一年来,疫情打乱了我们的生活,让全世界处于混乱状态。随着有效疫苗的出现,以及接种率的提高,多个重灾区的疫情逐渐得以控制,在学者和媒体讨论如何适应“疫情下的新常态”时,我们更应该着眼于未来,思考和布局“疫情后的新常态”。
什么是疫情后的新常态?首先,我们先看看疫情前的常态。人们认为传染病已经不是顽敌,埃博拉病毒病等烈性传染病也不过是与贫穷相伴的局部瘟疫;非传染性疾病是人类主要的敌人,它们和城市化及现代生活方式相伴。非传染性疾病多是慢性病,让人们有时间思考及准备,慢慢应对。而这种缓慢的思维及行为方式,也让各种社会制度的国家和平相处。尽管个别国家提出其本国优先论调和思维,但世界各国还是达成共识,共同应对地球的问题,如温室效应、大气污染、清洁能源、恐怖主义、慢性疾病等等,全球化、合作、发展经济成为主旋律。直到疫情突如其来,西方自由民主的低效松散,让疫情迅速蔓延,导致社会停摆、经济下滑,特别是医疗机构疲于应对新冠病毒患者、人满为患,其他疾病,特别是对慢性患者的医疗服务彻底中断。美国疾病控制与预防中心的数据显示,自2020年4月起,美国每周因非新冠病毒感染死亡的人数直线上升,持续超过历年同期死亡率的最高值。在这种无奈的境况下,WHO提出了“疫情下的新常态”的理念。
许多国家因误判疫情、政府的低效、公众的无知,导致新冠病毒传播失控,而最容易掩盖愚蠢的举动,无疑是推卸责任。东方大国显而易见成了多国怪罪的靶子。疫情的突然降临,不亚于一场战争,而应对战争,则依靠强有力的政府、强大的军队、快速果断的调动资源,以及全民的拥戴及配合。东方大国正是在第一时间采取了古老的、强有力的措施,于短短的3个月内控制了疫情,经济、生活及社会恢复到疫情前水平,成为唯一GDP正增长的大国,危机神奇的转变为发展机会。不难理解,疫情后的新常态自然包括了抹黑我国,限制我国的发展,抑制我国的强大。这个新常态不但包括军事、外交、科技,不难预测,一定也包括医学。
医学的国际会议中断或改为线上,已经成为疫情期间的常态。目前西方的第三代(mRNA技术)及第四代疫苗(重组蛋白及融合蛋白技术)有效率可达到94%~95%,而第一代(灭活疫苗)及第二代疫苗(病毒载体DNA技术)的有效率为50%~80%。随着疫苗接种率的提高,在2021年下半年,大部分西方国家可达群体免疫的阈值,疫苗护照会成为国际交往的必要条件。因此,西方国家可以名正言顺地形成联盟,并假以国家利益、民主、人权等借口,把我国排除在他们的圈子之外,包括医学科学的国际交流、先进技术、知识产权及药品器械出口限制,排挤和打压很可能是“疫情后的新常态”。面对这个大概率发生事件,政府应做好政策调整准备,学界必须做好预案,应对“疫情后的新常态”。
“疫情后的新常态”当然还包括对慢性病患者的重新关怀。在疫情期间,借助互联网的、非面对面的医疗服务蓬勃兴起,这种新形式的医疗服务有望成为“疫情后的新常态”;如何维护健康,祛除风险因素,让亚健康人群不要进展到疾病阶段,根本解决之道是生活习惯的干预。生活习惯的干预包括戒除不良生活习惯,如戒烟、避免酗酒、不熬夜,更包括养成良好的生活习惯,如健康饮食、锻炼身体、保持精神愉快、良好的社会交往。戒除不良习惯,培养良好生活习惯,可让健康人群保持健康,将亚健康人群拉回健康。将维持健康,祛除风险因素视为国策并赋予行动,从“疾病治疗(sick care)”为主的被动医疗,向以维护健康为重点的“健康卫生(health care)”转型,这一医疗卫生的重点转移,应成为“疫情后的新常态”,是实现健康中国的必由之路。
随着城市化的进程,公共卫生、生活环境及医疗条件得到大大改善,平均寿命显著提高,但高糖、高脂肪、深加工食品成为城市化的一部分。同时,快餐文化由西方传入,让城市化进程与慢性疾病高发相互纠缠。回归健康饮食的本质,是实现城市化后健康长寿的路径。
请关注“吃出健康与吃出风险”的新证据:西方饮食缺乏纤维,容易引发炎症。
一年来,疫情打乱了我们的生活,让全世界处于混乱状态。随着有效疫苗的出现,以及接种率的提高,多个重灾区的疫情逐渐得以控制,在学者和媒体讨论如何适应“疫情下的新常态”时,我们更应该着眼于未来,思考和布局“疫情后的新常态”。
什么是疫情后的新常态?首先,我们先看看疫情前的常态。人们认为传染病已经不是顽敌,埃博拉病毒病等烈性传染病也不过是与贫穷相伴的局部瘟疫;非传染性疾病是人类主要的敌人,它们和城市化及现代生活方式相伴。非传染性疾病多是慢性病,让人们有时间思考及准备,慢慢应对。而这种缓慢的思维及行为方式,也让各种社会制度的国家和平相处。尽管个别国家提出其本国优先论调和思维,但世界各国还是达成共识,共同应对地球的问题,如温室效应、大气污染、清洁能源、恐怖主义、慢性疾病等等,全球化、合作、发展经济成为主旋律。直到疫情突如其来,西方自由民主的低效松散,让疫情迅速蔓延,导致社会停摆、经济下滑,特别是医疗机构疲于应对新冠病毒患者、人满为患,其他疾病,特别是对慢性患者的医疗服务彻底中断。美国疾病控制与预防中心的数据显示,自2020年4月起,美国每周因非新冠病毒感染死亡的人数直线上升,持续超过历年同期死亡率的最高值。在这种无奈的境况下,WHO提出了“疫情下的新常态”的理念。
许多国家因误判疫情、政府的低效、公众的无知,导致新冠病毒传播失控,而最容易掩盖愚蠢的举动,无疑是推卸责任。东方大国显而易见成了多国怪罪的靶子。疫情的突然降临,不亚于一场战争,而应对战争,则依靠强有力的政府、强大的军队、快速果断的调动资源,以及全民的拥戴及配合。东方大国正是在第一时间采取了古老的、强有力的措施,于短短的3个月内控制了疫情,经济、生活及社会恢复到疫情前水平,成为唯一GDP正增长的大国,危机神奇的转变为发展机会。不难理解,疫情后的新常态自然包括了抹黑我国,限制我国的发展,抑制我国的强大。这个新常态不但包括军事、外交、科技,不难预测,一定也包括医学。
医学的国际会议中断或改为线上,已经成为疫情期间的常态。目前西方的第三代(mRNA技术)及第四代疫苗(重组蛋白及融合蛋白技术)有效率可达到94%~95%,而第一代(灭活疫苗)及第二代疫苗(病毒载体DNA技术)的有效率为50%~80%。随着疫苗接种率的提高,在2021年下半年,大部分西方国家可达群体免疫的阈值,疫苗护照会成为国际交往的必要条件。因此,西方国家可以名正言顺地形成联盟,并假以国家利益、民主、人权等借口,把我国排除在他们的圈子之外,包括医学科学的国际交流、先进技术、知识产权及药品器械出口限制,排挤和打压很可能是“疫情后的新常态”。面对这个大概率发生事件,政府应做好政策调整准备,学界必须做好预案,应对“疫情后的新常态”。
“疫情后的新常态”当然还包括对慢性病患者的重新关怀。在疫情期间,借助互联网的、非面对面的医疗服务蓬勃兴起,这种新形式的医疗服务有望成为“疫情后的新常态”;如何维护健康,祛除风险因素,让亚健康人群不要进展到疾病阶段,根本解决之道是生活习惯的干预。生活习惯的干预包括戒除不良生活习惯,如戒烟、避免酗酒、不熬夜,更包括养成良好的生活习惯,如健康饮食、锻炼身体、保持精神愉快、良好的社会交往。戒除不良习惯,培养良好生活习惯,可让健康人群保持健康,将亚健康人群拉回健康。将维持健康,祛除风险因素视为国策并赋予行动,从“疾病治疗(sick care)”为主的被动医疗,向以维护健康为重点的“健康卫生(health care)”转型,这一医疗卫生的重点转移,应成为“疫情后的新常态”,是实现健康中国的必由之路。
随着城市化的进程,公共卫生、生活环境及医疗条件得到大大改善,平均寿命显著提高,但高糖、高脂肪、深加工食品成为城市化的一部分。同时,快餐文化由西方传入,让城市化进程与慢性疾病高发相互纠缠。回归健康饮食的本质,是实现城市化后健康长寿的路径。
请关注“吃出健康与吃出风险”的新证据:西方饮食缺乏纤维,容易引发炎症。
目前,在临床上应用程序性细胞死亡受体1(programmed cell death receptor 1,PD-1)抗体和嵌合抗原受体修饰T细胞治疗,显示了T细胞杀伤肿瘤细胞的优越能力。然而,大多数接受治疗的患者,即使最初起效并表现出出色的治疗效果,但在T细胞存在时却仍然会复发,表明在长时间的T细胞-肿瘤相互作用过程中T细胞的杀伤能力可能会受损。事实上,肿瘤浸润后,肿瘤特异性CD8+T细胞会逐渐失去对肿瘤的反应性,并逐渐耗竭。
控制CD8+T细胞进入耗竭状态的确切机制尚不清楚。虽然在持续感染或肿瘤环境中,TOX和XBP1等转录因子是耗竭的重要调节因子,但是否存在其他关键转录因子仍存在争论。最近,来自中国医学科学院北京协和医学院黄波教授团队的研究表明,白细胞介素2(Interleukin-2,IL-2)在肿瘤微环境中可以诱导CD8+T细胞耗竭。
IL-2是调节T细胞增殖和存活的关键细胞因子。研究人员使用癌症基因组图谱(the cancer genome atlas, TCGA)数据库分析并意外地发现,IL-2表达与多种肿瘤的T细胞耗竭相关基因高度正相关,表明IL-2信号传导可能促进了T细胞耗竭。小鼠模型实验发现,给予IL-2可以增强CD8+T细胞耗竭,而阻断IL-2信号则可抑制CD8+T细胞耗竭发生。而高水平的IL-2导致CD8+T细胞中信号转导与转录激活因子5(signal transducer and activator of transcription 5,STAT5)持续激活,进而诱导色氨酸羟化酶1(tryptophan hydroxylase 1,TPH1)强表达,从而催化色氨酸转化为5-羟色胺(5-hydroxytryptophan, 5-HTP)。敲低TPH1可抑制CD8+T细胞的耗竭,而在培养基中添加5-HTP可促进CD8+T细胞耗竭的发生。
进一步研究发现,5-HTP随后激活芳香烃受体(Aryl hydrocarbon receptor,AhR)核转位,引起抑制性受体的协同上调和细胞因子和效应分子的产生下调,从而使T细胞在肿瘤微环境中功能失调。这种分子途径不仅存在于小鼠肿瘤模型中,而且在肿瘤患者中也观察到,表明IL-2是一种新的T细胞耗竭诱导剂。
对肿瘤浸润CD8+T细胞衰竭调节机制的了解,以及对其潜在分子通路的精确定位,无疑将有助于改善目前基于T细胞的肿瘤免疫疗法。该研究揭示了肿瘤微环境中诱导CD8+T细胞衰竭的关键机制,提示基于IL-2阻断的肿瘤免疫治疗的可能性。
参考文献:LIU Yu-ying, ZHOU Nan-nan, LI Zhou, et al. IL-2 regulates tumor-reactive CD8+T cell exhaustion by activating the aryl hydrocarbon receptor[J]. Nature Immunology,2021,22:358-369
英国牛津大学纳菲尔德初级保健健康科学系的Ali Albasri等人系统回顾了来自试验和大型观察性研究的证据,以确定降压治疗与特定不良事件(如跌倒、急性肾损伤和电解质异常)之间的关系。观察的主要结果是试验随访期间的跌倒。次要结果为急性肾损伤、骨折、痛风、高钾血症、低钾血症、低血压和晕厥。
高血压是世界范围内导致心血管疾病的主要危险因素之一,大量医疗资源被用于降低患者血压。近年来,高血压管理指南推荐降低了治疗目标,因为有试验发现这样有利于降低心血管风险。然而,对于身体虚弱和有共病的患者,由于治疗时可能产生不良反应,指南建议进行临床判断。
有许多对随机对照试验的荟萃分析研究了降压治疗的疗效,但很少研究潜在的危害。现有的荟萃分析集中于降压治疗与不良事件的总体风险,而与具体不良事件的关系并不清楚。
为此,英国牛津大学纳菲尔德初级保健健康科学系的Ali Albasri等人系统回顾了来自试验和大型观察性研究的证据,以确定降压治疗与特定不良事件(如跌倒、急性肾损伤和电解质异常)之间的关系。观察的主要结果是试验随访期间的跌倒。次要结果为急性肾损伤、骨折、痛风、高钾血症、低钾血症、低血压和晕厥。
研究人员筛选了1.5万篇文章,确认58个随机对照试验,包含28万名参与者,中位随访3年。大多数试验(n=40,69%)的偏倚风险较低。在7个报告跌倒数据的试验中,没有证据表明跌倒与降压治疗有关。降压药物与急性肾损伤、高钾血症、低血压和晕厥等疾病的发生有关。同时,降压治疗与降低全因死亡率、心血管死亡和脑卒中风险相关,但与心肌梗死风险无关(表1)。
这项荟萃分析没有发现降压治疗与跌倒或骨折之间的关联,但发现了其与轻度(高钾血症、低血压)和严重不良事件(急性肾损伤、晕厥)相关的证据。有些不良事件与使用的降压药类别有关。这些数据有助于医生和患者决定是否开始或继续降压治疗,特别是对于因既往不良事件或肾功能不良而具有高损害风险的患者。
参考文献:Ali A, Miriam H, Constantinos K, et al. Association between antihypertensive treatment and adverse events: systematic review and meta-analysis[J]. British Medical Journal,2021,372:n189.
马来西亚吉隆坡中央医院的Bina S. Menon和Kok-Hoi The最近报告了一例环孢素治疗致牙龈肥大的病例。
7岁男童因严重再生障碍性贫血就诊于吉隆坡中央医院血液-肿瘤科。患者接受免疫抑制治疗,包括马抗胸腺细胞球蛋白,然后口服环孢素。开始环孢素治疗几个月后,牙龈出现肥大。随后患者停用环孢素,牙龈肥大消失。两年后,患者复发,接受马抗胸腺细胞球蛋白第2疗程治疗,然后口服环孢素。经过几个月的环孢素治疗后,牙龈再次肥大,开始治疗一年后发展到如图所示的严重程度,肥大的牙龈组织完全覆盖了患者的上切牙。患者还长出了面部毛发(多毛症是环孢素的另一个已知副作用)。尽管牙龈肥大,但患者咀嚼食物没有问题。患者不再接受环孢素治疗,牙龈肥大问题再次得到解决。
参考文献:Bina S. Menon, Kok-Hoi Teh. Gum Hypertrophy from Cyclosporine[J]. The New England Journal of Medicine,2021,384(8):744.
国际糖尿病联盟公布流行病学数据显示,2019年,全球20岁至79岁成年人中约有4.63亿人被诊断为糖尿病,其中我国糖尿病患者高达1.16亿,是全球糖尿病患者最多的国家。糖尿病相关的慢性肾脏病患者居我国慢性肾病住院人数的第一位,且呈逐年增长趋势。
非奈利酮(Finerenone)是一种非甾体选择性盐皮质激素受体拮抗剂。近期,在一项国际3期临床试验中,芝加哥大学医学系的George L. Bakris等人发现非奈利酮可以降低糖尿病肾病患者慢性肾病(Chronic Kidney Disease,CKD)的进展和心血管事件的风险。
在这项双盲试验中,研究人员将5 734名糖尿病肾病患者按1:1的比例随机分配接受非奈利酮或安慰剂治疗。所有患者均接受肾素-血管紧张素(renin-angiotensin system,RAS)拮抗剂治疗,该拮抗治疗在随机分组前已调整到最大剂量,不会引起不可接受的副作用。评估的主要复合终点是肾功能衰竭,eGFR较基线水平持续下降至少40%,或肾源性死亡。评估的关键次要复合终点是心血管源性死亡、非致命性心肌梗死、非致命性脑卒中或因心力衰竭住院。
在中位随访2.6年期间,非奈利酮组2 833例患者中有504例(17.8%)发生主要终点事件,安慰剂组2 841例患者中有600例(21.1%)发生主要结局事件(风险比为0.82);两组发生关键的次要终点事件的患者分别为367例(13.0%)和420例(14.8%)。总的来说,两组不良事件发生的概率相似。非奈利酮组高钾血症相关停药的发生率高于安慰剂组(分别为2.3%和0.9%)(见图1)。
研究结果表明,在糖尿病肾病患者中,与安慰剂相比,非奈利酮治疗可降低CKD进展和心血管事件的风险。
参考文献:Anita Slomski. Finerenone for Patients With CKD and Type 2 Diabetes[J], The Journal of the American Medical Association,2021,325(8):713.