2003年，时任美国总统克林顿向全世界宣布，经全世界科学家的努力，人类DNA测序完成。这个堪比登月计划的“人类基因组计划工程”（HGP），启动于1990年，聚七国之力，耗资30亿美元，几乎是每一个DNA的碱基测定耗费一美元。这一研究成果，给人们带了来无限的想象空间：科学家们揭示了人类基因的密码，我们可以得到更精准的诊断及治疗，甚至梦想改变不良基因，让我们变得更优秀。这是一个正常的反应，每每在重大科学发现之后，媒体为了吸引眼球，煽情地超科学解读，形成全社会超预期的期盼。13年过去了，DNA测序技术不断提高，价格不断下降，一次全基因测序仅需1000美元。但是，面对天文数字般的测序结果，我们的解读能力还处于婴儿阶段，大量的DNA变异与疾病的相关性研究仅仅是统计学的数字游戏，成为学者们发表文章的工具，超过一半的此类研究沦为毫无价值的垃圾。除了在法医破案、亲子鉴定、致病微生物排查、数个肿瘤诊断及治疗领域有所帮助，至今，基因测序对其他疾病，特别是慢性疾病的诊断及治疗几乎没有发挥有价值的作用，更不用提梦想中的基因优化。
与HGP几乎同一时间的1989年，西班牙的博士研究生Francisco Mojica开始了对海洋耐盐细菌的研究，他发现这种地中海微生物的DNA序列有着规律性的重复。这一发现，仅仅揭示了一种不起眼的微生物的自然现象，但出于对科学共同的好奇，一场科学研究的接力随之启动，全世界十余个实验室继续扩展着拥有同样表现的微生物种类。2002年，Jansen等将这一微生物中普遍存在的现象命名为：CRISPR（clustered regularly interspaced palindromic repeats）。执着的科学家们在没有大基金支撑，甚至没有实验室的情况下，利用生物互联信息系统，不断探索，并不断提出假说，试图证明这一现象存在的意义。他们的论文投稿被反复拒绝，但这批科学家凭借着对自然的好奇、对科学的执著，坚持着、协同着，最终发现了这一自然现象的意义所在：微生物的适应性免疫。这些间隔重复片段中藏着与曾经侵害过其祖先的病毒相同的DNA序列，当病毒再次进入细菌，CRISPR基因启动，转录成CRISPR－RNA及先导RNA（tracrRNA），并联合核酸酶Cas9，成为“基因剪刀”，在先导RNA的引导下，找到目标DNA片段，将其切除。这一神奇的微生物进化现象并不像HGP那样目标明确，而是众多科学家凭着对大自然的好奇及兴趣，像“剥洋葱”一样，一层一层揭示规律、向真理趋近、实现科学发现。
科学发现为科学发明打下了基础，如何将低等微生物进化产生的特殊“免疫适应工具”CRISPR应用于哺乳动物、甚至人类，成为下一个接力。2012年，旅美华裔科学家张峰应用CRISPR将小鼠肿瘤基因精准剪除，并可个性化合成criRNA-trcrRNA嵌合体，辅以修复DNA模版，实现了高效率的“基因重写”。此后的三年多，相关的研究不断拓展，CRISPR成为网络热词，“基因剪刀”已家喻户晓，必获诺贝尔奖的呼声此起彼伏，再次唤起公众无穷的想象力：祛除风险基因、植入长寿基因、设计完美胎儿等等。的确，不同于HGP只解决了DNA测序，CRISPR的发现及优化应用可以真正精准改写DNA。如果说人们顾虑HGP有泄露个人生命隐私的风险，那么CRISPR带来的革命引发的则是更为激烈的伦理争议：科学家是否应该成为上帝？基因改写的界限在哪里？滥用的后果如何预测及控制？历史经验显示，伦理及法律永远滞后于科学的发展。甘地曾经指出人类七个危险的特征，其中包括：科学失去人性（Science without humanity）。
CRISPR的故事显示了“科学好奇”引领科学突破的经典，没有科学假说及科学目的的科研，成就了一场科学革命。不为基金驱动、不为名利诱惑，在浮躁的社会环境下守住科学家的品质，是何等的难得。记住这些成就了CRISPR的英雄们，品味他们的故事，领略他们的科研历程，收获一丝科学启迪。
请关注本期医学里程碑：CRISPR技术的前世今生（二）。
