在人类历史上,没有任何一种药能比沙利度胺更加臭名昭著、更富传奇色彩了。这个充满争议的“毒药”,成就了很多英雄医生,谱写了一个又一个传奇故事。
二战之后,欧洲进入战后重建。人们还是无法摆脱战争的恐惧,镇静剂及安眠药用量攀升。1953年,德国格兰泰公司开发了“沙利度胺”,用于镇静安眠。后发 现,这种神奇的药片可以减轻妊娠反应,可谓孕妇的“天使”,遂在欧洲及澳洲广泛使用,并试图在美国注册。1960年,美国FDA的新药审评员凯尔西医生发 现“沙利度胺”动物安全性研究数据较少,尤其是没有有关妊娠动物的安全性数据,遂予以退回,要求补充数据。这一决定很快被证明是正确的。
1960年,澳大利亚产科医生 McBrid给早孕反应患者处方了沙利度胺,1961年5月4日,他接生了第一个海豹儿,紧接着在5月24日、6月8日又分别接生了第二例、第三例。他认为这与沙利度胺有关,并将病例撰文投稿至《柳叶刀》杂志。
在 海豹畸胎于欧洲及澳洲出现并由此导致沙利度胺撤市后,这一药物成为公认的“魔鬼”。美国成为少有的未批准沙利度胺进口注册的西方国家,凯尔西也成为了美国 英雄。1962年,美国国会通过了克发尔-哈里斯修正案(Kefauver-Harris Amendments),要求药物被批准在美国上市前必须经过严格的检测以确保其安全、有效;规定厂家提供药物的不良反应和中长期毒性包括三致(致癌、致 畸、致突变)资料;并强调加强药品上市后的不良事件报告;对药物广告行为也做出了规定。
几 年之后的1964年,在耶路撒冷,以色列医生Jacob Sheskin(雅各布•谢斯金)接诊了一位麻风病人,病人行动不便并伴发严重的红斑结节(ENL),布满面部,十分痛苦。Sheskin常用的止痛药已 耗尽,他发现货架上仅剩一瓶待销毁的沙利度胺。无奈之下,他决定给患者两片沙利度胺。出人意料的是,患者终于得以安然入睡,睡醒后感觉良好,并可以在没有 其他人帮助的情况下下床活动。继续服用两片药后,她的疼痛完全消失,病灶明显愈合。WHO 根据Sheskin医生的个案报道,开展了4552例病人入组的沙利度胺治疗ENL的临床研究,结果显示, 沙利度胺治疗组99%的病人得到了临床缓解。WHO遂将沙利度胺列为治疗ENL的一线用药。
科学家们对沙利度胺治疗ENL机理的研究显示,沙利度胺可以降低TNF-α,并抑制血管增生。于是,临床医生联想到,肿瘤需要新生血管的供应,沙利度胺应该能控制肿瘤生长。1999年,美国梅奥诊所的Singhal等人首次证明了沙利度胺对高剂量化疗耐药的多发性骨髓瘤(MM)有效。
血液科医生将激素、细胞毒药物、蛋白酶体抑制剂、沙利度胺及其它“度胺类药物”实施排列组合,开展了数十个临床研究,制定了均有“度胺类药物”身影的治疗 MM的近10种方案,按等级降序,形成指导原则,供临床医生参考。尽管病人的生存曲线有了显著提高,但MM必定复发、无法治愈、病人必定早亡的命运仍然无 法改变。这种按菜谱治疗疾病的方法,甚至在MM治疗的过程中导致了新的致癌基因的突变,临床表现为“肿瘤耐药”。分子生物学研究显示,肿瘤细胞为了生存, 逃逸看似威力十足但并不精准的狂轰滥炸式的治疗,新的“魔鬼”逃出了“潘多拉”魔盒。
到底沙利度胺治疗MM的机理是什么?哪些人群适合沙利度胺治疗?MM是否为一种疾病?
2010 年,Science杂志刊登了一篇文章,揭开了“度胺类药物”作用机理之迷:它们均结合于细胞内的Cereblon(CRBN)蛋白,从而改变CREN参 与组成的E3泛素复合物,降解转录因子IKZF1/3,从而降低MM赖以生存的转录因子IRF4及Myc,同时TNF等炎症因子的生成也被抑制。不幸的 是,抑制CRBN也是导致“度胺类药物”致畸的元凶。这是让人兴奋的研究,科学家们终于可以一元化地解释“度胺类药物”抗MM、致畸及免疫调节作用的机理 了。
科 学家们没有停步,还在乘胜追击。研究显示,“度胺类药物”对CRBN高表达的MM治疗效果好,CRBN不仅是一个“度胺类药物”的靶点,还可以成为重要的 生物标记物,指导临床医生实施精准治疗。同时,科学家们正在深入下游转录因子,寻找避开致畸作用的途径,让“度胺类药物”彻底摆脱“魔鬼”的恶名,创造出 真正的“天使”。
请关注本期现代观点:《从禁药到抗肿瘤药:沙利度胺悲喜六十年》
在人类历史上,没有任何一种药能比沙利度胺更加臭名昭著、更富传奇色彩了。这个充满争议的“毒药”,成就了很多英雄医生,谱写了一个又一个传奇故事。
二战之后,欧洲进入战后重建。人们还是无法摆脱战争的恐惧,镇静剂及安眠药用量攀升。1953年,德国格兰泰公司开发了“沙利度胺”,用于镇静安眠。后发 现,这种神奇的药片可以减轻妊娠反应,可谓孕妇的“天使”,遂在欧洲及澳洲广泛使用,并试图在美国注册。1960年,美国FDA的新药审评员凯尔西医生发 现“沙利度胺”动物安全性研究数据较少,尤其是没有有关妊娠动物的安全性数据,遂予以退回,要求补充数据。这一决定很快被证明是正确的。
1960年,澳大利亚产科医生 McBrid给早孕反应患者处方了沙利度胺,1961年5月4日,他接生了第一个海豹儿,紧接着在5月24日、6月8日又分别接生了第二例、第三例。他认为这与沙利度胺有关,并将病例撰文投稿至《柳叶刀》杂志。
在 海豹畸胎于欧洲及澳洲出现并由此导致沙利度胺撤市后,这一药物成为公认的“魔鬼”。美国成为少有的未批准沙利度胺进口注册的西方国家,凯尔西也成为了美国 英雄。1962年,美国国会通过了克发尔-哈里斯修正案(Kefauver-Harris Amendments),要求药物被批准在美国上市前必须经过严格的检测以确保其安全、有效;规定厂家提供药物的不良反应和中长期毒性包括三致(致癌、致 畸、致突变)资料;并强调加强药品上市后的不良事件报告;对药物广告行为也做出了规定。
几 年之后的1964年,在耶路撒冷,以色列医生Jacob Sheskin(雅各布•谢斯金)接诊了一位麻风病人,病人行动不便并伴发严重的红斑结节(ENL),布满面部,十分痛苦。Sheskin常用的止痛药已 耗尽,他发现货架上仅剩一瓶待销毁的沙利度胺。无奈之下,他决定给患者两片沙利度胺。出人意料的是,患者终于得以安然入睡,睡醒后感觉良好,并可以在没有 其他人帮助的情况下下床活动。继续服用两片药后,她的疼痛完全消失,病灶明显愈合。WHO 根据Sheskin医生的个案报道,开展了4552例病人入组的沙利度胺治疗ENL的临床研究,结果显示, 沙利度胺治疗组99%的病人得到了临床缓解。WHO遂将沙利度胺列为治疗ENL的一线用药。
科学家们对沙利度胺治疗ENL机理的研究显示,沙利度胺可以降低TNF-α,并抑制血管增生。于是,临床医生联想到,肿瘤需要新生血管的供应,沙利度胺应该能控制肿瘤生长。1999年,美国梅奥诊所的Singhal等人首次证明了沙利度胺对高剂量化疗耐药的多发性骨髓瘤(MM)有效。
血液科医生将激素、细胞毒药物、蛋白酶体抑制剂、沙利度胺及其它“度胺类药物”实施排列组合,开展了数十个临床研究,制定了均有“度胺类药物”身影的治疗 MM的近10种方案,按等级降序,形成指导原则,供临床医生参考。尽管病人的生存曲线有了显著提高,但MM必定复发、无法治愈、病人必定早亡的命运仍然无 法改变。这种按菜谱治疗疾病的方法,甚至在MM治疗的过程中导致了新的致癌基因的突变,临床表现为“肿瘤耐药”。分子生物学研究显示,肿瘤细胞为了生存, 逃逸看似威力十足但并不精准的狂轰滥炸式的治疗,新的“魔鬼”逃出了“潘多拉”魔盒。
到底沙利度胺治疗MM的机理是什么?哪些人群适合沙利度胺治疗?MM是否为一种疾病?
2010 年,Science杂志刊登了一篇文章,揭开了“度胺类药物”作用机理之迷:它们均结合于细胞内的Cereblon(CRBN)蛋白,从而改变CREN参 与组成的E3泛素复合物,降解转录因子IKZF1/3,从而降低MM赖以生存的转录因子IRF4及Myc,同时TNF等炎症因子的生成也被抑制。不幸的 是,抑制CRBN也是导致“度胺类药物”致畸的元凶。这是让人兴奋的研究,科学家们终于可以一元化地解释“度胺类药物”抗MM、致畸及免疫调节作用的机理 了。
科 学家们没有停步,还在乘胜追击。研究显示,“度胺类药物”对CRBN高表达的MM治疗效果好,CRBN不仅是一个“度胺类药物”的靶点,还可以成为重要的 生物标记物,指导临床医生实施精准治疗。同时,科学家们正在深入下游转录因子,寻找避开致畸作用的途径,让“度胺类药物”彻底摆脱“魔鬼”的恶名,创造出 真正的“天使”。
请关注本期现代观点:《从禁药到抗肿瘤药:沙利度胺悲喜六十年》
很多人在心情不好或 悲伤的时候,喜欢吃巧克力或蛋糕,以舒缓心情。最新研究发现,这不是心理作用,高脂饮食的确能减轻悲伤,让人心情愉悦。该研究发表于《临床研究杂志》。研 究表明,令人伤感的音乐和图片会让人情绪低落悲伤,但与摄入盐分的志愿者相比,摄入脂肪酸的志愿者悲伤程度会减轻50%。此外,磁共振成像显示,摄入脂肪 酸会抑制与悲伤情绪相关部位的活动。
这 项研究由比利时鲁汶大学的研究人员所领导。让12名体重正常的志愿者观看一系列令人伤感的图片,收听伤感音乐,同时用磁共振成像技术扫描他们的脑部。随 后,研究人员通过饲管向一半志愿者的胃部注入脂肪酸,另一半注入盐分,再用磁共振成像技术扫描志愿者脑部。结果发现,胃部注入脂肪酸志愿者的大脑中与悲伤 情绪相关部位的活动受到了抑制,且摄入脂肪酸的志愿者比摄入盐分的志愿者悲伤程度减少50%。研究人员认为,食用高脂饮食能让我们摆脱悲伤情绪。无论高脂食物的外观、气味、口感如何,都能令人情绪变好。(作者:王敏骏)
参考文献:Journal of Clinical Investigation;121:3094-3099
《自然》杂志2013年刊登了荷兰科学家首次人工合成牛肉的文章。2013年8月,在伦敦西区的发布会上,Maastricht大学组织工程师Mark Post教授和他的同事们展示了实验室中首次成功培养的人造牛肉制成的肉饼。
马克教授的研 究小组开展系列研究,从鼠肉到猪肉,终于进展到牛肉。研究者从牛的肌肉组织中分离出干细胞,放入营养液中,促进其生长和增殖成为肌肉纤维,2万条牛肌细胞 纤维经过染色和脂肪混合后构成5盎司的肉饼。这片不到5盎司的试管牛肉耗时5年、耗资约达25万英镑(33.2万美元)。
英国明星厨师 Richard McGeown将其做成汉堡,并分给两位志愿者品尝。一位是美国美食作家Josh Schonwald,另一位是澳大利亚食品科学家Hanni Rützler。他们品尝后介绍,汉堡的外观、手感和口感像真的一样,肉饼吃起来有牛肉味但汁水不多。
Mark Post认为,这是个不错的开始,此前没有任何实验培养出这么大块的食用肌肉组织。但研究者同时指出不要希望在短期内出现试管牛排,和人工培养肌肉纤维相 比,制造牛排提出了更大的技术挑战,需要一定形式的血管系统输送营养和氧气到组织的中心,实现从干细胞人工培养鸡肉或鱼可能会更容易。
Mark教授指出,该研究为食物的替代技术带来了新的希望,人工培养牛肉可能将在10年至20年内实现商业化生产,这意味着培养肉食的生产将与啤酒或奶酪的生产相似。
国际粮食及农业组织预测,预计划到2050年,随着越来越多的发展中国家的人们可以负担得起消费肉食,全球肉类消费量将增加一倍。为了食用肉类而饲养动物将占据约70%的农业用地,现有畜牧业已不可持续发展。为了满足不断增长的肉类饮食需求而不会耗尽现有环境资源,需要有肉类生产的新途径,以满足饮食需求并应对气候变化。人工牛肉的合成无疑为解决这一需求带来了新的可行方案。(作者:张莉)
参考文献:Nature;500:127
众所周知,吸烟是导 致酗酒的风险因素,但其具体机制目前尚未明确。人们在之前的研究中发现,吸烟者中的酗酒者比例约10倍于不吸烟者中酗酒者的比例,吸烟与酗酒在药理学上的 共同点也正在被逐渐阐明。为了简化两者之间的复杂关系,来自美国休斯敦贝勒医学院的William Doyon 等通过研究发现,尼古丁可以通过大脑奖励机制来降低由多巴胺介导的对酒精的反应,从而增加对酒精的摄入。
饮酒者往往越喝越多的原因在于饮 酒本身是一种奖励行为,人们通过饮酒来获得欣快感,获得这种欣快感的主要原因即为多巴胺,一种控制兴奋感以及成瘾性的中枢神经递质。当初次饮酒时少量的酒 精便可造成足够的欣快感,随着饮酒的增多,需要更多的酒精来刺激多巴胺的产生。在本次研究中,预先给予大鼠尼古丁可以减少酒精诱导的伏隔核多巴胺的释放, 造成大鼠需要更多的酒精来获得满足感。从机制上来说,尼古丁激活了包含β2亚单位的乙酰胆碱能受体来刺激腹侧被盖区(ventral tegmental area,VTA)中的GABA释放神经元。这就抑制了VTA中的多巴胺神经元,从而减少了伏隔核中多巴胺的释放。
该研究还发 现,如果在给予尼古丁之前抑制VTA中的糖皮质激素受体,不但可以阻断对多巴胺神经元的抑制,还可以阻断对酒精的自我摄取。这样一来,就相当于在这两种药 物滥用互相作用的上游施加了一个应激激素。所以,吸烟通过两种方式诱导机体对酒精的反应程度减低:初期通过激活应激激素受体,随后会增加脑中的抑制性信 号。该过程使得尼古丁暴露大鼠会摄取更多的酒精来增加“愉悦感”。
由于许多毒品及酒精的成瘾性都来源于多巴胺受体,本次的研究找到了介导这种成瘾性的主要区域及受体亚型,对于相关的药物开发也将有所帮助。(作者:李秋实)
参考文献:Proceedings of the National Academy of Sciences;110:16396-16401
美国FDA生殖健康药物专家顾问Adrian S. Dobs在《自然•医学》杂志撰文呼吁,临床医生应该重视安慰剂药物(比安慰剂好一点)的疗效:“尽管没有非常确切的疗效,但总比一点效果也没有强。”
Adrian S. Dobs认为,临床医生应该认识到,如果没有伦理问题,药物的安慰剂效应也可视作临床获益,药物具有“肯定”的安慰剂效应未必是坏事。已有大量研究证实,安慰剂药物有助于缓解疼痛、改善抑郁症状,甚至是促进微创手术后的创口愈合。
Adrian S. Dobs希望临床医生理性看待那些具有明确“安慰剂”效用的药物,特别是对安慰剂治疗“有效”的疾病。(作者:张莉)
参考文献:Nature Medicine;19:962