每当一种新的疾病出现,科学家们会从两个途径寻找治疗方法:一个就是针对新的病原、病因开发新的治疗手段;另一个则是根据病理生理,寻找与已知疾病共同的规律,从老药或在研新药中筛选出治疗新病的武器。前者未知数大、失败风险高、耗时长;后者把握大、成功几率高、发展迅速。前者早期依赖基础研究的科学家,医药企业主导,临床医生按药物研发阶段介入,如同田径场上的接力赛;后者以临床医生为主导,借力基础研究成果和临床体会,快速实施临床老药新用验证,如同战场上的冲锋。前者人体中的疗效及安全性不得而知;后者至少在安全性上已经过一定人群及时间的检验。但是,前者容易一鸣惊人,得到政府及企业的青睐支持,商业利益大;后者常常显得平常、理所当然,不受政府重视、企业不感兴趣,商业利益小。
历史上,这样的例子数不胜数,第一代的肿瘤化疗药,如:甲氨蝶呤、硫唑嘌呤,均在临床医生的创意下,成为治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮的一线用药;抗艾滋病病毒的药物,如:拉米夫定,在临床医生的尝试下,成为第一个可以治疗乙型病毒性肝炎的药物;西地那非治疗心衰的临床试验虽然失败,但其副作用成就了第一个治疗勃起功能障碍的万艾可。
当新冠病毒病(COVID-19)突袭武汉之际,治疗埃博拉病毒的试验药物瑞德西韦迅速调转防线,瞄准了新冠病毒(SARS-CoV-2),开展了临床研究。COVID-19和埃博拉病毒虽然不是一个家族,但都属于RNA病毒,都需要RNA依赖型RNA聚合酶(RdRp)的参与,而瑞德西韦正是RdRp的抑制剂,从机理上讲,瑞德西韦可以抑制SARS、MERS、埃博拉和新冠病毒,且得到了体外研究证实。尽管瑞德西韦的临床研究并不经典,无清除病毒的终点,美国FDA还是基于临床急需治疗药物、新药及疫苗的研发还需时日,特别批准了瑞德西韦的临床应用。
无独有偶,从机制及体外研究层面,爱若华(来氟米特)能有效干扰病毒包膜或核壳体的合成及组装,抑制病毒基因的复制和早期病毒基因的表达以及宿主细胞的增殖,影响细胞内信号传导通路。2003年,我国国家药物筛选中心抗SARS病毒筛选中心研究发现:来氟米特的活性代谢产物(A77 1726)对SARS病毒具有抑制作用,能保护被感染的细胞;2020年3月,武汉大学病毒学国家重点实验室和华东理工大学药学院/上海市新药设计重点实验室合作的研究,报道了针对DHODH作为靶点,筛选抗新冠病毒肺炎候选药物和老药品种。研究的药物中,已有的作为DHODH抑制剂的老药就是来氟米特和特立氟胺,结果显示该系列抑制剂对多种RNA病毒都具有广谱抗病毒活性,通过抑制嘧啶合成,也可抑制SARS、MERS、埃博拉和新冠病毒。来氟米特的活性代谢产物特立氟胺,在细胞水平抗SARS-CoV-2的EC50为6μM~26μM,而该水平在治疗类风湿关节炎有效剂量的血药浓度范围内,提示老药来氟米特或特立氟胺可能具有较好的抗新冠病毒的临床应用潜力。
从临床研究层面,来氟米特能有效治疗BK多瘤病毒、巨细胞病毒及人乳头瘤病毒等感染。2020年3月~4月,山东大学齐鲁医院胡昭教授组织单中心、开放标签、对照研究(非随机),比较常规治疗(羟氯喹+阿比朵尔)与来氟米特联合治疗(常规治疗+来氟米特)对新冠病毒PCR持续阳性、长病程的COVID-19患者的抗病毒有效性及安全性,研究主要针对病程在28天以上的难治性患者。结果显示:14天病毒转阴率80.0% vs 16.7% (来氟米特 vs 常规治疗组, P=0.002);14天出院率73.3% vs 8.3% (来氟米特 vs 常规治疗组,P=0.001)。因此与常规治疗相比,来氟米特(20mg/d~30mg/d)联合治疗长病程、难治性COVID-19患者,显著升高病毒转阴率和患者出院率,缩短患者转阴及出院时间,该研究成果2020年6月发布在医学预印本网站medRxiv上。2020年5月,美国芝加哥大学注册了来氟米特治疗COVID-19的临床研究(NCT04361214),目前正在开展中。7月,武汉大学人民医院的一项小规模临床研究发表在《Virologica Sinica》杂志,研究显示来氟米特能有效加快病毒转阴,较对照组减少6天。
面对新冠病毒的全球大流行,WHO极力推动老药新用的临床研究及应用,但至今仍没有奇迹出现。或许,爱若华可能为控制新冠病毒带来一线希望的曙光。古有“一箭射双雕”,今有“一药治多病”,爱若华的科学实践,续写着“异病同治,同病异治”的中国智慧。
请关注本期COVID-19专题:“抗击新冠病毒的中国智慧”以及“寻找治疗COVID-19 的药物——从WHO 到中国”。
每当一种新的疾病出现,科学家们会从两个途径寻找治疗方法:一个就是针对新的病原、病因开发新的治疗手段;另一个则是根据病理生理,寻找与已知疾病共同的规律,从老药或在研新药中筛选出治疗新病的武器。前者未知数大、失败风险高、耗时长;后者把握大、成功几率高、发展迅速。前者早期依赖基础研究的科学家,医药企业主导,临床医生按药物研发阶段介入,如同田径场上的接力赛;后者以临床医生为主导,借力基础研究成果和临床体会,快速实施临床老药新用验证,如同战场上的冲锋。前者人体中的疗效及安全性不得而知;后者至少在安全性上已经过一定人群及时间的检验。但是,前者容易一鸣惊人,得到政府及企业的青睐支持,商业利益大;后者常常显得平常、理所当然,不受政府重视、企业不感兴趣,商业利益小。
历史上,这样的例子数不胜数,第一代的肿瘤化疗药,如:甲氨蝶呤、硫唑嘌呤,均在临床医生的创意下,成为治疗类风湿关节炎、系统性红斑狼疮的一线用药;抗艾滋病病毒的药物,如:拉米夫定,在临床医生的尝试下,成为第一个可以治疗乙型病毒性肝炎的药物;西地那非治疗心衰的临床试验虽然失败,但其副作用成就了第一个治疗勃起功能障碍的万艾可。
当新冠病毒病(COVID-19)突袭武汉之际,治疗埃博拉病毒的试验药物瑞德西韦迅速调转防线,瞄准了新冠病毒(SARS-CoV-2),开展了临床研究。COVID-19和埃博拉病毒虽然不是一个家族,但都属于RNA病毒,都需要RNA依赖型RNA聚合酶(RdRp)的参与,而瑞德西韦正是RdRp的抑制剂,从机理上讲,瑞德西韦可以抑制SARS、MERS、埃博拉和新冠病毒,且得到了体外研究证实。尽管瑞德西韦的临床研究并不经典,无清除病毒的终点,美国FDA还是基于临床急需治疗药物、新药及疫苗的研发还需时日,特别批准了瑞德西韦的临床应用。
无独有偶,从机制及体外研究层面,爱若华(来氟米特)能有效干扰病毒包膜或核壳体的合成及组装,抑制病毒基因的复制和早期病毒基因的表达以及宿主细胞的增殖,影响细胞内信号传导通路。2003年,我国国家药物筛选中心抗SARS病毒筛选中心研究发现:来氟米特的活性代谢产物(A77 1726)对SARS病毒具有抑制作用,能保护被感染的细胞;2020年3月,武汉大学病毒学国家重点实验室和华东理工大学药学院/上海市新药设计重点实验室合作的研究,报道了针对DHODH作为靶点,筛选抗新冠病毒肺炎候选药物和老药品种。研究的药物中,已有的作为DHODH抑制剂的老药就是来氟米特和特立氟胺,结果显示该系列抑制剂对多种RNA病毒都具有广谱抗病毒活性,通过抑制嘧啶合成,也可抑制SARS、MERS、埃博拉和新冠病毒。来氟米特的活性代谢产物特立氟胺,在细胞水平抗SARS-CoV-2的EC50为6μM~26μM,而该水平在治疗类风湿关节炎有效剂量的血药浓度范围内,提示老药来氟米特或特立氟胺可能具有较好的抗新冠病毒的临床应用潜力。
从临床研究层面,来氟米特能有效治疗BK多瘤病毒、巨细胞病毒及人乳头瘤病毒等感染。2020年3月~4月,山东大学齐鲁医院胡昭教授组织单中心、开放标签、对照研究(非随机),比较常规治疗(羟氯喹+阿比朵尔)与来氟米特联合治疗(常规治疗+来氟米特)对新冠病毒PCR持续阳性、长病程的COVID-19患者的抗病毒有效性及安全性,研究主要针对病程在28天以上的难治性患者。结果显示:14天病毒转阴率80.0% vs 16.7% (来氟米特 vs 常规治疗组, P=0.002);14天出院率73.3% vs 8.3% (来氟米特 vs 常规治疗组,P=0.001)。因此与常规治疗相比,来氟米特(20mg/d~30mg/d)联合治疗长病程、难治性COVID-19患者,显著升高病毒转阴率和患者出院率,缩短患者转阴及出院时间,该研究成果2020年6月发布在医学预印本网站medRxiv上。2020年5月,美国芝加哥大学注册了来氟米特治疗COVID-19的临床研究(NCT04361214),目前正在开展中。7月,武汉大学人民医院的一项小规模临床研究发表在《Virologica Sinica》杂志,研究显示来氟米特能有效加快病毒转阴,较对照组减少6天。
面对新冠病毒的全球大流行,WHO极力推动老药新用的临床研究及应用,但至今仍没有奇迹出现。或许,爱若华可能为控制新冠病毒带来一线希望的曙光。古有“一箭射双雕”,今有“一药治多病”,爱若华的科学实践,续写着“异病同治,同病异治”的中国智慧。
请关注本期COVID-19专题:“抗击新冠病毒的中国智慧”以及“寻找治疗COVID-19 的药物——从WHO 到中国”。
细胞凋亡发生在发育、体内平衡、组织更替和病理环境中。除了吞噬细胞吞噬凋亡细胞外,凋亡过程本身也可以调节胚胎发生和组织再生等生理事件,当细胞凋亡受到抑制时就会出现病理变化。然而,凋亡细胞自身介导这些功能的机制尚不清楚。由于凋亡细胞在一段时间内保持完整,它们可以释放可溶性代谢物,这些代谢物在组织内扩散,影响邻近细胞。虽然从凋亡细胞中提取的一些可溶性因子被报道为“发现-我”信号来吸引吞噬细胞,但完整的凋亡分泌体尚未确定。
Caspase依赖的细胞凋亡约占机体内稳态细胞更替的90%,具有调节炎症、细胞增殖和组织再生的作用。凋亡细胞是如何介导这些不同效应的,目前还不完全清楚。来自美国和比利时的研究团队进行了这方面的研究,结果发表在2020年的《自然》杂志上。
在这篇文章里,研究者分析了凋亡代谢产物分泌体,并确定了其对邻近组织的影响。他们发现,凋亡的淋巴细胞和巨噬细胞释放特定的代谢物,同时保持其膜的完整性。在不同的刺激诱导细胞凋亡后,这些代谢物的一部分也在不同的原代细胞和细胞系共享。从机制上讲,凋亡代谢产物分泌体并不是简单地细胞内容物的被动排空,而是一个受调控的过程。Caspase介导的pannexin 1通道在质膜上的开放选择性地促进了部分代谢物的释放。此外,某些代谢途径在细胞凋亡过程中继续保持活性,只从特定途径释放某些代谢产物。在功能上,凋亡代谢产物分泌体诱导健康邻近细胞的特定基因程序,包括抑制炎症、细胞增殖和伤口愈合。
此外,在炎症性关节炎和肺移植排斥反应的小鼠模型中,凋亡代谢物的混合物降低了疾病的严重性。
以上这些发现提出了这样一个概念:凋亡细胞不是等待去除的惰性细胞,而是释放代谢物作为“再见”信号,以积极调节组织中的结果。(编译:刘亚青)
参考文献:Nature 2020;580:130-135
大脑皮层是我们复杂认知能力的基础,重要的是需要了解遗传变异如何影响其结构。人类大脑皮层总表面积和厚度的遗传多样性与神经学、心理学以及行为学上的多种表型息息相关,而以上两种数据可以通过核磁共振成像技术进行人体体内的测量。对模式生物的研究已经确定了影响皮层结构的基因,但是,关于常见的遗传变异是如何影响人类皮质表面积和厚度等数据的了解还并不清楚。
近日,来自南加州大学、复旦大学等全球296家单位协作描绘了人类大脑皮层的遗传结构, 该研究对来自51665个人的脑磁共振成像数据进行了全基因组关联荟萃分析,研究人员分析了整个皮质和34个已知功能脑区域的表面积和平均厚度。该研究成果于近日发表在《科学》杂志上。
人类大脑皮层是大脑的外层灰质层,对思考、信息处理、记忆和注意力至关重要。为了确定与人类皮质变异相关的基因座,研究者对来自世界各地的51665名个体(主要是欧洲血统约占94%)进行了全基因组关联meta分析。分析了两个指标,区域表面积和平均厚度,产生了70个不同的表型。研究人员发现,影响区域表面积的基因座聚集在Wnt信号通路基因的附近,从而影响祖细胞的扩增和区域身份。皮层结构的变化与认知功能、帕金森氏病、失眠、抑郁、神经质和注意缺陷多动障碍等均具有遗传关联。
这项研究工作确定了人类大脑皮层中总表面积与厚度以及全基因组显著位点之间的对应关系,为人类大规模深入了解大脑皮层遗传结构以及其发育模式等方面提供了重要的工具。研究人员发现影响大脑皮层结构、大脑发育和神经精神疾病的基因位点之间的重叠,这些表型之间的相关性值得进一步研究。(编译:李伟)
参考文献: Science 2020;367:eaay6690
随着年龄的增长,生理上健康的组织,比如:皮肤、结肠、食管和血液会出现癌症相关基因的突变。在血液中,这种现象被称为克隆性造血(Clonal hematopoiesis,CH)。研究显示,CH发病率会随着年龄而增加,65岁以上人群非常普遍。大多数CH突变是由造血干细胞引起的,主要集中在DNMT3A、TET2、ASXL1、JAK2、TP53和剪接体基因上。CH会引起血液系统癌症风险增加,并且受影响的基因多数是白血病前期干细胞基因突变。因此,CH被认为是重要的癌前状态。对CH定量方面的理解将加快患癌风险的分类,改善对正常造血的理解。
英国剑桥大学肿瘤系和CRUK剑桥癌症中心的Watson CJ等进行了一系列研究,系统分析了5万人的血液测序数据,揭示了基因突变、基因漂移和适应性是如何影响健康者血液的遗传多样性(CH),并发现主动选择是引起CH的最主要动力,而不是基因漂移。主动选择为造血干细胞的数量提供了边界,并在单核苷酸分辨率下定量了关键性致病基因变异的适应性优势,以及在常见驱动突变基因中适应性效应的分布情况(适应性全览)。研究发现,这些数据是与CH一致的,随着年龄的增加,基因突变和克隆扩增的风险也会不断上升。
这项由英国剑桥大学团队完成的研究揭示了,CH的进化动态和适应性变化情况。研究人员认为,更灵敏的基因测序技术、更广泛的基因组采样,以及研究环境因素如何重塑适应性,将提高对CH的理解,并加快对癌症风险评级方法的建立。(编译:王敏骏)
参考文献:Science 2020;367:1449-1454
癌症通常被认为是一种人类基因组疾病。然而,最近的研究表明,微生物群对某些类型的癌症有着重要的作用,尤其是粪便微生物群对胃肠道癌症的作用。但是,微生物对不同类型癌症的影响程度和诊断意义仍然未知。因为在癌症基因组学项目中很少实施程序控制,在收集、处理和测序过程中样本污染的可能性限制了这些研究。使用最近开发的工具来尽量减少污染物对微生物特征的影响,可以使基于微生物的诊断技术得到合理的发展。
来自加州大学圣地亚哥分校的Rob Knight研究团队的Gregory D. Poore等为了确定癌症相关微生物群的特征,重新检查了癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas, TCGA)中33种癌症的全基因组测序研究(whole-genome sequencing, WGS; n=4831)和全转录组测序研究(whole-transcriptome sequencing, RNA-seq; n=13285),这些癌症来自未接受治疗的患者(共10481名患者,18116个样本),并在大多数主要类型的癌症内部和之间的组织和血液中发现了独特的微生物特征。
尽管使用了非常严格的去污分析,丢弃了高达92.3%的总序列数据;但这些TCGA血液标记在应用于Ia-IIc期癌症和目前在两个商业级无细胞肿瘤DNA平台上测量的任何基因组改变的癌症患者时仍然具有可预测性。
此外,还可以单独使用来自等离子体的、无细胞的微生物核酸来区分来自健康无癌症个体(n=69)和患有多种癌症(前列腺癌、肺癌和黑色素瘤,共100例样本)患者的样本。
总的来说,该研究的数据表明不同类型的癌症和特定的微生物群之间有广泛的联系。这些发现提示,这种基于微生物群的癌症新型诊断工具,可以补充现有的ctDNA检测来检测和监测癌症,且可能为患者带来可观的获益。(编译:贾盛崧)
参考文献:Nature 2020;579:567-600