已退休的哈佛大学教务长曾经感慨地说过:每当我演讲完,听众们都非常沮丧,因为我告诉他们,“我今天给出的结论,十年以后一半是错误的,问题是,我不知道哪一半是错误的”。这是一个人们不愿深究的话题,原因之一是,很多结论是专家宣讲的,怎么会错?即使错,也不能不给他们面子。原因之二是,若深思下去,很容易造成个人的悔恨及社会的恐慌,特别是想起那些指导我们生活的指南可能有一半是错误的。
高等动物有一种特殊本领,可根据以往的经验、获得的信息,经大脑思考,对未发生事情的结果进行推测。这属于认知能力范围,被称为推理。这种认知及推理的能力随着年龄的增加而增强。但是,研究显示,推理很难像电影“尼罗河惨案”中侦探波罗那么灵验,不仅屡屡出错,还会误导大众,造成伪科学泛滥。特别是老年人,更易轻信虚假的信息及错误的推理。解放以后,全国人民都会认字了,但辨别是非的能力并没有显著提高。加上更能刺激感官的电视及网络传播方式的普及,人们的盲从行为愈演愈烈。
当顶着权威头衔的人物参与伪科学的传播,后果更加严重。包括诺贝尔奖获得者在内的一些科学家们,发挥他们的想像力,认为氧化在人类衰老及细胞破坏进程起到推动作用,由此推理:如果补充抗氧化剂,应该可以预防机体损伤,甚至能延缓衰老;B族维生素是神经递质、DNA和神经细胞膜合成所必需的,并且能阻止同型半胱氨酸的聚集,而后者是降低认知能力的风险因素,由此推理:如果补充B族维生素,可以延缓及改善认知能力衰退。因此,全民补充维生素及微量元素的运动如火如荼地在全球展开。
然而,近期的大样本研究及荟萃分析显示,补充胡萝卜素、维生素E及其他抗氧化剂,不但不能预防慢性疾病,还可能增加总体死亡率,并会增加罹患一些癌症的风险或加快其进程;补充钙,对减少老年人骨质疏松及骨折发生率没有显著改善;补充深海鱼油,不能降低心血管疾病风险,不能降低老年痴呆的发生率。目前还没有循证医学的研究证明哪一种食品添加剂具有预防任何慢性疾病的作用。
美国数据显示,1994年至2006年期间,复合维生素应用率由30%增加至39%,60岁以上女性钙补充剂使用率由28%增加至61%,而整体膳食添加剂使用率则由42%增加至53%。在美国,人们每年花288亿美元使用这些无效的药片,而这些无效的“长生不老药”不过是“安慰剂”。研究显示,空白药片可产生高达25%~30%的安慰剂效应,而且越贵的安慰剂效应越强,越是专家赋予信心的安慰剂效应越显著。但要警惕,这些打着“可以防病治病”幌子的维生素,并不是简单的安慰剂,他们对一部分人可能是增加疾病风险的危险品。
在我国,除了忽悠中国人民,攫取我国资源的洋品牌、洋概念的侵入,那些土生土长的“土伪科学”也不时泛起余孽。喝尿、甩手、打鸡血、吃蚂蚁,听起来都荒唐的保健方法,通过拼凑了一些个案,居然能堂而皇之地形成组织,欺骗国民;偏方、神医靠着“防止西方阴谋颠覆”的伪命题,打着传统医学不可质疑的保护伞,拒绝科学验证。科学的研究方法及验证手段是不分东西方的,拒绝科学的质疑及验证,只能让错误结论的比例远远超过一半。
科学实践包括发现、发明及创新。揭示自然规律的过程,是科学发现,寻找方法改变自然规律,是科学发明,而将科学发明的成果扩大使用,则是科学创新。科学实践的成果需要不断验证,经得起科学验证的成果,才是真理。
当然,有些经验最终成为了科学真理。我的老奶奶很早就告诉我,要放宽心,天塌下来由地撑着,对人要善;要多动,人挪活,树挪死;要吃七成饱;不抽烟,少喝酒。现代科学研究证明,宽容、不计较可以减少炎症因子产生,从而降低微炎症,从而减少心血管疾病风险,甚至可以预防癌症;运动、健康饮食、不吸烟、不过量饮酒,可以延长寿命,降低早亡率。这一世世代代口耳相传的中国健康秘诀被现代循证医学验证了,古老的“传说”成为了科学真理。
以循证医学手段肯定一个结论时,往往有相当的局限性,并很易被利益者操作,但是,当以循证医学手段否定一个结论时,可信度则相当地高。证明一个真理需要无数次重复,而否定一个“真理”只需一个反例,很多曾“放之四海均皆准”的“真理”,在循证及时间面前只能淡出,唯一出路是再通过循证,限制其应用对象及范围,否则,会转为荒谬。
只有不断地挑战、不断地质疑、不断地验证,才能够挑出那一半正确的结论,才可以减少人们的困惑,才能够减少社会资源的浪费。
请关注本期现代观点:《Enough!别再滥补维生素》
长期联合抗逆转录病毒治疗(combinational antiretroviral therapy,cART)虽然可以有效抑制HIV-1感染,但却无法根除HIV-1病毒。因此cART治疗期间持续的HIV-1病毒来源与动力学对于理解HIV-1感染为何难以治愈至关重要。近日,瑞士传染病控制研究所的Sarah Palmer等研究发现,被感染的记忆性CD4+T细胞持续稳定地存在是cART难以根治HIV的主要障碍。
Sarah Palmer等分离并在遗传学上描述了来自8名接受4年~12年cART治疗患者初始及记忆T细胞内HIV-1病毒的DNA以及肠相关淋巴组织(gut-associated lymphoid tissue,GALT)。
研究发现,外周血和GALT中顽固的HIV-1主要存在于记忆性CD4+T细胞[CD45RO+/CD27(+/-)]中。相对于急性感染期接受治疗的患者,在慢性感染期接受治疗的患者外周血与GALT中CD4+T细胞的HIV-1感染率更高。这表明,早期进行治疗可以降低外周血与肠内的HIV-1病毒载量。
通过系统发生学分析,研究人员在4名患者中发现了一个遗传学变化。该变化介于cART治疗前分离的RNA序列以及经过4年~12年cART治疗后的T细胞内HIV-1序列之间。然而,进化率分析表明,在cART治疗阶段每个基因区域的核苷酸替换个数不超过3个。研究人员在一个病人中还发现了无复制能力的病毒序列,这表明,包含整合HIV DNA的细胞并非是同步复制的,这样便可作为体内HIV病毒的一种来源。
该研究表明,受感染的记忆性T细胞的持续稳定状态是对于治疗抵抗的主要原因。而且,由于病毒可以在这种细胞中暂时停止复制,因此,这种细胞依然可以进行自稳的增殖。该研究提示我们,尽早开始cART治疗可以更加有效地降低血液和GALT中的病毒量。患者在感染HIV-1病毒后越早开始cART治疗对于后期清除病毒越为有利。
该研究中对于HIV-1病毒遗传进化方面的研究还表明,HIV-1病毒并不是依靠不断的复制来保持其在感染细胞中的长期存在。HIV-1病毒感染的记忆性T细胞在抑制性治疗过程中可以保持自稳增殖。但是,这种机制是否导致了稳定的具有复制能力的HIV-1病毒量,还有待更为深入的研究。(作者:费正弦)
参考文献:《Proceedings of the National Academy of Sciences》2013;110: E4987-E4996
来自伊利诺伊州的西北大学Feinberg医学院的一项研究称,正常人早期大脑结构的变化与阿尔茨海默病的易感性基因——载脂蛋白Eε4等位基因相关。
大量证据表明,大脑结构的改变可能先于阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease,AD)的认知功能障碍数十年。早期发现大脑结构的这些改变或许有助于对预防性治疗AD的评估。
为了比较健康婴儿载脂蛋白Eε4(apolipoprotein Eε4,ApoEε4)等位基因携带者(以下简称为携带者)和非携带者的脑白质髓鞘水分数(myelin water fraction,MWF)和灰质体积(gray matter volume,GMV)的磁共振成像测量值的变化,Jessica Mc Donald等纳入162例2月~25月大的婴幼儿。受试婴儿均发育正常,无阿尔茨海默症或其他神经或精神障碍的家族史。研究者在携带组和非携带组进行横断面测量。白质MWF是在163名2月~25月龄的婴儿中比较的(携带者60人;非携带者102人);而GMV的比较则是在59名6月~25月龄的婴儿中进行的(携带者23人;非携带者36人)。测试期间受试婴儿保持睡眠状态。携带者和非携带者均从年龄、怀孕时间、出生体重、性别比例、产妇年龄、教育和社会经济地位相匹配。
研究的结果显示,在大脑的楔前叶、后/中扣带回、颞侧和内侧颞枕区,携带者的MWF和GMV测量值比非携带者低,这些大脑区域更容易受到AD影响。携带者在白质后部区域还表现出MWF和年龄之间的衰减关系。
这项研究表明,早期大脑结构的变化与AD的易感性基因相关。这引起了研究人员对APOE在正常人的大脑发育作用的关注。虽然这项研究证实APOEε4等位基因对婴幼儿大脑结构变化的影响并且证据充足,而且APOEε4在早期神经发育阶段的作用也解释了为什么ε4携带者更易患AD,但是,在未来的生活中,神经发育的改变是否将影响AD的发病仍需进一步证实。(作者:卢振东)
参考文献:《Journal of the American Medical Association》2014;311:298-299
小胶质细胞是中枢神经系统中的固有巨噬细胞,它们的功能在各种大脑病理学中已经被广泛研究。然而,对于脑可塑性以及脑功能,小胶质细胞的生理学作用并不十分明确。
纽约大学医学院的Wen-Biao Gan等发现,小胶质细胞在学习与记忆中具有重要生理功能,该细胞可以通过脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)信号来促进学习相关突触的形成。
为了了解小胶质细胞在脑可塑性和脑功能中的生理作用,研究人员构建了能够表达Cre重组酶的CX3CR1CreER小鼠模型。他们利用该小鼠模型来驱动白喉毒素(diphtheria toxin,DT)受体在小胶质细胞中的表达,并观察DT对于小胶质细胞的作用。结果发现,DT可以特异性地清除脑中的小胶质细胞。被耗尽小胶质细胞的小鼠不但显示出了明显的多任务学习能力缺陷,而且其运动学习相关突触的形成也显著下降。此外,以Cre依赖的方式去除小胶质细胞的BDNF,也可以在很大程度上达到与小胶质细胞耗尽相似的效果。给予小胶质细胞BDNF可以提高原肌球蛋白相关激酶受体B的磷酸化程度,而该受体是神经突触重塑的关键调节因子。
总之,该研究表明,小胶质细胞可以通过BDNF信号促进学习相关突触的形成。因此,小胶质细胞对学习和记忆有着举足轻重的作用。(作者:费正弦)
参考文献:《Cell》2013;155:1596-1609
为什么有尿蛋白的病人只有在蛋白尿水平超过3.5克/天时才会出现包括高脂血症在内的肾病综合征表现?美国阿拉巴马大学肾小球疾病肾小球治疗实验室的Sumant Chugh等历时十多年的研究发现,血浆血管生成素样蛋白4(angiopoietin-like 4,Angptl4)通过两个负反馈环将尿蛋白和高脂血症联系起来。
研究显示,当蛋白尿达到肾病综合征定义的临床范围时,血浆游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)与白蛋白之比会升高,从而肾外器官会分泌循环Angptl4作出响应。在一个负反馈环中,循环Angptl4会通过与肾小球内皮细胞αvβ5整合素相互作用来减少尿蛋白。同时,在局部反馈环中,肾外Angptl4的升高可以降低骨骼肌、心脏以及脂肪组织对FFA的吸收,导致高甘油三酯血症(高脂血症中的一种组分)。
在动物模型中,阻断Angptl4与αvβ5整合素的结合或全面敲除Angptl4或αvβ5整合素可以延迟尿蛋白从峰值的恢复。此外,将改变了脂蛋白脂肪酶关键结合位点的重组人Angptl4注射给Buffalo Mna and Zucker 糖尿病肥胖大鼠可以绕过局部反馈环而通过系统性反馈环来降低尿蛋白,同时血浆三酸甘油酯水平并不升高。
总之,该研究表明,伴随着肾病范围蛋白尿而升高的循环Angptl4可降低病变程度,但却是以导致高脂血症为代价的。然而,这或许给我们提示了一种新的治疗策略。(作者:费正弦)
参考文献:《Nature Medicine》2014;20:3746
《英国医学杂志》上的一项研究表明,含钠泡腾片、分散片以及一些可溶性含钠药物制剂会增加心血管事件的发生风险。
大量研究表明,高盐对心血管健康有害。多数心血管病患者会把关注点放在每日限制食盐摄入量上,忽略了增加钠盐摄入量的其他途径,比如药物。
为研究钠盐药物摄入与心血管疾病发生风险的关系,英国邓迪大学的Jacob George等对1987年到2010年间被处方了2种以上含钠药物或相同药物不含钠标准剂型的129.2337万成年患者进行了研究,平均随访7.23年,其中61072人发生心血管事件。
研究的主要复合终点为发作性非致死性心肌梗死、非致死性脑梗以及血管源性死亡;次要终点为高血压、发作性心衰以及全因死亡率。
研究发现,暴露于含钠药物使得主要复合终点事件的发生风险比标准剂型高16%。次要终点方面,含钠药物组的高血压发生风险约是标准剂型组的7倍(OR=7.18),全因死亡率比标准剂型组高28%(OR=1.28),心衰两组无显著差别(OR=0.98)。
在英国,成人钠盐摄入量的推荐值为2.4g/d(104mmol/d),扑热息痛500mg的分散片或泡腾片含钠量分别为18.6mmol、16.9mmol,扑热息痛片的每天最大剂量为8片,因此仅由扑热息痛片带来的钠盐摄入就已经超标。
据统计,钠盐摄入量每降低3g/d,就可减少3万例心血管事件的发生。然而,几乎没有制药公司会在药品说明书上标明钠盐含量。
这项研究告诉我们,不仅仅是饮食可导致钠盐摄入过量,药片也是钠盐摄入的一个来源。研究人员表示,制药公司应在其药品说明书上注明钠盐含量。
该研究的意义在于提醒医生和患者了解药物的含钠量,对于心血管疾病患者或高风险人群,应谨慎使用含钠量高的药物。(作者:宫健)
参考文献:《British Medical Journal》2013;347:f6954