“优生学”不是一个新的话题,早在一百多年前,美国学者就通过观察发现,法官的儿子当法官的几率高,船长的儿子当船长的机会多,妓女的儿子当小偷的可能性大,以此推断,如同孟德尔发现的豌豆遗传定律,法官、船长及妓女的基因会传代,因此,保护高尚种系,消灭低等种族的“优生学” (Eugenic: good in birth)理论形成了。
在20世纪30年代的美国,有30个州立法,对有精神病、癫痫、犯罪的人群实施强制性节育手术。之后,希特勒成为了优生理论的倡导者,在他上台执政后,立刻颁布了“防止遗传缺陷法”,对22.5万“低等人群”实施强制绝育,并责成党卫军首领希姆莱建立特殊待产室及产房,鼓励党卫军士兵多生多育,以振兴日耳曼民族的优秀人种。这一臭名昭著的“优生学”理论成为希特勒的圣经,并导致他日后实施了灭绝犹太人的大屠杀。
在达尔文“物种 的起源”一书中,大师避免将“物竞天择,适者生存”的法则演绎到人类,但后人不难推理,既然在动物世界中,只有那些优秀的个体才能获得食物、空间及交配机 会,那么,人类也应如此,那些低劣的群体不应该消耗资源,人类也可像选择优秀的种马、种牛及狗一样,选择优秀的种群,繁殖优秀的后代,实现“人类驱动的进 化(self-directed human evolution)”。但人类不同于其他动物,他除了需要强壮的躯体,去争取更多的物质资源,同时还需要具备发达的大脑,去观察及思考世界,在躯体残缺 的境况下,甚至能激发人类的潜能,对世界做出更大的贡献。
人类并没有因历史的灾难而停止对“优生”的追求,很多夫妇都梦想着制造出一个精品。他们愿采取一切手段,例如进补、选时辰、胎教等等,并对可疑的“不良品种”毫不犹豫地实施终止妊娠。随着科学的进步,这一优生的思潮大有愈演愈烈的趋势。
在笔者上医学院 的20世纪80年代,产科医生仅仅对高龄孕妇实施羊水穿刺、行染色体检查,排除唐氏综合征等染色体异常先天性疾病。如今,科学家可以从孕妇的外周血中,筛 选出胎儿的细胞及DNA,实施全基因检测,对各种基因缺陷性疾病以及多种慢性疾病的风险基因,甚至包括今后婴儿的表型,如:身高、肤色、肌肉质量、骨骼、 智力、眼裂大小等进行提示,未来父母可根据这些信息判断是否让妊娠继续。
对可能患有严重遗传缺陷的胎儿实施流产等终止妊娠的手 段,从而避免新生儿的不幸、父母的痛苦、社会的负担,是完全可以理解及接受的,也是现代医学的巨大贡献及科学进步的标志。但是,目前的科学技术,对慢性疾 病风险的判断还没有可靠的标准,那些似是而非的检测结果,很可能给准父母们造成困惑及烦恼。即使有了可靠的检测手段,是否应该剥夺新生儿不想知道自己未来 的权利?很多父母自认为可以为未出生的后代做决定,同时也理所当然地为他们设计未来,甚至把自己过于理想的期望寄托给新诞生的生命,期盼着一个精品出世, 一个才子诞生。若科学检测结果提示,未来婴儿的表观不能满足父母的期望,因而惨遭终止妊娠,这必会引起伦理的争议,也许会造成人类新一轮“优生学”灾难。
谁曾经充当人类 繁殖的裁判者?在20世纪30年代的美国,法庭可以通过法官及陪审团的判断,决定是否对当事人实施绝育。那些癫痫患者、小偷、甚至乞丐,被一群上等人判 决,以保护美国优秀血统的借口,剥夺了他们的生育权。而这一明显荒唐而残忍的行为,也曾披着科学的外衣,以国家的名义建立“优生学研究院”,开展遗传学研 究,产出大量的支持“优生学”的“科学数据”,倡导“优生学拯救人类文明”的主张。当希特勒获得这些“科学依据”后,他成为了“法官”,“判决”吉普赛人 及犹太人是“不值得生存的”群体,随之实施了惨无人道的种族灭绝大屠杀。
面 对新的遗传学检测手段,我们的社会谁来做“法官”?用什么样的标准实施审判?是否应尊重未出生婴儿的决定权?如何避免科学再次被滥用?这是一个没有正确答 案的讨论。今后,人类可能还要试图修复胎儿的“缺陷”,试图制造出完美的后代。当人类自己充当上帝的角色时,就只能为此承担一切责任。如果人为地选择,只 有毫无缺陷的人类后代才能降生,那么今后将不再会有美术大师雷诺阿、语言学家海伦凯勒、宇宙天才霍金和音乐大师贝多芬,世界将缺乏更多的色彩、乐趣及创新,这或许是上帝对人类自以为是行为的惩罚。
请关注本期有争议的话题:《我们应该探知胎儿的未来吗?》
“优生学”不是一个新的话题,早在一百多年前,美国学者就通过观察发现,法官的儿子当法官的几率高,船长的儿子当船长的机会多,妓女的儿子当小偷的可能性大,以此推断,如同孟德尔发现的豌豆遗传定律,法官、船长及妓女的基因会传代,因此,保护高尚种系,消灭低等种族的“优生学” (Eugenic: good in birth)理论形成了。
在20世纪30年代的美国,有30个州立法,对有精神病、癫痫、犯罪的人群实施强制性节育手术。之后,希特勒成为了优生理论的倡导者,在他上台执政后,立刻颁布了“防止遗传缺陷法”,对22.5万“低等人群”实施强制绝育,并责成党卫军首领希姆莱建立特殊待产室及产房,鼓励党卫军士兵多生多育,以振兴日耳曼民族的优秀人种。这一臭名昭著的“优生学”理论成为希特勒的圣经,并导致他日后实施了灭绝犹太人的大屠杀。
在达尔文“物种 的起源”一书中,大师避免将“物竞天择,适者生存”的法则演绎到人类,但后人不难推理,既然在动物世界中,只有那些优秀的个体才能获得食物、空间及交配机 会,那么,人类也应如此,那些低劣的群体不应该消耗资源,人类也可像选择优秀的种马、种牛及狗一样,选择优秀的种群,繁殖优秀的后代,实现“人类驱动的进 化(self-directed human evolution)”。但人类不同于其他动物,他除了需要强壮的躯体,去争取更多的物质资源,同时还需要具备发达的大脑,去观察及思考世界,在躯体残缺 的境况下,甚至能激发人类的潜能,对世界做出更大的贡献。
人类并没有因历史的灾难而停止对“优生”的追求,很多夫妇都梦想着制造出一个精品。他们愿采取一切手段,例如进补、选时辰、胎教等等,并对可疑的“不良品种”毫不犹豫地实施终止妊娠。随着科学的进步,这一优生的思潮大有愈演愈烈的趋势。
在笔者上医学院 的20世纪80年代,产科医生仅仅对高龄孕妇实施羊水穿刺、行染色体检查,排除唐氏综合征等染色体异常先天性疾病。如今,科学家可以从孕妇的外周血中,筛 选出胎儿的细胞及DNA,实施全基因检测,对各种基因缺陷性疾病以及多种慢性疾病的风险基因,甚至包括今后婴儿的表型,如:身高、肤色、肌肉质量、骨骼、 智力、眼裂大小等进行提示,未来父母可根据这些信息判断是否让妊娠继续。
对可能患有严重遗传缺陷的胎儿实施流产等终止妊娠的手 段,从而避免新生儿的不幸、父母的痛苦、社会的负担,是完全可以理解及接受的,也是现代医学的巨大贡献及科学进步的标志。但是,目前的科学技术,对慢性疾 病风险的判断还没有可靠的标准,那些似是而非的检测结果,很可能给准父母们造成困惑及烦恼。即使有了可靠的检测手段,是否应该剥夺新生儿不想知道自己未来 的权利?很多父母自认为可以为未出生的后代做决定,同时也理所当然地为他们设计未来,甚至把自己过于理想的期望寄托给新诞生的生命,期盼着一个精品出世, 一个才子诞生。若科学检测结果提示,未来婴儿的表观不能满足父母的期望,因而惨遭终止妊娠,这必会引起伦理的争议,也许会造成人类新一轮“优生学”灾难。
谁曾经充当人类 繁殖的裁判者?在20世纪30年代的美国,法庭可以通过法官及陪审团的判断,决定是否对当事人实施绝育。那些癫痫患者、小偷、甚至乞丐,被一群上等人判 决,以保护美国优秀血统的借口,剥夺了他们的生育权。而这一明显荒唐而残忍的行为,也曾披着科学的外衣,以国家的名义建立“优生学研究院”,开展遗传学研 究,产出大量的支持“优生学”的“科学数据”,倡导“优生学拯救人类文明”的主张。当希特勒获得这些“科学依据”后,他成为了“法官”,“判决”吉普赛人 及犹太人是“不值得生存的”群体,随之实施了惨无人道的种族灭绝大屠杀。
面 对新的遗传学检测手段,我们的社会谁来做“法官”?用什么样的标准实施审判?是否应尊重未出生婴儿的决定权?如何避免科学再次被滥用?这是一个没有正确答 案的讨论。今后,人类可能还要试图修复胎儿的“缺陷”,试图制造出完美的后代。当人类自己充当上帝的角色时,就只能为此承担一切责任。如果人为地选择,只 有毫无缺陷的人类后代才能降生,那么今后将不再会有美术大师雷诺阿、语言学家海伦凯勒、宇宙天才霍金和音乐大师贝多芬,世界将缺乏更多的色彩、乐趣及创新,这或许是上帝对人类自以为是行为的惩罚。
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许多哺乳动物,如小鼠、大鼠和牛,在早期胚胎形成的过程中,雌性胚胎的发育要比雄性胚胎的发育更为缓慢。但在胚胎发育的各个阶段中,由于并没有胎儿荷尔蒙产生,因此这一胚胎发育的性别差异就很有可能是由于性染色体的直接作用所引起的。
对 XO核型小鼠进行遗传学解剖发现,两条同时存在的X染色体,在子宫植入胚胎后的早期阶段,通过减缓胚胎形成速度,从而导致了两性间的胚胎发育差异。近期, 法国居里研究所的Edda G. Schulz等又发现,雌性胚胎干细胞(embryonic stem cell,ESC)中两条X染色体的激活可通过调节ESC信号网络来阻止ESC退出多能状态。
正常生理情况 下,雌鼠胚胎早期的发育中,两条X染色体都会短暂性地激活。随后,X基因剂量会通过X染色体失活(X chromosome inactivation,XCI)的方式在两性中趋于平衡。那么,相对于雄性,是否雌性X连锁基因的双倍剂量可以导致性别特异的发育差异 呢?Schulz等对含有不同性染色体组分的ESC研究后发现,两条X染色体可以通过抑制MAPK和Gsk3信号以及刺激Akt通路来使得ESC的初始多 能性状态更加稳定。由于MAPK信号的激活是ESC退出多能性状态的必要条件,因此,只要能够保持两条X染色体的激活状态,就可以暂停雌性性细胞的分化。 通过比较阻止和过早激活XCI,研究人员还发现,一旦XX细胞经历过X失活,这种分化的阻断就不会出现了。因此,研究人员推断,双倍的X剂量干扰着分化过 程。
该研究表明, 双倍剂量的X基因可以稳定ESC的“多能”状态,雌性ESC一直要到XCI发生才能完成分化。就基于该研究所讨论的这种X基因剂量依赖的分化阻断现象,是 否可以延长X基因失活前雌性细胞中这一时间窗呢?基于这一发育检查点而改变时间窗又会带来什么副作用呢?我们还需要进一步深入的研究。(作者:费正弦)
参考文献:《Cell Stem Cell》2014;14:203-216
来自美国麻省理工学院的一项研究称,环磷酰胺可增加复发性肿瘤对抗体治疗的敏感性,是治疗复发性肿瘤的新方法。
抗体药物通过 机体免疫系统摧毁其标记的肿瘤细胞,但是对于骨髓中的肿瘤细胞其作用甚微。Christian P. Pallasch等人通过对难治性B细胞白血病的人源化模型研究,发现阿仑单抗成功地清除了大多数的肿瘤细胞,但当白血病细胞浸润骨髓后可重新“布置”肿 瘤微环境来抑制巨噬细胞对抗体靶向肿瘤细胞的吞噬作用,因此骨髓中的肿瘤细胞不能被彻底清除。尽管在骨髓中已经观察到阿伦单抗可以与肿瘤细胞结合,骨髓中 的前列腺素脂质复合物却抑制了巨噬细胞的活性,使巨噬细胞无法吞噬肿瘤细胞。
然而,治疗性抗体和化学治疗的联合治疗方案可以克服对巨噬细胞介导的杀伤作用的抵抗。研究人员通过对各种抗癌药物与阿伦单抗的组合进行的测试,发现环磷酰胺能够改变骨髓的肿瘤微环境,使巨噬细胞进入骨髓中,发挥活性作用,吞噬肿瘤细胞。环磷酰胺可诱导急性分泌活化表型(acute secretory activating phenotype,ASAP),从而释放CCL4、IL8、VEGF和TNFα等细胞因子。这些因子诱导巨噬细胞进入骨髓并增加巨噬细胞的吞噬活性。因此,通过对应激相关细胞因子的急性诱导可以有效促进先天性免疫系统对靶向肿瘤细胞的清除。同时,研究还发现,给药时间对于治疗的效果十分重要,抗体药物和环磷酰胺必须同时给予,以便环磷酰胺构建出适当的环境,确保巨噬细胞在骨髓中活化。
因此,这种协同化学免疫治疗的方案代表了治疗复发性肿瘤一种有效的策略,即通过使用常规的抗癌化学药物来改变肿瘤微环境以促进靶向治疗的疗效。(作者:卢振东)
参考文献:《Cell》2014;156:590-602
候选基因和全基因组关联研究(genome-wide association studies,GWAS)识别出了很多与人类疾病风险相关的基因改变,而其中很多还需要进一步的研 究来重复结果。美国范德堡大学医学院的Joshua Denny等对电子病历(electronic medical records,EMRs)开展了一项迄今为止最大规模的全表型组关联研究(phenome-wide association study,PheWAS)。对于尚待确认两者间相关性的目标基因型和多种表型而言,这种方法可以在无偏倚的情况下重复,甚至于新发现它们间的一些关系。
近年来,GWAS提供了一种探索基因改变对人类病理生理学影响的强大的系 统方法。2005年以来,开展了超过1500项GWAS研究,发现了与近250种疾病和遗传特征有关的基因改变,这些研究列表都可以在美国国家人类基因组 研究所(National Human Genome Research Institute,NHGRI)的网站上找到。大多数GWAS仅调查一种疾病或特征,随着这种单基因改变-表型关系的逐步累积,研究者偶然发现,单一位 点可以与多种疾病有关,也即基因多效性。最近一项对NHGRI GWAS列表的分析发现,列表中报道的17%与表型有关的基因以及4.6%单核苷酸多态性(single-nucleotide polymorphisms,SNPs)都有多效性。
探寻基因型-表型关系、检测多效性的另一种与之互补的方法是PheWAS。利用PheWAS可以检验某一特定基因改变与很多病理生理学异常和/或临床结局及表型的关系,但这一方法是否能用于发掘与多种表型相关的基因改变呢?这项大型新研究给出了肯定的答案。
Denny 等从13835名欧洲血统的人的EMR中获取了1358种表型,将之与3144个SNPs关联起来,这些SNPs都已经被GWAS提示与人类特征有关。在 77种此前已被GWAS研究发现的SNP-表型关系中,这项PheWAS重复出了66%(51/77),并新发现了63种非常可能有关系的SNP-表型 (P<4.6×10-6,假阳性率<0.1),其中一些关联为多效性。而与三种表型(日光性角化病、脂溢性角化病及非黑色素瘤性皮肤癌)相关的SNPs,在一个独立队列(n=7406)中经过了重复验证。
这项研究表明,对以EMR为基础的队列开展PheWAS不仅可用以重复基因型-表型的关联,还可以发现多效性基因,全面阐释人类疾病与已知突变的关系。(作者:白蕊)
参考文献:《Nature Biotechnology》2013; 31:1102-1110
近期刊登在《实验医学杂志》上的一项研究表明:多药耐药型1+(multi-drug resistance type 1,MDR1+)Th17细胞可能是慢性炎症的重要介质,而且是炎症性疾病糖皮质激素抵抗的重要原因。
如所有的CD4+T细胞亚群一样,Th17细胞被定义为某些特定的细胞因子、趋化因子受体和转录因子等的细胞亚群。Th17细胞表达IL-17A、IL-17F、IL-22,以及趋化因子受体CCR6。通常认为该细胞是自身免疫性炎症的关键效应细胞。然而,并非所有的Th17细胞均发挥促炎效应。
近年来在小鼠研究中发现,表达IL-l7的细胞并不足以定义Th17细胞,Th17细胞存在不同的致病性和非致病性亚群。例如,在体外利用TGF-β1+IL-6,TGF-β3+IL-6,或IL-1β+IL-6+IL-23诱导小鼠初始CD4+T细胞分化菌可以产生表达IL-17A的效应细胞。然而只有后两种方法诱导的Th17细胞才可以在输入小鼠后引发实验性自身免疫性脑脊髓炎。
诱导自身免疫的致病性Th17细胞和非致病性Th17细胞具有典型区别,这包括高IL23R表达等转录特征,这些致病性Th17细胞需要IL23R协助其促炎功能。因此,IL23R的表达水平可能是区别人类促/抗炎Th17细胞的标志,而且与是否表达IL-17A无关。
Ramesh R等研究发现,人类促炎性Th17细胞仅限于CCR6+CXCR3hiCCR4loCCR10-CD161+细胞亚型。该细胞亚型可以瞬时性表达c-Kit,并且稳定表达P糖蛋白(P-glycoprotein,P-gp)/ MDR1。当接受TCR信号后,与MDR1-Th1细胞或Th17细胞不同的是,MDR1+Th17细胞产生Th17细胞因子(IL-17A,IL-17F和IL-22)和Th1细胞因子(IFN-γ),而且并不表达IL-10或其它抗炎分子。此外,这些细胞不但显示出类似于小鼠致病性Th17细胞的转录特征,而且对于IL-23刺激的功能性反应更强。
此外,克罗恩病患者肠道内富集MDR1+Th17细胞。而且,在多种临床自身免疫性疾病中MDR1+ Th17细胞对糖皮质激素抵抗。因此,MDR1+Th17细胞可能是慢性炎症的重要介导子,特别是那些对于甾体药物抵抗的炎症疾病。(作者:赵永刚)
参考文献:《Journal of Experimental Medicine》2014;211:89-104