近年来，哮喘的治疗有所改善，但很少有治疗急性加重的方法，这会导致疾病恶化。许多恶化与细菌感染和已知过敏原有关。根据《科学转化医学》的一篇新论文，感染和过敏原会诱导肿瘤抑制素M（oncostatin M, OSM）的产生，导致炎症和粘液分泌。抗OSM抗体可减少小鼠模型的急性加重。

细菌含有脂多糖（LPS），脂多糖与Toll样受体4（Toll-like receptor 4, TLR4）结合并激活下游信号。这种信号途径最终导致产生驱动炎症的细胞因子。常见的过敏原如屋尘螨（house dust mite, HDM）含有LPS。

作者分析了健康志愿者和哮喘患者的支气管刷，以确定可能与哮喘相关的转录途径。OSM与IL-6密切相关，被认为是严重哮喘患者转录反应最重要的预测上游调节因子。OSM的受体是含有gp130和OSM受体（OSMR）或gp130和LIF受体（LIFR）的二聚体；严重哮喘患者的OSMR也上调。

OSM在培养的细胞中诱导细胞类型特异性反应。OSM治疗后，支气管气道上皮细胞上调组胺和细胞因子受体，并分化为产生粘液的杯状细胞。在气道平滑肌细胞和肺成纤维细胞中，OSM治疗激活了炎症途径，包括CXCL10，这可以驱动免疫细胞的募集和激活。因此，OSM可以在这些不同类型的细胞中产生炎症和粘液分泌表型。

在体内，OSM治疗在gp130F/F小鼠中进行了研究，该小鼠已知对gp130（OSM和相关细胞因子受体的共用链）的刺激过敏。事实上，这些小鼠对HDM过敏，比野生型小鼠积聚更多的炎性细胞，产生更多的细胞因子和趋化因子，尤其是如果联合施用重组OSM。

相比之下，暴露HDM后，OSM-/-小鼠气道中的炎症细胞明显少于野生型小鼠。在用HDM致敏后，用补充LPS的HDM再治疗，以模拟严重疾病患者发生的细菌相关急性加重，这在野生型小鼠中诱导了严重哮喘，而在OSM-/-小鼠中则没有。野生型小鼠分泌促炎细胞因子，而OSM-/-小鼠则不分泌。

在小鼠中，单独暴露于LPS可诱导OSM表达和炎症转录谱。已知参与哮喘的细胞因子G-CSF和IL-5是通过LPS暴露以OSM依赖的方式诱导的。因此，OSM可能将细菌感染转化为促进哮喘的炎症反应。用识别OSM的封闭抗体治疗感染肺炎克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）的小鼠可减少浸润中性粒细胞的数量，但不会改变细菌定植。这些数据表明，抑制OSM可能会阻断细菌感染诱导哮喘的作用，而不会损害抗菌免疫。

骨髓来源的巨噬细胞（Bone marrow-derived macrophage, BMDM）可能是OSM的来源。在移植实验中，LPS刺激野生型，但不刺激OSM-/-，BMDM可诱导在上皮细胞中，BMDM可诱导与OSMR刺激一致的转录谱。

在健康人供体的肺切片中，LPS还诱导OSM，尤其是巨噬细胞，并导致上皮细胞和成纤维细胞中OSMR相关的转录改变。一种人类抗OSM抗体阻断了LPS对转录的这些影响。

这些结果表明，巨噬细胞释放的OSM在哮喘和哮喘恶化中起着关键作用，刺激上皮细胞的炎症和粘液分泌。抗OSM抗体可能对哮喘患者有用；作者强调，正如OSM拮抗剂临床试验所指出的，OSM在维持血小板方面起着关键作用，因此需要监测血小板。

参考文献：Megan Cully. Anti-oncostatin M antibody puts brakes on asthma exacerbations[J]. Nature,2022,21:178.