公元前400余年，古希腊医生希波克拉底，将皮肤肿瘤形象地命名为“螃蟹”（carcinoma），肿瘤，便成为了一个可怕的名词。在古代，人们将罹患肿瘤归结于“作孽”后上帝的惩罚，除了祈求上帝的宽恕，还对体表的肿瘤采取切除、烙铁烧灼的手段，那时没有麻药，常常在手术前给病人服用鸦片或喝威士忌，而手术者均为理发师，这也是为什么世界最早的外科学术组织是法国的“理发师外科医生协会”。直到20世纪二战期间，美国不顾国际公约，将第一次世界大战后禁止使用的化学武器“芥子气”，悄悄运至刚刚解放的意大利贝瑞港，准备向德国发起化学战，不幸的是，德国飞机轰炸，将停靠在港口内满载“芥子气“的货船击沉，水兵们纷纷落水，上岸后出现寒战、高烧，同时伴有全血象降低，骨髓被清髓。有思想准备的军医，将这一可能“清除白血病癌细胞”的发现报告美国军事医学研究所，从此，第一个以消灭肿瘤细胞为思路的化学疗法诞生。芥子气可导致肿瘤细胞DNA交链及错链，从而令细胞凋亡。之后，以抑制肿瘤增生为机理的甲氨蝶呤、硫唑嘌呤等化疗药陆续被发明。人们欢呼，人类征服肿瘤的时代到来。但是，化疗如同无准星的机关枪，会误伤机体的正常细胞。再之后，阻断肿瘤细胞赖以生存的信号传导的靶向药出现，但狡猾的肿瘤会启动旁路信号传导，继续维持其疯狂的生命。面对不理想的疗效，科学家们改变了思路，由单独“驱邪”，辅以“扶正”，将免疫系统被肿瘤诱导高表达的“闸”松开，恢复机体免疫系统抗肿瘤的能力，由此，标志着免疫治疗新纪元的PD-1拮抗剂应运而生。但是，PD-1拮抗剂的应用只对15%的肿瘤有效，而且，无法仅从肿瘤基因的角度解读。那么，还有哪些因素影响松开“闸”的免疫细胞对抗肿瘤？
可能的回答是，神秘的“肿瘤微环境”。研究显示，肿瘤的高迭代及高代谢本质，需要消耗大量能量及原料，在没有成熟的微循环保证下，有氧代谢造成了低氧、糖酵解造成了低糖及低pH值环境，而这一“肿瘤微环境”，辅以肿瘤抗原的持续刺激，让免疫细胞中的线粒体于无氧、无原料的环境中高强度工作，遂进入力竭状态，表现为体积变小、极化消失、数量降低，同时产生大量氧自由基，可直接造成细胞损伤。失去能量供应的免疫细胞则启动更多的PD-1，并从表观基因表达、转录水平调节及代谢等层面启动紧急保护机制，致免疫细胞失功能，进入衰老状态，不但无力抗肿瘤，还可能转为肿瘤调节细胞（tumor Treg），或肿瘤的营养细胞（促瘤生长淋巴因子的供应者，如：IL-17），从而成为肿瘤的帮凶。在此状态下，PD-1拮抗剂的使用也无法达到理想效果，如同汽车的发动机失灵，燃料耗光，即使把汽车的手闸松开，车也无法前行。
如何应对？我们必须换一个角度思考肿瘤的预防与治疗，把改善肿瘤微环境作为“扶正”的突破口。研究显示，以降低肿瘤耗氧量、改善低氧、低糖、低pH值的肿瘤微环境为手段，可保护及恢复线粒体功能，从而将未进入终末衰老的免疫细胞拉回正常状态，同时抑制氧自由基，减少细胞损伤。动物实验显示，通过改善“肿瘤微环境”，免疫治疗的疗效显著提高，如同给松开手动闸的汽车修好了发动机并加好了燃料。抗肿瘤的机会不仅仅是发明改善肿瘤微环境的药物，更简单有效的方法是有氧运动。大量的证据显示，有氧运动可以改善线粒体功能、增加线粒体数量、提高线粒体质量，同时，可促进微循环的血管成熟，改善组织供氧，启动氧化磷酸化，降低组织中氢离子的数量。当然，提高线粒体质量及功能，不仅仅是针对肿瘤的预防及治疗，还对微生物感染的免疫功能改善提供了新思路。
请关注本期医学前沿：线粒体力竭与T细胞失功能。
