗力,经打听,原来中国商人均在出门前接种了人痘。她大胆启用中国的方法,给她的两个儿子接种了人痘。结果让她无比兴奋,居然和中国商人一样,她的儿子们同样获得了对天花的抵抗力。在她丈夫例行回到大英帝国述职期间,Mary将其尝试中国人痘的秘密告诉了英国国王乔治二世。乔治国王正在为王子没得天花,无法确认王储犯愁,听到此消息大喜过望,但将信将疑,遂将6名死刑犯从大牢起出,给他们接种人痘,如果死了,全当执行了死刑,如果没死,就实施特赦。结果同样让人兴奋,四名死刑犯得到了自由,王子们遂接种了人痘。
牛津大学的“医学史”上描述了Montagu从东方或非洲将人痘带入英国,而一本美国“医学史”记载了上述故事,同时描述了另一个重要线索,Jenner医生在医学院学习的重要内容之一,是接种人痘,而他本人在8岁时也接种了人痘,而接种后的过程不是很愉快,Jenner曾经描述:接种人痘差点要了他的命。
在过去的250年,疫苗的技术及应用经历了多次突破,第一次突破是利用动物病毒预防人类疾病,如牛痘;第二次突破是灭活疫苗,如狂犬病疫苗;第三次突破是减毒疫苗,如黄热病疫苗;第四次突破是基因工程蛋白重组疫苗,如乙肝及HPV疫苗;第五次突破是mRNA疫苗,如新冠病毒mRNA疫苗。这些突破,让人类将天花病毒这一种系从地球上抹去,让小儿不再罹患“脊髓灰质炎”,不再被“麻疹”、“水痘”、“腮腺炎”困扰,预防了“乙型肝炎病毒”和“人乳头状瘤病毒”传播。如果将每一次突破都称为疫苗发展的里程碑,人们更应该知道和铭记:1000年前的中国“人痘”,为人类疫苗的发明和应用奠定了基石,是托起所有“突破”的巨人肩膀。
当然,我们必须反思,为什么“这么重要的医学科学发明-人痘”没有被国际社会认可及重视?“人痘”起源于宋朝,其地位应该与其他四大发明并肩。
请关注本期医学里程碑:站在巨人的肩膀上——从牛痘到mRNA疫苗。
提起疫苗,人们会想起Jenner医生,他是英国人,经过4个月的医学院学习,以及7年的“外科学徒”经历,他回到了家乡,成为了乡村医生。他在医学院学了什么,我们不得而知,但他的故事总是从他小时候的经历讲起。Jenner医生的年代,最可怕的疾病是天花,罹患天花的儿童,一半死亡,一半面部烙下终身疤痕。由于死亡率太高,而天花幸存者可获得终生免疫,因此,英国王室定下规则,罹患过天花的王子优先继位。Jenner医生发现并牢记了一个现象,乡村的挤奶女工常常被奶牛传染一种水泡,称为“牛痘(cowpox)”,异常疼痛,但水泡痊愈后,这些挤奶女工无一人感染天花。Jenner医生回乡行医后,他取出挤奶女工的水泡内容物,把一个8岁小男孩Phipps的手臂切开小口,并将取出的水泡内容物种入伤口。两个月后,Jenner医生将小男孩混入天花患者人群。这个小男孩幸运的逃过病魔,Jenner用文字记录下来了人类第一个疫苗——牛痘接种(vaccination),Jenner医生也因此成为了疫苗的奠基人。Vaccus在拉丁语是牛的意思。
笔者翻阅了多本医学史书,有关Jenner医生的故事被有意无意的忽略或删减了一个重要事实:中国发明的人痘应该是最早的疫苗。顾名思义,人痘是将天花病人愈合过程中形成的痂皮取下,磨成粉,用银管吹到正常人的鼻腔内,或接种到皮肤切口内。远在11世纪的宋朝,中国民间已经开始实施人痘接种,特别是沿丝绸之路出远门做生意的人们,接种人痘成为必须。
大约在1720年,英国派往奥斯曼帝国(土耳其)的大使夫人Mary Wortley Montagu发现了一个现象,在天花肆虐的土耳其,中国商人似乎有特别的抵抗力,经打听,原来中国商人均在出门前接种了人痘。她大胆启用中国的方法,给她的两个儿子接种了人痘。结果让她无比兴奋,居然和中国商人一样,她的儿子们同样获得了对天花的抵抗力。在她丈夫例行回到大英帝国述职期间,Mary将其尝试中国人痘的秘密告诉了英国国王乔治二世。乔治国王正在为王子没得天花,无法确认王储犯愁,听到此消息大喜过望,但将信将疑,遂将6名死刑犯从大牢起出,给他们接种人痘,如果死了,全当执行了死刑,如果没死,就实施特赦。结果同样让人兴奋,四名死刑犯得到了自由,王子们遂接种了人痘。
牛津大学的“医学史”上描述了Montagu从东方或非洲将人痘带入英国,而一本美国“医学史”记载了上述故事,同时描述了另一个重要线索,Jenner医生在医学院学习的重要内容之一,是接种人痘,而他本人在8岁时也接种了人痘,而接种后的过程不是很愉快,Jenner曾经描述:接种人痘差点要了他的命。
在过去的250年,疫苗的技术及应用经历了多次突破,第一次突破是利用动物病毒预防人类疾病,如牛痘;第二次突破是灭活疫苗,如狂犬病疫苗;第三次突破是减毒疫苗,如黄热病疫苗;第四次突破是基因工程蛋白重组疫苗,如乙肝及HPV疫苗;第五次突破是mRNA疫苗,如新冠病毒mRNA疫苗。这些突破,让人类将天花病毒这一种系从地球上抹去,让小儿不再罹患“脊髓灰质炎”,不再被“麻疹”、“水痘”、“腮腺炎”困扰,预防了“乙型肝炎病毒”和“人乳头状瘤病毒”传播。如果将每一次突破都称为疫苗发展的里程碑,人们更应该知道和铭记:1000年前的中国“人痘”,为人类疫苗的发明和应用奠定了基石,是托起所有“突破”的巨人肩膀。
当然,我们必须反思,为什么“这么重要的医学科学发明-人痘”没有被国际社会认可及重视?“人痘”起源于宋朝,其地位应该与其他四大发明并肩。
请关注本期医学里程碑:站在巨人的肩膀上——从牛痘到mRNA疫苗。
特应性皮炎是一种常见的慢性炎症性皮肤病,患者往往出现瘙痒、疼痛、睡眠障碍、焦虑,以及抑郁。当局部治疗不能解决时,建议使用全身性药物,包括2017年获批在美上市的达必妥(dupilumab)。达必妥是一种皮下注射的抗白介素-4(interleukin-4, IL-4)受体α的单克隆抗体,2017年获美国FDA批准用于治疗特应性皮炎,2020年在我国上市。
Abrocitinib是一种口服小分子、选择性JAK抑制剂。抑制JAK1被认为可参与调节多种与特应性皮炎的病理过程有关的细胞因子,包括IL-4、IL-13、IL-31、IL- 22等。
最近,德国波恩大学的Bieber等研究人员比较了Abroctinib与达必妥或安慰剂在治疗特应性皮炎方面的结果。
这是一项3期双盲试验,对局部用药无反应、需全身治疗的特应性皮炎患者,按照2:2:2:1的比例被随机分配,分别接受每日一次口服200 mg或100 mg Abrocitinib,每隔一周皮下注射300 mg 达必妥(负荷剂量为600 mg后)或安慰剂治疗。所有患者均接受局部治疗。
共有838例患者接受随机分组,226例患者分配到200 mg Abroctinib组,238例分配到100 mg Abroctinib组,243例分配到达必妥组,131例分配到安慰剂组。结果显示,第12周时,相较于基线有改善的患者比例在各组分别为:200 mg Abrocitinib组有48.4%、200 mg Abrocitinib组36.6%、达必妥组36.5%、安慰剂组14.0%的患者,两种剂量的Abrocitinib组与安慰剂组相比差异显著;湿疹面积与严重性在第12周时明显改善的患者分别为70.3%(200 mg Abrocitinib)、58.7%(200 mg Abrocitinib组)、58.1%(达必妥)和27.1%(安慰剂),Abrocitinib两个剂量组与安慰剂组相比差异显著。
在第2周时的瘙痒改善方面,200 mg剂量(而不是100 mg剂量)的Abroctinib优于达必妥。第16周时的大多数其他指标比较中,Abrocitinib与达必妥差异无统计学意义。200 mg和100 mg Abrocitinib组恶心发生率分别为11.1%和4.2%,痤疮发生率分别为6.6%和2.9%。
研究表明,每日一次200 mg或100 mg Abrocitinib可显著降低中重度特应性皮炎的症状和体征。在第2周,200 mg Abrocitinib在瘙痒缓解方面优于达必妥。在16周的大多数指标的比较中,两种剂量的Abrocitinib与达必妥差异无统计学意义。
参考文献:Bieber T, Simpson EL, Silverberg JI, et al. Abrocitinib versus Placebo or Dupilumab for Atopic Dermatitis[J]. New England Journal of Medicine,2021,384:1101-1112.
目前,国外已有3种COVID-19疫苗完成了3期临床试验,包括2种mRNA疫苗和一种腺病毒疫苗。mRNA-1723(Moderna公司研发)是一种用于预防COVID-19的mRNA疫苗,哈佛大学医学院附属布莱根妇女医院的Baden等进行了一场大规模疫苗接种试验,评估了Moderna疫苗的疗效和安全性。
来自美国99个中心的30 420名年龄在18岁及以上的健康或病情稳定的成人参与了这项试验,他们平均年龄51岁,53%为男性,他们均为SARS-CoV-2感染的高危人群。参试者按1 : 1的比例随机分配接受肌肉注射Moderna疫苗(共两剂,每剂100 mcg,间隔28天),或生理盐水(安慰剂对照)。
结果发现,Moderna疫苗对预防COVID-19(包括严重疾病)的有效率为94%。与另一种mRNA疫苗辉瑞/BioNTech疫苗一样,Moderna疫苗在接种后14天疗效显著。疫苗引起的局部和全身反应很常见,第二次接种后更明显。很少发生严重不良事件。
总之,Moderna疫苗显示出与辉瑞/BioNTech疫苗相似的疗效,使其成为一种可行的选择。
参考文献:Chagla Z. In high-risk adults, the Moderna vaccine had 94% efficacy against COVID-19 ≥14 d after the 2nd dose[J]. Annals of Internal Medicine,2021,174(3):JC28.
非酒精性脂肪性肝炎(nonalcoholic steatohepatitis, NASH)是一种严重的肝病,以肝脏脂肪堆积(脂肪变性)、肝细胞损伤和炎症为特征。NASH会带来一系列风险的增加——肝纤维化、肝硬化、肝细胞癌、心血管疾病、慢性肾病,乃至死亡。胰高血糖素样肽-1(glucagon-like peptide-1, GLP-1)受体激动剂利拉鲁肽已被证明可提高肝酶水平、降低肝脂肪酸,并对NASH的组织学改变存在有益的影响。但另一种GLP-1受体激动剂索马鲁肽(semaglutide)治疗NASH的疗效和安全性尚不清楚。
在一项随机、双盲、安慰剂对照的2期临床试验中,英国国家健康研究所的Newsome等发现,与安慰剂相比,在索马鲁肽治疗下,NASH患者缓解的比例明显更高。
该临床试验为期72周,包括活组织检查确诊的NASH和肝纤维化患者。患者按3:3:3:1:1:1的比例随机分配,每日皮下注射一次0.1 mg、0.2 mg或0.4 mg的索马鲁肽或相应的安慰剂。
共有320名患者被随机分配接受0.1 mg(80名患者)、0.2 mg(78名患者)或0.4 mg(82名患者)的索马鲁肽治疗,或接受安慰剂治疗(80名患者)。在0.1 mg组中,NASH缓解,而且纤维化没有恶化的患者占比为40%;0.2 mg组为36%;0.4 mg组为59%;安慰剂组为17%。其中,索马鲁肽 0.4 mg组与安慰剂组相比P<0.001,差异达显著性。0.4 mg组43%的患者和安慰剂组33%的患者,纤维化程度有所改善(P=0.48)。0.4 mg组和安慰剂组的平均体重减轻百分比分别为13%和1%。0.4 mg组恶心、便秘和呕吐发生率高于安慰剂组。索马鲁肽治疗组出现了3例恶性肿瘤患者(1%),而安慰剂组无。就所有的肿瘤而言,不管是良性的、恶性的,还是不确定的,索马鲁肽组的发生率为15%,安慰剂组为8%。
这项针对NASH患者的2期试验表明,与安慰剂相比,索马鲁肽治疗导致NASH缓解的患者比例明显更高。
至于发生肿瘤的风险,最近一项对55 921例患者进行的荟萃分析显示,GLP-1受体激动剂,例如索马鲁肽,与恶性肿瘤风险的增加并无相关性。
总之,对于NASH肝纤维化患者,每日一次0.4mg索马鲁肽皮下治疗,对于缓解NASH、阻止纤维化恶化,是优于安慰剂的。
参考文献:Newsome PN, Buchholtz K, Cusi K, et al.A Placebo-Controlled Trial of Subcutaneous Semaglutide in Nonalcoholic Steatohepatitis[J].New England Journal of Medicine, 2021,384(12):1113-1124.
阿奇霉素(Azithromycin)是一种具有潜在抗病毒和抗炎特性的抗生素,已被用于治疗COVID-19。来自英国的Chris Butler 等研究人员评估了阿奇霉素治疗社区中疑似COVID-19患者的有效性。
在这项针对COVID-19的随机干预试验中,研究人员将50岁及以上,至少有一种共病,且14天内出现身体不适的疑似COVID-19的患者,随机分配为3组:接受常规治疗加阿奇霉素500 mg/d(持续3天),常规治疗加其他干预,或只有常规治疗。该试验在随机分组后28天内评估了两个主要终点:第一次自我报告恢复的时间,以及COVID-19相关的住院或死亡。
2020年5月22日至11月30日,共有2 265名登记的受试者接受随机分组,其中有2 120名(94%)提供了随访数据并被纳入贝叶斯初级分析:500名受试者为阿奇霉素联合常规治疗组,823名参试者为单独常规治疗组,797名参试者为其他干预组。阿奇霉素加常规治疗组500名受试者中有402人(80%)、单独常规治疗组的823名受试者中有631人(77%)在28天内感觉恢复。
研究发现,阿奇霉素加常规治疗组首次报告的痊愈时间与单独常规治疗组相比,几乎没有证据显示有临床益处。阿奇霉素加常规治疗组500名受试者中有16名(3%)、单独常规治疗组823名受试者中有28名(3%)住院治疗。两个研究组均无死亡病例。两组的安全性结果相似。455名阿奇霉素加常规治疗组受试者中有2名(1%)、668名单独常规治疗组受试者中有4名(1%)在试验期间报告入院,与COVID-19无关。
研究结果表明,不能证明使用阿奇霉素可以减少疑似COVID-19患者的康复时间或住院风险。这些发现为在此次大流行期间使用抗生素具有重要的指导意义,因为抗生素的不当使用会导致抗菌药物耐药性增加,并且有证据表明,阿奇霉素的使用在英国大流行期间增加了。
参考文献:PRINCIPLE Trial Collaborative Group. Azithromycin for community treatment of suspected COVID-19 in people at increased risk of an adverse clinical course in the UK (PRINCIPLE): a randomised, controlled, open-label, adaptive platform trial[J]. Lancet,2021,397:1063–1074.