2016年6月,美国《科学》杂志用大篇幅报道了中国转化医学的进展,以及引领转化医学的学术带头人。值得我们骄傲的是,在文章中看到了熟悉的面孔,读到了熟悉的故事,其中包括南京鼓楼医院风湿科主任孙凌云教授。
转化医学诞生于21世纪初,与循证医学及精准医学齐名,被誉为现代医学的三大科学进步。转化医学的最初定义是:将不同阶段的基础研究成果转化成可用于临床的产品。这一定义局限而误导,仅注重最终的产品,似乎只有医药企业才可能主导转化医学的实现。因此,转化医学及其范畴被重新定义:利用先进的科学方法及技术,跨学科协同,多机构合作,弥合基础研究与临床医学间的鸿沟,探索医疗健康领域的新科学方法及技术,实现实验室到临床、以及临床到基础之间更好的知识、信息及专家的交流合作。从此,转化医学成为了一种交流及合作,所有的科研人员及临床医生均可主导及参与转化医学的实践,在其不同的环节起到推动及接力作用。
转化医学是一个方法学,它贯穿于科学研究的全过程,而不仅仅是将基础研究的成果转化为临床的产品。科学研究可分为三大类型:发现(Discovery)、发明(Invention)及创新(Innovation)。发现,是揭示事物本身的自然规律;而发明,则是创造出改变自然规律的方法;创新,则是将一种发明应用于其他领域。艾滋病的研究即是很好的案例。1981年,4例罹患肺孢子虫感染的同性恋病人在洛杉矶出现,科学家将这一全新的疾病命名为“人类获得性免疫缺陷综合征”,即“艾滋病”。随着临床提出了问题及需求,科学家们开始对其病因、发病规律及传播途径展开研究,试图发现艾滋病的病因及自然规律。1983年,法国巴斯德试验室的西诺西博士揭示了艾滋病的致病原因为全新的逆转录病毒HIV,实现了“科学发现”,从而迈出了转化医学的第一步,找到了目标、打下了基础;美国国家癌症中心与医药企业合作,发明了抗逆转录病毒的药物“齐多夫定”,改变了HIV的自然病程规律,实现了从基础到临床的第一次转化;但狡猾的HIV迅速变异,以躲过“齐多夫定”的杀伤。以何大一为代表的科学家们,根据艾滋病人迅速产生耐药性的特点,再从临床回到基础,针对HIV的生物动力学研究结果,设计出三种或三种以上药物联合的“鸡尾酒”疗法,从而彻底改变了HIV的自然规律,完全抑制了HIV的复制及传播,实现了再发明。科学家根据抗HIV药物的药理作用,结合B型肝炎病毒的自然规律特性,将抗HIV药物应用于治疗B型肝炎,实现了科学创新。
因此,转化医学的第一步,是依据临床的需求,揭示疾病、健康、衰老及死亡的自然规律,实现科学发现;第二步,是基于科学发现的成果,寻找改变以上固有规律的方法,实现科学发明,并经过验证,应用于临床;同时,思考具有共同规律的临床现象,扩大应用范围及领域,实现科学创新。整个的过程需要从临床到基础,再由基础到临床的多个循环,其根本是知识、信息及科研人员的无障碍交流,需要科研院所、医疗机构、医药企业、国家主管部门的通力合作,更需要一批热爱基础研究的科学家踏踏实实地从事科学发现的研究,他们要排除当今的浮躁风气,不媚俗不崇洋,针对中国人的特点及需求,做出世界顶级的科学发现成果,否则,科学发明将成为无源之水。科学家要懂得“舍弃”比“获取”更重要的道理,要么放弃既得利益,专心投入转化工程,要么舍得授权,将发现及发明成果,接力下去,干自己最擅长及最喜欢的事,获得科学的荣誉,是对工作的最高认可。西诺西教授因为发现了HIV获得诺贝尔奖,何大一教授因发明了治疗艾滋病的“鸡尾酒”疗法而成为1996年美国《时代周刊》的年度人物,并获得了美国总统颁发的“公民奖”。祖先忠告我们:鱼和熊掌不可兼得。
这些或许是再定义转化医学的必要及意义所在,同时,建设转化医学强国需要在此新定义的基础上转变我们的思维方法(Paradigm shift)。
请关注本期现代观点:“中国:建设转化医学强国”
Robert Koch(1843年12月11日~1910年5月27日)是德国著名的医生和微生物学家,现代细菌学奠基人,因发现了结核、霍乱和炭疽的致病菌且用实验方法证明了传染病而闻名于世,并于1905年获得诺贝尔生理学或医学奖。
19世纪晚期,Koch建立了他的著名假说,指导医学界寻找传染病的病原体。他认为,如果想证明病原体与传染病的因果关系,就要从患病个体内分离出假定的病原体,并用它重新感染健康个体。多年来,随着科学技术的不断进步,Koch假说也被一代代学者反复重申,兼收并蓄。然而,现代分子技术的最新成果表明,微生物群落也能影响疾病转归,无形中冲击了Koch最初提出的疾病与微生物之间的严格因果关系。
1种病原体=1种疾病
Koch假说认为,每一种疾病都有微生物起作用,健康个体中没有这样的微生物,从患病个体中分离出来的微生物可以重新感染无病个体,导致新的疾病。但是,Koch并没有强调必须在新的感染者体内重新分离出病原体,而这一步恰恰是完成微生物与疾病因果论证必不可少的一环,常被很多学者反复引证。
近十年来,先进的测序技术和分析工具已经实现了微生物分离株和微生物群落的全基因组测序,对Koch假说提出了新的挑战。例如,确定一种微生物的致病性时,能用基因组测序代替纯培养吗,哪怕可疑的致病菌需要在有其他微生物存在的前提下才有感染性也是如此?微生物群落在疾病的发病机制中又发挥了什么作用呢?此时,一种病原体等于一种疾病的Koch假说显然不再适用。为了解决这个问题,美国国家人类基因组研究所的两位专家Allyson L. Byrd和Julia A. Segre在Koch方程的基础上作了改良。
1种病原体+1种共生菌=无病
今天,检验Koch假说的一个场景是住院病人发生院内感染的时候。宿主体内的共生菌定植抗力(colonization resistance)可以通过直接抑制病原体或增强宿主免疫力两条途径来抵抗病原体入侵。然而,最近关于定植抗力的研究显示,特异性共生菌的存在可以改变Koch证明过的细菌致病过程。
1、直接抑制病原体
美国纽约纪念斯隆-凯特林癌症中心的Charlie G. Buffie等人2015年观察到,用抗生素治疗过的小鼠对艰难梭菌(Clostridium difficile)有不同程度的易感性。另外,干细胞移植后的患者由于接受了免疫抑制治疗和抗生素处理,也很容易发生艰难梭菌感染。通过微生物菌落测序和微生物相互作用模式分析,研究者发现,有一种梭菌Clostridium scindens是与定植抗力有关的共生菌,它能通过改变内源性胆汁酸来抑制艰难梭菌生长。把这种梭菌移植给小鼠,即可减轻艰难梭菌感染症状。这是一种共生菌保护机体免受常见病原体感染的有力证据,说明病原体不一定能导致机体患病。
2、增强宿主免疫力
2015年,美国加州索尔克生物研究所的Alexandria M. Palaferri Schieber等人在小鼠实验中发现,当小鼠肠道发生损伤或感染时,共生的大肠杆菌能防止肌萎缩。不同程度结肠炎的小鼠微生物菌落分析显示,病情较轻的小鼠体内存在大肠杆菌。把大肠杆菌O21:H+分离出来并移植给易感小鼠,可以预防结肠炎诱导的肌萎缩。类似地,在用鼠伤寒沙门氏菌(Salmonella Typhimurium)或泰国伯克霍尔德菌(Burkholderia thailandensis)感染小鼠前,如果预先移植大肠杆菌O21:H+也能减轻小鼠的肌萎缩。
随后的研究进一步证实,大肠杆菌O21:H+预防肌萎缩的作用是通过固有免疫系统实现的。这是单一共生菌通过激活免疫系统来改变传染病发病机制的一个例子。
如上所述,特异性细菌在疾病发生过程中的作用只能通过抗生素治疗和随后的微生物菌落测序来证实,这些技术上的进步可能是Koch当时无法想象的,因为他去世几年后人们才发现了核酸和抗生素。
1种病原体+1个菌落=无病
Buffie等人证实,Clostridium scindens可以预防艰难梭菌感染,但Clostridium scindens与其他三种细菌一起移植的预防效果更好。与此类似,英国桑格研究院的Trevor D. Lawley等人在2012年报道,小鼠被艰难梭菌感染后如果能及时移植正常粪便中的菌群,就能极大地缓解病情。Lawley等人甚至在正常粪便菌群中找到了六种细菌,由它们组成的菌落能抑制艰难梭菌生长,减轻艰难梭菌感染。
这些发现迫使我们思考,微生物菌落在什么条件下才能满足Koch假说的规定。菌落中的所有微生物都要一个个纯培养并且分别检测吗?可不可以同时培养一些微生物再一起检测呢?研究者都在努力创造条件,想在人工菌落中观察粪菌移植疗法的积极效果,因此,回答这些问题在复发性艰难梭菌感染的治疗中就显得尤为重要。不仅如此,人工菌落还可能用于治疗抗生素诱发的菌群失调。例如,女性口服抗生素后由于正常菌群减少,容易出现黏膜念珠菌病。如果不用传统的益生菌疗法,能否可以依靠人工菌落来重建阴道的正常菌群呢?
动态调整Koch假说
把微生物测序和培养结合起来可以有效找出影响疾病转归的微生物。测序能发现样本中的所有微生物,不必受纯培养的条件限制,根据测序结果再酌情纯培养更容易发现目标微生物。
总之,Koch假说如果能吸收微生物测序和培养的精华,那就应该包括以下几个步骤:首先进行测序,为菌落中的所有微生物分类;接着用计算机模型评估可能致病的微生物;然后靶向培养,分离出患病个体的致病菌;最后在相关疾病模型中检测分离出来的细菌或菌群。关于后两步应该强调,从患病个体的标本中直接分离出来的细菌比市场上买来的菌株更有科学准确性,因为每一个菌种都可能存在广泛变异。
随着菌群的重要性逐渐增加,科学界应该从更广泛的生物学角度来解读传染病病因,个体的基因变异、健康状况、既往感染史、微生物菌株和菌落等因素都要考虑到。在科学发展和技术进步日新月异的今天,我们必须能动地适应Koch假说,让今天的科学依然保持Koch时代的完整性。
(作者:邱梅、高石)
参考文献:Science 2016;351:224-226
2013年,250余位来自全国多学科的教授参加了一个现场调查,其中一个问题是“当一个新药被批准上市,其随机对照试验(randomized controlled trail,RCT) 研究结果提示疗效可达60%”,患者询问:“医生,这个药会对我有效吗?”作为医生的您会如何回答? 大多数医生无奈地选择了“应该有效,因为这是新药”及“无法预测,看你的运气”这两个答案[1] 。对于患者个体而言,一个药品只可能是有效(100%)或无效(0%),而依赖当今循证医学研究数据而实施的转化医学,无法提供准确答案。
为什么同样的诊断、同样的病程、同样病情的患者,在同样的治疗下,其疗效及转归却不一样,甚至还差异极大?
要回答这些问题,我们必须转换思维方法。爱因斯坦说过:“我们总是在发生问题的层面上寻找解决问题的方法,这是无济于事的。”
循证医学及其局限性
循证医学起源于20世纪80年代。它将可获得的最好的基础及临床证据,与医生的经验、患者的价值相结合,应用于临床实践,为患者制订治疗方案、实施最佳的治疗。循证医学在全球的推动,促使了临床医生超越传统的经验医学,实施以最佳研究证据为依据的临床实践,从直觉走向科学。
循证医学强调将可获得的最佳证据作为主要依据,因此研究证据的正确性显得尤为重要。然而,随着时间的推移,人们逐渐发现循证医学所推崇的RCT研究存在不少弊端和局限性。首先,很多疾病的诊断存在问题,试验入组的患者所患疾病的本质不一致,导致研究结果不可靠。
以类风湿关节炎为例,2010年美国和欧洲抗风湿病联盟都公布了“新的类风湿关节炎诊断标准”。针对这一新的标准,许多学者开展了验证研究,结果显示,这一诊断标准的假阳性率达到20%以上,其中有超过10%的患者自愈,还有10%的患者“转为”其他疾病,例如干燥综合征、红斑狼疮、银屑病关节炎等[2-3]。可见,这一诊断标准并不能对疾病准确地分类,以这样的诊断标准为依据而开展的临床试验,无法准确地评价治疗手段。因此,不足为怪,几乎所有类风湿关节炎治疗药物的临床有效率均为60%~70%,对真实世界中的个体患者而言, 预测其疗效及安全性是无法实现的。
当今的循证医学过分强调了研究方法学的等级,而忽略了证据本身的可靠性及准确性,导致研究的根基动摇。同时RCT研究已沦为药企的药物注册工具,仅仅比较两种药物之间的统计学差异,脱离了临床实际。研究显示,所有生命科学研究结果的“半衰期”为40年[4];然而,分析多种疾病的治疗指南或推荐显示,有的依据循证医学制定的治疗指南的半衰期仅为10年[5-6]。
Cancer Discovery杂志在 2013年发表了Andrulis等[7] 的研究文章。文章报道了7例多发性骨髓瘤患者的治疗结果。按照治疗指南,医生以一线用药起步,若无效或复发,换以二线用药,并以此原则类推。其中,3例接受了四线用药治疗。4年随访显示,临床疗效有显著的差异,但是患者均处于缓解与复发的循环。 基因研究显示,7例均在治疗过程中出现了鼠类肉瘤滤过性毒菌致癌同源体B1(v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B1,BRAF)V600E基因变异,这一新的基因变异同50%的黑色素瘤相同。虽然,这些患者都符合多发性骨髓瘤的诊断标准,但多发性骨髓瘤不是一种疾病,若用统一方案治疗,疗效的不一致是必然的,如同抗生素滥用导致“耐药菌群”的出现一样,指导原则引领下的治疗,导致了肿瘤新的基因突变产生了新的驱动因子(molecular driver),新的“医源性基因突变”及“旁路信号传导通路”诞生。因此,在模糊诊断的基础上, 机械地按照以RCT研究为依据的指导原则治病,如同按菜谱炒菜,不但无法达到治愈疾病的效果,还会给患者造成伤害。
之所以会出现这种诊断上的错误,主要是因为人们对疾病的认识仍然停留在初级阶段,甚至世界卫生组织对于疾病分类及诊断采用的国际疾病分类,仍大多沿用依据症状、部位及器官的方式命名。然而,诸如类风湿关节炎、多发性骨髓瘤、慢性肾病及糖尿病的名称,仅仅反映了一种功能状态,无法反映病因及发病机制,无法提示临床医生根据疾病的驱动因子实施治疗。同时,简单地将疾病粗浅地划分为早、中、晚或是轻、中、重,导致了模糊诊断基础上的模糊评估及分期,常常对治疗的指征、病情判断及疾病预后起误导作用。基于目前循证医学研究手段及思维方法实现的基础到临床的转化,大多仅满足产品注册的标准,临床效益十分低下。
转化医学的实践及启示
转化医学的最初定义是将不同阶段的基础研究成果转化成可用于临床的产品。之后,学者们将转化医学及范畴定义为:利用先进的科学方法及技术、跨学科协同、多机构合作,弥合基础研究与临床医学间的鸿沟;探索医疗健康领域的新科学方法及技术;实现实验室到临床,以及临床到基础之间更好的知识、信息及专家的交流合作[8]。
转化医学与循证医学结合,推动了基础研究成果向临床应用的转化,加强了科学家们的转化意识,并与药政部门协同,制定了转化医学的路线图及标准。但是,转化医学的效果并不理想,新药注册的RCT研究多在脱离临床实际的情境下玩弄统计学游戏,得出的结果常常与临床实践脱节。
近期,有两种新药陆续在欧美上市,这两种昂贵药物的不同命运,折射出转化医学的不同效果。一种名为阿柏西普(Zaltrap),用于治疗结肠癌,能将患者的存活时间从12个月延长至13.5个月,与对照药比较,有统计学意义,获得药政部门批准,成功转化上市。作为新药,标价达20万美元/年,比现有药物的价格贵一倍;另一种药名为依伐卡托片(Kalydeco),用于治疗囊性纤维化(cystic fibrosis,CF),能有效改善患者的呼吸功能并减少感染,但其花费是37万美元/ 年。两种药物都价格不菲,但阿柏西普受到了医学界的抵制,相反依伐卡托片却受到了欢迎。原因在于,依伐卡托片能够精准地针对CF一个亚群患者的发病机制[囊性纤维化跨膜传导调节因子(cystic fibrosis transmembrane conductance regulator,CFTR)基因G551D亚群变异,CFTR转运蛋白无法“打开”,是CF已知1900种基因变异中的一种],“打开”转运蛋白,从而精准地进行靶向治疗,使全球约7万例CF患者中的约3000例这一亚群的患者100%获益[9]。依伐卡托片因此成为了转化医学的经典成功案例。
因此,转化医学实践的成功与否,不能以科研成果转化的产品是否获批、是否应用于临床为标准及目标,应该以转化的产品能为临床解决多少问题,能给医生及患者带来多少价值来评判。转化医学需要新的目标、方向及标准。
肿瘤治疗的演变及精准医学的诞生
自希波克拉底根据癌症的外观,将其命名为“螃蟹(carcinoma)”后,这一可怕的名字就代表着恐惧,意味着死亡。医学界曾将传统的化疗比喻为“无准星”的机关枪。而随着癌症基因组学、蛋白质组学、代谢组学、信号组学、临床标志物研究的发展,找到具有共性的疾病驱动因子,将癌症精准地分类,为精准的治疗创造了条件。
21世纪之前,医生根据组织病理,将非小细胞肺癌分为鳞状细胞癌、腺癌及大细胞癌,但这些细胞学分类对病情判断、治疗手段选择、疗效评估及预后等意义不大。如果有人不幸罹患非小细胞肺癌,医生只能选择化疗方案,不仅效果差,患者还需承受严重的不良反应,预后极其不佳,5年存活率小于10%。如今,同样的组织病理,不仅显示传统的组织分型为非小细胞肺癌,还可更进一步提供癌症驱动因子及信号传导通路的信息,如大鼠肉瘤病毒癌基因同源物(v-ki-ras2 kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog,KRAS)、表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)、蛋白激酶B、磷脂酰肌醇激酶催化亚单位A、BRAF,并依据携带的驱动因子将患者分成亚群,作出精确的诊断。 医生们能结合临床,制订特异性的精确治疗方案,并依据临床及分子标志物的变化,精确调整治疗方案,使患者达到临床缓解,并避免药物不良反应。在如此精准分类的非小细胞癌的体系下,患者的5年临床缓解率达到60%以上[10] 。
肿瘤的分类已根据驱动因子超越了传统诊断,并针对此驱动因子及信号传导通路,实施了精准的靶向治疗。因此,我们不禁思考,为什么不能将治疗肿瘤的理念应用到其他疾病的诊断及治疗,为什么不把疾病精准分类基础上的精准医学设定为转化医学的目标?
迈向精准医学的必然
科学的革命往往包括两个方面,一个是科学技术的革命,一个是科学理念的革命。需要在拥抱技术革命的同时,推动理念的革命(paradigm shift),因此需要重新思考循证医学、转化医学及精准医学的真谛及其协同关系。
2011年,美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发表文章,提出“迈向精准医学”的倡议[11] 。在对疾病重新分类的基础上,对具有相同病因、共同发病机制的患者亚群实现精准的诊断、评估、预测、治疗和预防,辅助患者恢复健康,实现患者的价值最大化,这是精准医学的精髓。
类风湿关节炎患者虽然临床表现相似,但预后、病程及对治疗的反应却并不相同。传统概念上的类风湿关节炎不是一种孤立的疾病,它与过敏性结肠炎、系统性红斑狼疮、银屑病共享许多DNA变异及信号传导通路有关。所有人“穿一套衣服”的治疗方式,仅能使一半人受益。所以,我们需要对类风湿关节炎进行更为精准的理解和分类。
多发性骨髓瘤的细胞学形态及临床表现只是表象,如果按照脱离疾病本质的评估及分期而实施“菜单样”治疗,会陷入缓解、复发、加重、再缓解、再复发的怪圈,并造成肿瘤新的变异,直至死亡。
因此,与当年William Harvey勇敢地对自己亲人实施解剖,发现了循环系统一样,我们必须有勇气超越“尸体解剖”,迈向“基因及信号传导解剖”,以系统生物学的思路解析疾病[12] 。
精准医学的路线图
为了促进精准医学的实施,美国科学院设计了一个“模型”[11],为基础研究发现和临床医学研究建立起一个共同的生物学信息数据库或者说是网络——通过搜集每例患者的基因组学、表观基因学、蛋白组学、信号传导学、临床症状和体征及临床实验室检测数据,结合体内微生物学、外环境暴露学、社会学资讯,建立个体信息港(infoport),通过大协作,建立疾病知识共享平台(knowledge network of diseases),在大数据的框架下,寻找疾病的分子基础及驱动因子,重新将疾病分类,实现精准的疾病分类及诊断;在此基础上,开展循证医学研究,对有相同病因、共同发病机制的患者亚群实现精准的评估、治疗及预防。打破两千多年来以症状和部位来命名疾病的古代医学模式,以及以器官功能与病理分型为思路的近代医学疾病解析体系。在关注以药品及医疗器械注册为目标的转化医学基础科学及其向临床研究的转化过程(T1)的同时,更重视基于真实世界群体的研究及临床实践成果的转化(T1)[13]。这一实现精准医学的框架及路线图,包含了多学科的协作、多领域的协同、临床与基础的双向循环推进,同转化医学的思路高度吻合。
精准医学、转化医学及循证医学之间的协同关系
精准医学的精髓是按照分子通路重新分类疾病,最终实现精准预防、诊断及治疗。精准医学超越了以产品注册为导向的转化医学成功标准,为转化医学设立了新的目标。实现精准医学的过程需要对患者的长期随访,准确记录患者的临床表现、治疗方案及转归,提取及保存患者的生物学样本,并开展基础研究,这一系统工程贯穿着从临床到基础、再从基础到临床的循环,实为转化医学的实践,推动这个反复循环的动力,是一系列循证医学方法学及成果。
因此,精准医学是转化医学的方向及目标,循证医学是实践转化医学的手段,转化医学是实现精准医学的必由之路。
(作者:肖飞)
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文章来源:《转化医学杂志》2015年10月第4卷第5期257-260
有人说医生铁石心肠,因为面对病人鲜血流淌时还是那样从容;有人说医生是冷血动物,因为面对病人生死两重天时还是那样冷静;有人说医生麻木不仁,因为面对病人病情轻重不一时,还要按顺序进行,没有缓急之分;有人说医生唯利是图……作为医生的我只能以微笑面对,因为我深信,每一位病人都是我生命中的过客,每一位病人都是我职业成长道路上的奠基石,每一位病人都会或轻或重地存留在我脑海中。哪怕如鸿毛般轻,也是这个世界上最美丽的生命;哪怕如泰山般沉重,也同样是这个世界上最美丽的生命。
医生恰如寻找这个世界上最美丽生命的人,不容许有半点病痛这样的丑陋来纠缠人类。为了生命的健康,为了生命的美丽,医生在生命的美与丑的较量中前行。
感动而不激动,震撼而不震惊,可作为医生的我却时常挥之不去萦绕心头那一双清纯而美丽的眼睛,以及两只搭在一起的双手。
20多岁的黑龙江密山病人小孙,1995年还是受学生爱戴的小学教师,可以领着学生打篮球,上山采标本,是青春健康、充满活力与希望的年轻人。可2000年春天起他无故高烧,由于没有及时医治,肌肉慢慢萎缩变形,父亲也因患癌症离他而去,他只能躺在简陋的土炕上憧憬着未来。
同样年纪的小李,是黑龙江绥化人,如果她不是躺在一贫如洗的家中,你不会想到病魔会与清纯和美丽的她相伴。她身患严重类风湿关节炎,在失去母亲的家里,那双大眼睛里仍闪动着生命的美丽。
远隔千里的两位病人,各自躺在家中的土炕上,贫穷使他们只能以收音机为伴。他们经常参与能帮助自己恢复健康的广播节目,在一次节目中,他们了解到了对方的存在,两人由此相互接通电话。
相同的残酷病情,相同的一贫如洗,相同的青春年少,相同的苦难与无助,让两位病人在电波中传递真情。
他们相互安慰,生命中竟有如此苦难磨炼他们,不求天降大任,但求做平凡而简单的健康人;他们相互支撑,为父母离去时的一句“好好活着啊”而坚持,不求大富大贵,但求做行走自如、自食其力的普通人。在安慰与支撑中,两人相恋、相爱,他们在爱与被爱的幸福中与病魔抗争,在苦难中体味着唯一的甘甜。虽然相爱,他们却无法谋面,只能以书信与电话沟通,可想而知,那用扭曲的手指写下的动人情缘是何等珍贵,那用僵硬的头接听的电话是何等震撼人心。
在中央电视台“健康之路”节目组的安排下,他们从远隔千里的两个县城来到我院风湿科,当两人被别人抬着轮椅相见的那一刻,时间仿佛停滞了。小孙扭过僵硬的头,昂着下颚,用微笑的眼神望着清纯而美丽的小李,两人的手从各自的轮椅上伸出,相互僵直地搭在一起,没有拘谨,没有羞愧,只有最美的关怀与爱在彼此心中流淌。
医院为他们两人进行了全面的检查与诊断,遗憾的是他们的病情过于严重,已经错过了最佳治疗时机。他们又辗转回到了各自家中的土坑上,继续以电波和书信传递着爱的故事。中央电视台“健康之路”节目也曾几次播放两人的电波之恋。
作为一名医生,看到过因病返贫,看到过生离死别,看到过血肉模糊,看到过无助和无奈的眼神,而小孙与小李两人相见那一刻的一瞥如此清澈而美丽,让我难以平静。
感动于这一对病人,因为他们让生命闪现美丽。
感动于每一位病人,因为每一位病人都是这个世界上最美丽的生命。
(作者:赵彦萍 黑龙江哈医大一院风湿科)
医生患了绝症会比普通人群更绝望,因为他们知道最终的结局。
一位44岁的女医生患上了复发性多软骨炎,这是一种罕见病,患病率为每百万人3.5人发病,有时她会自嘲说自己该去买彩票了。
而我的团队在短短的一年间见到了5例复发性多软骨炎患者。
正月初三,患者的姑姐,一位市级医院内科主任给我打电话,说患者呼吸困难,这个时候要求入院治疗,按我们过年的风俗,这一定是迫不得已,不然不会大过年的去住院。我赶快在医院准备好房间。
初四早晨夜班医生告诉我:“病人呼吸窘迫,严重缺氧,动脉血气分析显示氧分压小于40mmHg,60mmHg以下就是呼吸衰竭。”我倒吸口冷气:“急性呼衰,原发病导致的急性肺间质纤维化?不会是卡肺(卡氏肺囊虫感染)吧?”我命令值班医生迅速激素冲击治疗,并赶快服用复方新诺明。我看看老太太,无奈地表示过年到此结束。妻子和儿子尽管很不情愿,但也无可奈何,吃过午饭就风驰电掣地往医院赶。
到医院后发现夜班医生还没回家,可怜啊,已经在医院呆了30多个小时。别人过年推杯换盏、搓麻聊天、吞云吐雾时,医护人员在值班守夜,丝毫不敢放松。有人在两会提议过年休九天,达到万家和谐,我只能吐槽……
天气突然转冷,过节期间CT扫描只能去遥远的门诊楼下,我坚决放弃。转运过程中病人可能有危险,所以只能拍床边胸片。
放射科医生轮流值班,只能一名医生推着大机器满院跑,我干过放射科医生,知道其中的辛苦。然而我们上蹿下跳,轮番拨打电话,值班的小伙子最后都露出哭腔:马上就到!
初四当天激素冲击后,缺氧有所改善。第二天初五大雪纷飞,患者再次呼吸衰竭,已经憋闷得说话时语不成句,需要上呼吸机,联系ICU,值班的医生说没有空床,实际上一到节假日,急危重症相关的专业就特别忙。幸亏是同行,多方奔波直到晚上,才协调出一台呼吸机。
初六当天还算稳定,我在医院坚守一天,寸步不敢离开。
到了初八,患者病情又开始恶化,血氧下降到40多,真菌试验阳性,我把抗生素升到最高级,加上抗真菌药。病情没有明显改善,床边胸片显示双肺满布高密度影,风湿科最怕的“大白肺”出现了。呼吸机吸入氧浓度不断加升,有一天都加到100%,就是纯氧了,我查房时赶快下调:要是氧中毒,那更是无计可施。
病人带着面罩不能说话,跟我比划要笔,在硬纸板上写:放弃吧!求你了!眼泪不断从眼角往外涌出。一家人除了老公是经商的,其他都在医院,他们坚定地告诉我:什么措施我们都能接受,什么结局都认可。当病人脱离危险时,我突然想,要是老公也当医生,挣那点可怜的人民币,病人是不是就挂了?
病情危重,加上患者及家属的信任,我咬紧牙关,决心拼死一搏。但是每天查房看见病人呼吸窘迫的样子,无计可施,最后我发现不是在和疾病斗争,变成了和自己较劲。我到处求救,相关专家走马灯似地穿梭会诊。我的研究生班同学,现在一家省级医院当风湿科主任,正好要来济南探望老师,她帮我分析病情,一位在北京朝阳医院CCU工作的同学在微信上看到,也帮我出谋划策。
真菌试验数值不断升高,好在病人经济条件很好,我毅然决断上了抗真菌的王牌——卡泊芬静。又静脉冲击了一次甲强龙。在中国治病有时不是在拼技术,而是在拼票子。谁的钱多,谁的生存几率就大。
第二次冲击结束,偶然一天查房时发现监护器的氧饱和度未再下降,接连几天不断上升,并维持在90%以上。我们终于看到了曙光,一点点地下调吸入的氧浓度。接下来白天撤离呼吸机,夜间间断撤机,当有一天血气分析氧分压高达140时,我查房第一次露出笑脸。
感谢千佛山医院的同事:呼吸科李慧梅、张劭夫教授,ICU的姜志明医生,感谢我的同学浙江省人民医院风湿科主任李涯松教授和北京朝阳医院CCU崔向宁教授。感谢44病区的护理团队,精心护理,病人卧床一个多月没有压疮,没有尿路感染。
还要感谢患者家属,一个晚上护士少输了一瓶液体,当我们诚惶诚恐承认错误,向家属道歉时,家属大度地挥手放过。一个病区60位病人,夜班只有两个护士,还要不断巡视呼吸机,一旦断电或者出现其他情况呼吸机停止工作,后果不堪设想。每当早交班时看见她们疲惫不堪的神情,我都很是心痛。
病人今天顺利出院,前天她老公拉着我的手说:我没想到她还能站着出去。我连墓地都买好了,衣服已备齐了。80岁的老岳母听说后打滚痛哭。最后我只是希望能够拖过正月十六就谢天谢地了,否则今后几十年每当过年时,我都无法想象我们爷俩个怎么度过。
我听完他的话,不敢正面看他,跑到主任办公室里,关上门不断地擦泪。
(作者:王占奎 山东省千佛山医院 风湿免疫科)
2013年,英国卫生部呼吁废除“利物浦护理路径”(Liverpool Care Pathway)的临终关怀方法。这种临终关怀方法是一种“标准化”的护理方式:医生会让即将病逝的人断食停药,持续注射镇静剂,以便让病人安静地离开人世,避免无谓的医疗干扰。
据统计,在目前的英国医院中,有29%的住院离世病例采取了这种临终关怀方式。然而,这种对病人断食停药、注射镇静剂的方式遭到了一些医生的抵制。有研究人员表示,如何进行临终关怀,应考虑个体的愿望和需求,而不是死板地执行“操作手册”。
为此,研究人员总结了最近英国国家卫生医疗质量标准署(National Institute for Health and Care Excellence,NICE)提出的有关临终关怀的建议。
建议
NICE的建议是基于对可获得的证据进行系统评价的基础上的,同时考虑了成本效益。在可获得证据很少的情况下,则采纳委员会的经验和意见,这些经验和意见都有着良好的实践效果。
意识到生命正在消失
如果一个人的生命只剩下最后几天,应考虑:①临终者的生理、社会、精神和心理需求;②临终者目前的症状和体征;③临终者的病史和临床情况;④临终者的愿望;⑤重要的人(如家庭成员)对临终者接下来几天护理的看法(基于中等质量的观察、诊断观察和定性研究,委员会的意见和经验)。
评估临终者可能出现的体征和症状变化(特别是多个或渐进的变化):①症状包括激动、斯托克斯呼吸、意识下降、皮肤瘀斑、呼吸道分泌物增多、逐渐消瘦;②疲劳和食欲减退;③沟通方式改变、行为或状态变差(基于中等质量的观察、诊断观察和定性研究);④体征、症状、功能改善可能预示患者病情平稳或恢复。至少每24个小时监测身体变化并按需要改变护理计划(根据委员会的经验和意见提出上述观点)。
进行沟通
确定与合适的人进行关于临终患者的沟通,包括患者的预后以及其他重要的内容(基于低质量的观察性研究)。
沟通内容包括:①医生应该与临终者及其重要的家庭成员沟通临终者的预后,未来情况的不确定性以及如何管理等,除非他们不希望进行这样的沟通;②讨论临终者及家属可能出现的恐惧和焦虑;③进一步讨论如何联系护理人员,包括每小时的服务细则(基于低质量的观察性研究和委员会的经验和意见)。
确定一个专业的医疗保健机构,由专业医生负责临终者生命中最后几天的交流与谈话(基于低质量的观察性研究和委员会的经验和意见)。
确定更改任何临终关怀步骤,都能得到临终者及其家庭成员的理解(根据委员会的经验和意见)。
医务委员会在临终者生命终结时给出指导、建议、与临终者家属进行沟通,并与医生一起对医疗决定进行判断。
补充水分
如果临终者愿意,支持他们喝水、茶、果汁或任何他们喜欢的饮料。
如果临终者出现吞咽问题,需要和医生讨论如何处理;如果临终者喜欢喝酒,应和医生讨论继续饮酒的风险及好处(根据委员会的经验和意见,并选择专家)。
频繁提供嘴唇护理(包括干口管理),并鼓励家属多进行帮助,保持临终者嘴唇不干燥很重要(根据经验和委员会的意见)。
最好每天评估临终者的水分状态,根据临终者的要求和愿望,持续保持临床辅助补水(如通过皮下、静脉注射或鼻胃管)(根据委员会的经验和意见)。
在生命的最后几天,临床补水可以缓解临终者的痛苦及脱水,但也可能导致其他问题(如输液部位的液体超负荷或局部刺激)。目前,尚不清楚临终者临床补水是否会延长或缩短寿命(根据委员会的经验和意见)。
根据临床补水的经验,如果临终者出现口渴、脱水或精神错乱,通过口服补水往往是不够的(基于非常低的质量随机和非随机对照试验)。
药物干预
由临终者及其家属决定最后几天的药物治疗:①使用临终病人护理计划来帮助临终者决定哪些药物是适用的;②讨论任何药物的益处和危害,特别是镇静剂。
当考虑使用药物来控制症状时,应考虑以下几点:①可能引起的症状;②针对药物的益处及危害,临终者自己做出的选择;③个人或文化传统观念都可能影响用药选择;④是否可以使用其他的药物来控制症状;⑤可能影响医生开药的任何药物风险。
在病人生命的最后几天,应考虑使用非药物的疗法来减轻病人的痛苦症状,例如,当病人出现呼吸急促时应打开窗户、加强通风,并更换体位或抽吸呼吸道分泌物(根据委员会的经验和意见)。
管理疼痛
要知道,不是所有人在生命的最后几天都会痛苦。如果临终者出现疼痛,应迅速、有效地管理疼痛,消除可逆因素,例如尿潴留。在生命的最后几天里,应考虑临终者的意愿,采取相应的治疗方法(根据委员会的经验和意见)。
管理呼吸困难
对于不需要长期吸氧治疗的患者,无需给予给氧治疗。给氧治疗只适合那些已知或怀疑有症状性低氧血症的患者(根据一项随机对照试验的低质量的证据)。
可以考虑使用阿片类药物,或者苯二氮平类药物,或者二者联用来管理呼吸困难(基于低到中等质量的证据,来自随机和非随机对照试验)。
管理恶心呕吐
可能的话,应评估恶心呕吐的原因(如代谢紊乱及药物)。考虑药物的副作用,包括镇静药、处方药和与其他药物的相互作用。
对于恶心或呕吐的阻塞性肠障碍患者,在生命的最后几天内,可以考虑:①将丁溴东莨菪碱作为一线治疗药物;②使用奥曲肽进行治疗,如果24小时内症状没有改善,可使用丁溴东莨菪碱(基于随机低质量证据试验)。
管理焦虑、谵妄和躁动
治疗脱水或不受控制的疼痛引起的躁动、焦虑或谵妄。
考虑使用苯二氮平类药物来管理焦虑或躁动,或者考虑使用镇静剂来管理谵妄或躁动(根据委员会的经验和意见)。
管理呼吸道分泌物引起的呼吸杂音
当呼吸时出现呼吸杂音,则需要对可能的原因进行评估,确定这一噪音是否会对临终者产生影响。安抚临终者,让他们安心,可以用非药物措施如换个体位和吸痰来进行干预。
考虑使用一种抑酸剂(格隆、丁溴东莨菪碱、氢溴酸东莨菪碱或阿托品)治疗临终者呼吸道分泌物引起的呼吸杂音(基于非常低、中等质量的证据,随机对照试验和队列研究)。
开具处方
为了以防万一,可以为临终者制定个性化的处方,从而提供临终者在生命最后的日子里为了管理症状而需要的药物。
开具处方应考虑:①症状发生的可能性;②药物的益处及危害;③大出血、癫痫发作或症状突然恶化需要止痛的时候,可用吗啡类止痛药;④注意获得药物的时间并为病人提供照顾(根据高质量研究证据)。
如果医生给临终者开了需要的药物,则需每天监测药物可能出现的风险,如果出现问题,那么就需要调整治疗计划(根据委员会的经验和意见)。
跨越障碍
生命的最后几天是一个坎,医生、家人要帮助患者跨过这个坎。
对于医生来说,诚实地与临终者沟通非常重要,尽管这种沟通可能非常困难,甚至不舒服。医生也可以寻求其他对于开展临终关怀更有经验的医生的帮助,或者找到这方面的专家,请他们帮助自己解决这些问题。
如何与临终者及其家属沟通、共同决定治疗方案,是医生在职业生涯里需要练就的一项重要能力。
(作者:宫健、高石)
参考文献:British Medical Journal 2015;351:h6631