《美国医学会杂志》报道,医疗差错导致的死亡,位居美国前十大死亡原因的第三位,仅次于心血管疾病和癌症。近20年,疾病诊断的错误率在15%~25%之间,且没有明显的改善,这一现象似乎与设备、手段、知识的进步形成了悖论。
对疾病的诊疗过程包括:问诊、检查、诊断、评估、制定治疗方案、实施治疗、再评估、调整治疗方案,其中每一个环节都会产生大量的信息及数据,医生对这些信息及数据的认知偏差(congnitive bias),会导致误入岐途,埋下产生医疗差错的风险。疾病的发展是一个动态过程,如果没有实时的数据更新,又没有预见疾病发展趋势的认知能力(congnitive ability),病情失控、医疗差错居高不下将是必然现象。同时,疾病种类繁多,WHO分类达12000余种;疾病重叠、并发现象常见等因素,致使病情复杂、矛盾,医生对疾病的正确认知更加困难。
如何避免认知误差导致的医疗差错?《英国医学杂志》的一篇题为“战争游戏与医学诊断错误”的文章,给出了很好的类比及解决方案。
20世纪40至90年代,美国和前苏联处于冷战状态。但有几次,冷战几乎变成了“热战”,其中最有名的事件发生在1983年秋季。当时苏联错误地解读了北约“优秀射手”(Able Archer)的常规演习,将其误读为准备发动先发制人的攻击,这使苏联一方如坐针毡。美国未能意识到苏联对此的担忧,并按照计划继续执行军事演习,这一错上加错,将苏联领导人推向了发起首次打击和灾难性核战争的边缘。
在此事件中,美国有足够的信息来识别苏联方面的担忧并寻求双方保持冷静,但美国却未能这样做。研究发现,美国所犯的错误是由认知偏差造成的,而不是因为掌握的数据不准确。
战争情报分析员和医生的类似之处就是利用人类的感知、认知、理论及情绪智力和社会智力来了解信息,并构建其信息世界的连贯性。两者所使用的数据有时是明确的,但经常会改变,更常常是矛盾的,总是不完整的,从而难以在一个动态变化的环境中快速做出决策,而且所要解决的问题往往也不是非常明确。因此,更易导致判断及决策差错。
为此,心理学家开发出了一个双过程推理(dual process reasoning)的概念,来解释决策的认知过程。第一个途径(系统1思维)是快速、直观的,并依赖于模式识别,瞬间做出应急的决定。当抢救患者或面对经典的疾病表现时,它调用的是头脑中 “先行动,后思考”的部分。由于这个过程需要的认知负荷和花费的时间较少,所以它通常是默认的途径。当由专家进行实践时,只要线索和环境是稳定的,这种直觉反映出的是重复模式识别中多年的经验,有很多优势。第二个途径(系统2思维)是更缓慢、更深思熟虑、分析的,系统化地将以往的知识与新的信息整合在一起。它调用的是医疗决策中的“这说不通,我遗漏了什么”部分。虽然快速途径可能得出正确的结论,但这很容易出错,特别是在一些不确定的情景下,或者当反馈出现延迟,以及结果并未立即显现时。诊断性推理也通过这两种途径发生,并且从“快速”到“缓慢”的思维模式的转变可能有助于预防医疗差错。知道何时在系统1和系统2之间进行转换是最关键的。
同时,需开展比较风险评价,对于每种情况都要赋予两种权重:一种是评估这个判断为正确的可能性,而另一种是错误地拒绝一个正确判断所带来的风险。支持风险评价实施的前提是设计一个未来指标的列表,这些未来指标会动态地影响及改变其结论的相对发生概率。在“优秀射手”事件中,苏联使部队进入备战状态(苏联实际上的确这么做了)这一指标,预示着苏联方面更可能发起先发制人的打击,核大战一触即发,人类文明濒临毁灭。建立一个系统的、团队参与的、有多种观点和辩论的机制尤为重要,以避免认知差错,过早得出结论。
在我国,医疗模式决定了信息的碎片化、数据的滞后,没有动态、实时的主动随访评估系统,巨大的门诊工作量导致以系统1思维为主,没有实施系统2思维的余地,更无法实施系统的风险评价,因此,不完整的、不准确的数据与固有的认知误差定会导致更大的诊疗差错风险,迫切需要反思及行动。
请关注本期现代观点:“美苏冷战的教训可帮助减少误诊?”
《美国医学会杂志》报道,医疗差错导致的死亡,位居美国前十大死亡原因的第三位,仅次于心血管疾病和癌症。近20年,疾病诊断的错误率在15%~25%之间,且没有明显的改善,这一现象似乎与设备、手段、知识的进步形成了悖论。
对疾病的诊疗过程包括:问诊、检查、诊断、评估、制定治疗方案、实施治疗、再评估、调整治疗方案,其中每一个环节都会产生大量的信息及数据,医生对这些信息及数据的认知偏差(congnitive bias),会导致误入岐途,埋下产生医疗差错的风险。疾病的发展是一个动态过程,如果没有实时的数据更新,又没有预见疾病发展趋势的认知能力(congnitive ability),病情失控、医疗差错居高不下将是必然现象。同时,疾病种类繁多,WHO分类达12000余种;疾病重叠、并发现象常见等因素,致使病情复杂、矛盾,医生对疾病的正确认知更加困难。
如何避免认知误差导致的医疗差错?《英国医学杂志》的一篇题为“战争游戏与医学诊断错误”的文章,给出了很好的类比及解决方案。
20世纪40至90年代,美国和前苏联处于冷战状态。但有几次,冷战几乎变成了“热战”,其中最有名的事件发生在1983年秋季。当时苏联错误地解读了北约“优秀射手”(Able Archer)的常规演习,将其误读为准备发动先发制人的攻击,这使苏联一方如坐针毡。美国未能意识到苏联对此的担忧,并按照计划继续执行军事演习,这一错上加错,将苏联领导人推向了发起首次打击和灾难性核战争的边缘。
在此事件中,美国有足够的信息来识别苏联方面的担忧并寻求双方保持冷静,但美国却未能这样做。研究发现,美国所犯的错误是由认知偏差造成的,而不是因为掌握的数据不准确。
战争情报分析员和医生的类似之处就是利用人类的感知、认知、理论及情绪智力和社会智力来了解信息,并构建其信息世界的连贯性。两者所使用的数据有时是明确的,但经常会改变,更常常是矛盾的,总是不完整的,从而难以在一个动态变化的环境中快速做出决策,而且所要解决的问题往往也不是非常明确。因此,更易导致判断及决策差错。
为此,心理学家开发出了一个双过程推理(dual process reasoning)的概念,来解释决策的认知过程。第一个途径(系统1思维)是快速、直观的,并依赖于模式识别,瞬间做出应急的决定。当抢救患者或面对经典的疾病表现时,它调用的是头脑中 “先行动,后思考”的部分。由于这个过程需要的认知负荷和花费的时间较少,所以它通常是默认的途径。当由专家进行实践时,只要线索和环境是稳定的,这种直觉反映出的是重复模式识别中多年的经验,有很多优势。第二个途径(系统2思维)是更缓慢、更深思熟虑、分析的,系统化地将以往的知识与新的信息整合在一起。它调用的是医疗决策中的“这说不通,我遗漏了什么”部分。虽然快速途径可能得出正确的结论,但这很容易出错,特别是在一些不确定的情景下,或者当反馈出现延迟,以及结果并未立即显现时。诊断性推理也通过这两种途径发生,并且从“快速”到“缓慢”的思维模式的转变可能有助于预防医疗差错。知道何时在系统1和系统2之间进行转换是最关键的。
同时,需开展比较风险评价,对于每种情况都要赋予两种权重:一种是评估这个判断为正确的可能性,而另一种是错误地拒绝一个正确判断所带来的风险。支持风险评价实施的前提是设计一个未来指标的列表,这些未来指标会动态地影响及改变其结论的相对发生概率。在“优秀射手”事件中,苏联使部队进入备战状态(苏联实际上的确这么做了)这一指标,预示着苏联方面更可能发起先发制人的打击,核大战一触即发,人类文明濒临毁灭。建立一个系统的、团队参与的、有多种观点和辩论的机制尤为重要,以避免认知差错,过早得出结论。
在我国,医疗模式决定了信息的碎片化、数据的滞后,没有动态、实时的主动随访评估系统,巨大的门诊工作量导致以系统1思维为主,没有实施系统2思维的余地,更无法实施系统的风险评价,因此,不完整的、不准确的数据与固有的认知误差定会导致更大的诊疗差错风险,迫切需要反思及行动。
请关注本期现代观点:“美苏冷战的教训可帮助减少误诊?”
抗瓜氨酸化蛋白抗体(Anti-citrullinated protein antibodies,ACPA)对类风湿性关节炎(Rheumatoid arthritis,RA)具有高度特异性,但其对普通人群的诊断准确性目前尚未进行全面评估。为此,瑞典卡罗林斯卡学院Aase Haj Hensvold等人展开本研究。
研究人员对2004年至2008年瑞典的12590个双胞胎血清样品进行研究,确定是否存在ACPA阳性,然后对所有ACPA阳性标本进一步测定四肽特异性ACPA。
研究显示,12590人中有350人抗环瓜氨酸多肽2抗体(anti-cyclic citrullinated peptide,anti-CCP2)测试阳性。其中103人诊断为RA。在平均3年的随访期中,其余247个ACPA阳性个体中又有21人发展为RA。
研究人员称,抗CCP2阳性对普通人群RA预测值为29%,高滴度(>3倍阈值)抗CCP2阳性对普通人群RA预测值增加至48%。与ACPA阳性的RA患者相比,ACPA阳性非RA者抗CCP2滴度低,肽特异ACPA滴度也低,但ACPA阴性非RA者C反应蛋白水平高。
研究提示,ACPA阳性特别是高滴度的抗CCP2或 ACPA、对于普通人群日后患RA的诊断准确性高。(作者:朱浪静 深圳市第四人民医院肾病风湿科)
参考文献:Annals of the Rheumatic Diseases 2017;76:119-125
以PD-1和CXCR5的高表达为特征的滤泡性CD4+T辅助细胞(T helper,TFH),位于次级淋巴器官[淋巴结(lymph nodes, LN)和脾脏]的生发中心(germinal center, GC)中,是HIV病毒复制的主要部位。这由它们含有大量的HIV gag基因并且支持体外的病毒活跃复制的证据所证实。非人灵长类动物中的猿猴免疫缺陷病毒(Simian immunodeficiency virus, SIV)感染模拟了TFH 细胞作为活跃病毒复制来源的这一情形。因此,了解位于GC中的免疫细胞群及其细胞溶解潜力是非常有意义的,特别是在考虑新的方法来根除HIV或SIV时。在大多数病毒感染中,向活跃病毒复制部位局部招募溶细胞性CD8+T细胞是消除感染细胞的主要机制。
溶细胞性CD8+T细胞在控制和消除病毒感染细胞中发挥关键作用,是艾滋病治疗工作的重点。然而,既往研究结果表明HIV特异性CD8+T细胞在GCs中很少发现,而GCs是活跃和潜伏HIV感染的主要部位。美国国家过敏及传染性疾病研究所的Constantinos Petrovas等人证明,HIV感染引起了LN中CD8+T细胞的表型、频率和定位的显著变化。在来自治疗和未经治疗的HIV感染个体的LN中发现B细胞滤泡和GC中CD8+T细胞的频率显着增加。这种情况与持续性局部免疫激活有关,但并未表明与局部病毒复制直接相关。虽然细胞因子多功能性受损,滤泡CD8(Follicular CD8,fCD8)T细胞显示出良好的细胞溶解能力,其特征在于颗粒酶B和穿孔素的高度离体表达。我们在重定向杀伤试验中使用了抗HIV/抗CD3双特异性抗体,发现fCD8+T细胞比非fCD8+T细胞具有更好的杀伤活性。
该研究表明,具有强力细胞溶解活性的CD8+T细胞在艾滋病毒感染期间被引入GC,如果将之适当定向,杀死感染 HIV 的细胞,或可作为HIV治疗策略的有效组成部分。(作者:宫科学)
参考文献:Science Translational Medcine 2017;9:eaag2285
美国斯坦福大学干细胞生物学与再生医学研究所的 Hiromitsu Nakauchi,日本东京大学医学科学研究所干细胞和再生医学中心的Tomoyuki Yamaguchi等人以共同作者的身份在《自然》杂志上发表了关于再生医学领域中利用囊胚互补产生具有功能性的胰岛用于移植的研究。
目前,胰岛细胞移植是治疗糖尿病的一种既定治疗方法。既往研究表明通过囊胚互补(blastocyst complementation)技术,大鼠胰腺可以从小鼠多能干细胞(pluripotent stem cells ,PSCs)中产生,虽然所产生的大鼠胰腺能表现出功能性上的特征,而且此胰腺由大鼠衍生的细胞组成,尺寸与小鼠的大小相当,但不能在大鼠模型中分离出治疗糖尿病所需胰岛细胞数量。研究人员进行了反向解析实验,将小鼠中的PSCs注射到Pdx-1缺陷的大鼠胚泡中,从而产生了由小鼠PSC衍生的细胞组成的大鼠胰腺。随后,把小鼠-大鼠嵌合胰腺产生的胰岛移植至链脲霉素诱导的糖尿病小鼠中,研究结果发现,在无免疫抑制(除移植后的最初5天)的情况下,移植的胰岛细胞使宿主血糖水平呈现出正常化态势,并维持了370天。这些研究资料表明了在异种宿主中通过囊胚互补产生的PSC衍生的胰岛,具有临床治疗的潜能。
将异种囊胚互补技术应用在与人类亲缘关系比较近的动物如猪和羊身上可生成人类器官,以这种方式产生的胰岛在功能上出现与宿主胰岛免疫功能相似。
器官移植对罹患致命疾病的患者是唯一可行的治疗方法,持续的供体缺乏意味着临床负担的增加。但上述研究对体外或体内构建组织或器官提供了研究方向,当然此项技术的应用面临伦理方面的挑战,而且移植后的诸多技术问题也需要考虑在内。(作者:黄希瑶)
参考文献: Nature 2017;542:191-196
美国加利福尼亚大学的S. John Liu等研究人员运用 CRISPR干扰(CRISPR mediated interference,CRISPRi)技术,对人类细胞中功能性的长链非编码RNA基因位点进行了研究,相关文章发表在《科学》杂志上。
人类基因组包含了数以万计能产生长链非编码RNA(long noncoding RNAs,lncRNA)的基因座,lncRNA是一种神奇的转录本,这种转录本没有明显的编码蛋白的功能。lncRNA的一个子集在细胞进程、器官发育和疾病中起到了关键的作用。尽管这些都显示lncRNAs功能的重要性和多样性的特征,但目前绝大多数的lncRNA基因尚未进行功能性测试。
研究表明,目前尚不能预测哪个lncRNA基因座具有功能性的特征,以及各自执行何种功能,因此需要一个大规模、系统的方法来探究lncRNA基因座的功能性特征。于是研究人员开发了一个基因组规模的筛选平台,该平台基于CRISPR介导的干扰技术,即使用无催化活性的CRISPR效应蛋白——Cas9与抑制性KRAB结构域相融合,通过单链向导RNA(a single guide RNA,sgRNA)来靶向Cas9,从而抑制基因表达。CRISPRi技术通过在转录起始位点(transcription start sit,TSS)周围催化抑制性染色质修饰及发挥转录障碍的功能,检查了大量lncRNA基因的功能,包括顺式和反式作用的RNA转录本的产生、lncRNA转录本相关的顺式介导的调节、一些lncRNA基因座的增强子样功能等。
研究人员设计了一种CRISPRi非编码库(CRISPRi Non-Coding Library,CRiNCL),靶向16401个lncRNA基因,每个基因在每个TSS拥有10个sgRNAs,运用此筛选方法可以鉴定lncRNA基因,而这些基因修饰了细胞生长。研究人员筛选了7个人类细胞系,包括6个转化细胞以及诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells,iPSCs) 细胞系, 利用CRISPRi技术鉴定出细胞生长所需要的499个lncRNA基因位点。更加重要的是,89%的lncRNA基因仅在一种受测试的细胞系中会修饰细胞的生长。进一步研究发现,lncRNA敲除会以一种细胞类型特异性的方式扰乱复杂的转录网络。该研究强调了许多lncRNAs的功能具有细胞类型的特异性。
总之,该研究显著增加了已知功能性lncRNA基因座的数量。CRISPRi的方法可以使研究特异性的lncRNA功能的机制成为可能。与最近的研究(关键的蛋白编码基因通常是多种类型细胞所必需的)相反,该研究发现lncRNA的功能具有高度细胞类型特异性。该研究发现对生物学功能和与癌症相关lncRNA研究起到了重要的参考作用。(作者:包丽霞)
参考文献:Science 2017;355:aah7111