提起乳酸,人们自然而然地会联想起运动之后的酸痛,口口相传地认为,酸痛是乳酸堆积导致的。民间和学术界还形而上学地提出一套排酸理论,即在剧烈运动后,以推拿、桑拿、泡浴、慢跑的方法,把乳酸排解出去,以缓解酸痛症状。排酸是不错,但把这个酸归罪于乳酸实在是冤枉及误导。酸痛的始作俑者为无氧代谢产生的氢离子,当三羧酸循环(有氧代谢)在线粒体疲劳状态下停滞,无法利用氢离子,肌肉组织中的酸中毒即出现,疲劳、酸痛等体征、症状同时出现,并以酸痛延续的时间为长,因此,剧烈运动后的慢跑,可启动三羧酸循环,将聚集在肌肉内的氢离子利用、代谢掉,从而加速缓解肌肉的酸痛感。乳酸是糖酵解无氧代谢中的终末产物,但作为一个弱酸,乳酸非但不是产生酸痛症状的罪魁祸首,它还是缓解局部酸中毒的缓冲物,同时,乳酸可代谢为酮体,给关键的组织和细胞提供能量代谢的关键原料。
研究显示,脑神经元能量供应的主要原料之一即是以乳酸为底物的酮体,研究还显示,神经元的功能维护及神经干细胞的再生,以及营养神经的血管增生均与乳酸密切相关。乳酸为大脑,特别是海马回创造了一个特别的内环境。适当的乳酸水平,可协同神经干细胞再生神经元、促进神经突触的形成、辅助神经元的成熟,而过高的乳酸水平,则抑制神经干细胞的再生功能、抑制神经元的成熟,从而损伤大脑的神经元。乳酸在大脑中的水平由产生与清除的平衡决定。乳酸的产生可来自局部的胶质细胞,更多可来自血液运输来的乳酸,这些肌肉能量代谢的终末产物,可为大脑内的干细胞提供能量,激活其再生。而排泄则依赖于透过血管上皮将脑组织中多余的乳酸排泄到毛细血管内。研究显示,血管内皮细胞的乳酸转运功能下降是衰老的重要表现,过量堆积在大脑组织的乳酸,对神经干细胞及神经元造成伤害。因此,大脑的内环境稳定,其中包括乳酸的生产、摄取、利用、排泄的平衡,对脑神经的健康尤为重要。研究显示,当适当升高乳酸,可促进海马回的体积,增加神经元的数量,从而提高大鼠的记忆力、时间及空间的识别能力。推导到人,海马回还决定着情感及认知。因此,很多真实世界的现象就可以解释得通了:适当的运动,肌肉、脂肪、肝脏可产生一系列的生长因子、淋巴因子、肌球素(myosin)、脂质素,还有乳酸,它们可通过血脑屏障,促进神经元的再生及突触的生长,提高大脑的记忆力、认知力、情感耐受力等等;而过分的运动,大量乳酸进入大脑无法排泄,内环境平衡被破坏,则造成神经的损伤、早衰,记忆力、认知力的下降。因此,大脑也要排酸,这里的酸还真的指向乳酸。平衡、适量、保护内环境尤为重要。
请关注本期医学前沿——感知环境:乳酸水平控制成体神经发生。
提起乳酸,人们自然而然地会联想起运动之后的酸痛,口口相传地认为,酸痛是乳酸堆积导致的。民间和学术界还形而上学地提出一套排酸理论,即在剧烈运动后,以推拿、桑拿、泡浴、慢跑的方法,把乳酸排解出去,以缓解酸痛症状。排酸是不错,但把这个酸归罪于乳酸实在是冤枉及误导。酸痛的始作俑者为无氧代谢产生的氢离子,当三羧酸循环(有氧代谢)在线粒体疲劳状态下停滞,无法利用氢离子,肌肉组织中的酸中毒即出现,疲劳、酸痛等体征、症状同时出现,并以酸痛延续的时间为长,因此,剧烈运动后的慢跑,可启动三羧酸循环,将聚集在肌肉内的氢离子利用、代谢掉,从而加速缓解肌肉的酸痛感。乳酸是糖酵解无氧代谢中的终末产物,但作为一个弱酸,乳酸非但不是产生酸痛症状的罪魁祸首,它还是缓解局部酸中毒的缓冲物,同时,乳酸可代谢为酮体,给关键的组织和细胞提供能量代谢的关键原料。
研究显示,脑神经元能量供应的主要原料之一即是以乳酸为底物的酮体,研究还显示,神经元的功能维护及神经干细胞的再生,以及营养神经的血管增生均与乳酸密切相关。乳酸为大脑,特别是海马回创造了一个特别的内环境。适当的乳酸水平,可协同神经干细胞再生神经元、促进神经突触的形成、辅助神经元的成熟,而过高的乳酸水平,则抑制神经干细胞的再生功能、抑制神经元的成熟,从而损伤大脑的神经元。乳酸在大脑中的水平由产生与清除的平衡决定。乳酸的产生可来自局部的胶质细胞,更多可来自血液运输来的乳酸,这些肌肉能量代谢的终末产物,可为大脑内的干细胞提供能量,激活其再生。而排泄则依赖于透过血管上皮将脑组织中多余的乳酸排泄到毛细血管内。研究显示,血管内皮细胞的乳酸转运功能下降是衰老的重要表现,过量堆积在大脑组织的乳酸,对神经干细胞及神经元造成伤害。因此,大脑的内环境稳定,其中包括乳酸的生产、摄取、利用、排泄的平衡,对脑神经的健康尤为重要。研究显示,当适当升高乳酸,可促进海马回的体积,增加神经元的数量,从而提高大鼠的记忆力、时间及空间的识别能力。推导到人,海马回还决定着情感及认知。因此,很多真实世界的现象就可以解释得通了:适当的运动,肌肉、脂肪、肝脏可产生一系列的生长因子、淋巴因子、肌球素(myosin)、脂质素,还有乳酸,它们可通过血脑屏障,促进神经元的再生及突触的生长,提高大脑的记忆力、认知力、情感耐受力等等;而过分的运动,大量乳酸进入大脑无法排泄,内环境平衡被破坏,则造成神经的损伤、早衰,记忆力、认知力的下降。因此,大脑也要排酸,这里的酸还真的指向乳酸。平衡、适量、保护内环境尤为重要。
请关注本期医学前沿——感知环境:乳酸水平控制成体神经发生。
南非研究人员Clive Pettipher等人评估了南非风湿病患者使用生物制剂的结核病(TB)发生率、潜伏性TB感染(Latent TB infection,LIBI)计划的有效性、相关危险因素和预后。
结核病例来自南非生物制剂注册系统(SABIO)、风湿病专科医生以及制药公司。记录人口学资料、LTBI筛查和治疗、生物和传统改善病情抗风湿药物(DMARD)治疗情况、结核病的诊断和预后。
研究人员共收集自1999年至2017年6月共96例 TB病例,包括类风湿关节炎55例,强直性脊柱炎27例,银屑病关节炎4例、幼年炎性关节炎10例。使用生物制剂的患者TB发生率为1240/10万人年(N=96),未使用过生物制剂的患者TB发生率为0/10万人年,两组TB发生率差异为0.0124(P <0.0001)。其中60/96为肺TB,36/96为肺外TB。45/96例发生TB再激活。南非所有获批使用的生物制剂都有结核病发生,大多数是单克隆抑制剂(1683/10万人年),依那西普TB发生率为861/10万人年,非肿瘤坏死因子(TNF)抑制剂TB发生率为681/10万人年。与非TNF抑制剂相比,单克隆抗体与依那西普的发生率比分别为1.96(P=0.005)和2.47(P=0.002),非TNF抑制剂与依那西普之间无显著差异(P=0.336)。筛查为LTBI阳性的人群(12.9%)中,14例发展为TB,而大多数(77例)筛查LTBI为阴性。黑人、男性、年龄较小和居住在西开普省为具有统计学意义的危险因素。2例发生了耐药TB、6例死亡。
研究显示,TB再激活及新发TB是南非使用生物制剂患者的重大风险,筛查LTBI是一项必要的预防策略。(编译:姚海红 北京大学人民医院风湿免疫科)
参考文献:Annals of the Rheumatic Diseases 2020;79: 546-547
暴露于毒素,以及病毒感染相关的慢性组织损伤已被证明是致癌因素。急性组织损伤和重塑是否会促进癌症的发生,这纯粹是一种推测。急性组织损伤引起DNA损伤和修复,涉及到常驻干细胞群的广泛增殖和/或分化细胞的多倍体基因组的改变,这两种情况都可能促进癌症的形成。此外,修复过程触发的信号通路,控制细胞周期激活、细胞存活和增殖,可能驱动癌症的发展。
来自意大利佛罗伦萨大学的Anna Julie Peired博士及其同事研究了急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)的作用,研究结果发表在《科学·转化医学》杂志上。
在这项研究中,研究人员通过从多个单中心和多中心研究收集的数据证实,AKI增加了人类乳头状肾细胞癌(papillary renal cell carcinoma,pRCC)发展和肿瘤复发的风险。在小鼠中,经AKI诱导和长期随访后的小管上皮细胞(tubular epithelial cells,TECs)谱系追踪显示,在腺瘤-癌序列中,克隆乳头状瘤的发生具有时间依赖性。在与AKI相关的通路中,NOTCH1在人pRCC中的过表达与较差的预后相关,并且是在2型pRCC中的特异性表达。在TECs中过表达NOTCH1的小鼠发生了乳头状腺瘤和2型pRCCs,而AKI加速了这一过程。对小鼠的谱系追踪发现单个肾祖细胞是乳头状瘤的起源细胞。单细胞RNA测序显示,人肾脏前体细胞转录组与人pRCC的假定起源细胞PT1相似。此外,NOTCH1在体外培养的人肾祖细胞中过表达可诱导肿瘤样生长。因此,AKI可以驱动局部组织祖细胞的肿瘤发生。特别是,研究发现AKI通过经典的腺瘤-癌序列促进单祖细胞pRCC的发展。(编译:刘亚青)
参考文献:Science Translational Medicine 2020;12:eaaw6003
美国约翰•霍普金斯医学院研究人员Tawnie J Braaten等人对免疫检查点抑制剂(ICI)诱发的炎症性关节炎(IA)患者的长期预后进行了研究,并寻找停用ICI后IA持续存在的相关因素、免疫抑制剂的应用需求,及这些免疫抑制剂对恶性肿瘤缓解的潜在影响。
研究人员对ICIs相关的IA患者进行前瞻性观察性研究。纳入2015年6月至2018年12月的患者,获取其基线访视相关信息,并从停止ICI治疗开始,以不同间隔随访,最长随访24个月。Kaplan-Meier曲线用于预测IA的持续时间。使用Cox比例风险模型评估持续性IA的影响因素。使用Logistic回归分析评估针对IA的免疫调节治疗对肿瘤治疗反应的影响。
研究发现,60例患者停止ICI 后中位随访时间为9个月。大多数患者(53.3%)在最近的随访中存在活跃性IA。使用ICI持续时间较长的患者、接受联合ICI治疗者,及同时存在多种其他免疫相关不良事件的患者,IA改善的可能性较小。肿瘤治疗缓解情况似乎未受免疫抑制的影响。持续性IA与肿瘤治疗更好的缓解情况(完全缓解或部分缓解)似乎相关,尽管没有统计学意义。
研究显示,ICI诱发的IA可能成为一种长期疾病,需要风湿病学专业的免疫调节治疗。重要的是,本项研究未发现免疫调节治疗会影响恶性肿瘤的预后。(编译:姚海红 北京大学人民医院风湿免疫科)
参考文献:Annals of the Rheumatic Diseases 2019;0:1-7
昼夜节律是哺乳动物新陈代谢的一个重要特征,它使新陈代谢过程与昼夜光暗周期同步。德克萨斯大学西南医学中心的研究团队发现,在小鼠肠道内,肠道微生物群通过组蛋白去乙酰化酶3(histone deacetylase 3,HDAC3)调节昼夜代谢节律。相关研究成果发表在《科学》杂志上。
哺乳动物的新陈代谢对环境信号非常敏感。这些线索包括昼夜光暗周期(控制何时进食)和微生物群(影响食物如何被消化)。肠道微生物群影响宿主代谢途径的表达,影响肥胖的发生发展。环境光暗信号通过生物钟让基因表达与昼夜光暗周期同步。这种昼夜同步是新陈代谢过程的基础,而新陈代谢过程必须与昼夜的睡眠和进食周期相结合。越来越清楚的是,微生物群和影响宿主新陈代谢的昼夜节律通路之间存在着相互作用。然而,昼夜光暗信号和微生物群聚集调节新陈代谢的分子机制却鲜为人知。
德克萨斯大学西南医学中心的研究团队收集了24小时周期的常规(conventional,CV)和无菌(germ-free,GF)小鼠小肠上皮细胞(small intestinal epithelial cells,IECs)。然后进行RNA测序(RNA-seq)和染色质免疫沉淀,之后利用ChIP-seq对组蛋白H3赖氨酸9乙酰化(H3K9ac)和H3K27ac进行测序,这两个组蛋白乙酰化标记表明了活性启动子和增强子。正如所料,这两个乙酰化标记都定位在活性转录基因的调控区域。H3K9ac和H3K27ac 在CV-IECs中均表现出同步的日间振荡,峰值出现在授时因子时间8(ZT8)和ZT16(其中ZT0亮,ZT12熄灭)之间,波谷出现在ZT20和ZT4之间。这表明可能的机制涉及到组蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase,HDAC)。随后,研究人员利用ChIP-seq方法在Hdac3∆IEC等一系列小鼠中进行了验证。该菌群可诱导肠上皮细胞HDAC3的表达,HDAC3被有节律地吸收到染色质中,并在组蛋白乙酰化、代谢基因表达和营养摄取中产生同步的昼夜波动。HDAC3还具有协同激活雌激素相关受体a、诱导脂质转运蛋白基因Cd36的微生态依赖性节律性转录、促进脂质吸收和饮食诱导肥胖等非特异性功能。
这些研究揭示,HDAC3整合了微生物和昼夜节律调节的线索,并指出了微生物群落控制宿主代谢的关键机制。(编译:刘亚青)
参考文献:Science 2019;365:1428-1434