和很多人一样,我估计错了,以为21世纪的到来,急性传染病已成为配角,那些非传染性的慢性疾病才是人类的主要敌人。和多数人不一样,我估计对了,用历史的先验数据,建立模型,预测了传染病世界大流行会在2021年之前发生。结果,它真的来了,相似的模式:一个新的病毒,从动物到人,而后人传人,从一个地区,蔓延到一个国家,一个大洲,再到全世界。而且很急:在两个月的时间里,借助现代交通工具,击穿全部国界防线,无一死角,无一幸免,创造了人类历史的记录。
疫情来了,似曾相识的传统流行病学过程:传染源、传播途径、易感人群。中国的科学家很棒,在2020年1月就分离出病原体,为新型冠状病毒,并将病毒基因序列公布于世;流行病学专家确定了传播途径,为呼吸道传染,确定了病毒结合受体;临床医生发现了易感人群,因为是新型病毒,几乎全人类易感,但以老年人、合并高血压、糖尿病者为甚。两条战线齐头并进,政府主导筛查、隔离、收治、封城,控制传染源、切断传播途径;科学家主导开发核酸、抗体检测、疫苗、新药;临床医生寻找救治方案、老药新用抗病毒方法。
新冠状病毒被WHO命名为SARS-CoV-2,是至今发现可在人类间传播的七种冠状病毒之一,它导致的疾病被命名为COVID-19,即“2019冠状病毒病”。其中,四种病毒可导致普通感冒,长期与人类共生存,另两种是我们熟悉的SARS和MERS。SARS是严重急性呼吸综合征的缩写,病毒是SARS-CoV,曾在2003年肆虐我国,由于SARS导致的病情重、死亡率高,又是全新的病原体,无药可用,因此,很多科研机构及医药企业迅速启动了针对SARS-CoV病毒的新药研发,以应对可能的大流行。但是,由于SARS潜伏期短,很容易发现及控制传染源,在我国政府的强力控制下,SARS-CoV在一年内就从人类中消失了。很多科研项目终止,成果被迫搁置,其中就包括来氟米特(爱若华)。
研究显示,爱若华可以有效抑制SARS-CoV在细胞内的复制,这个成果在2008年获得国家专利局授予的专利:“来氟米特在制备抗SARS病毒药物上的应用”。但幸运的是,SARS-CoV病毒被人类清除了,这个老药新用的发明被束之高阁了。但它没有被遗忘,按照规律,它还会回来的,可能是它,也或许是它的兄弟。
果不其然,2019,与SARS-CoV病毒同种的新冠状病毒SARS-CoV-2真的又回来了,甚至还是来自蝙蝠,还可能是人类接触了中间宿主的野生动物,同样将整个人类变为易感人群。这个变异的新冠状病毒虽与SARS-CoV病毒是亲戚,但其表现大不相同,更加狡猾及险恶,似乎无法轻易被人类清除。因此,当年应对SARS-CoV的策略被全方位调动起来了,更甚者,在短短的两个月之内,有超过二百余个针对COVID-19的临床研究注册,全国浮躁沸腾,甚至有顶级专家扬言,一个月发明疫苗。在二百余注册的临床研究中,有绿茶、白酒、太极拳,在被这些充满想象力的创新逗乐的同时,人们也不禁感伤,科学不是玩笑,不是政治经济学,失去科学证据和追求真理的赶潮流、大跃进、群众运动式的临床试验,不仅将成为历史的笑话,更会延误病情、给病人造成伤害,同时浪费资源,让真正有抑制新冠病毒科学证据、有希望治病救人的好药被淹没。
没有人能准确预测新冠病毒的走向,以及它的蔓延程度,甚至准确揭示它的身世。目前的研究证据,结合人类与传染病斗争的规律和历程,均提示我们,SARS-CoV-2不是SARS-CoV,或许,它会与人类纠缠下去,COVID-19可能成为季节性的,或全天候的流行性传染病。我们期待安全有效的药物和疫苗,在它们到来之前,流行病学及公共卫生的手段是人类生存的唯一保障。
请关注本期COVID-19专题报道。
和很多人一样,我估计错了,以为21世纪的到来,急性传染病已成为配角,那些非传染性的慢性疾病才是人类的主要敌人。和多数人不一样,我估计对了,用历史的先验数据,建立模型,预测了传染病世界大流行会在2021年之前发生。结果,它真的来了,相似的模式:一个新的病毒,从动物到人,而后人传人,从一个地区,蔓延到一个国家,一个大洲,再到全世界。而且很急:在两个月的时间里,借助现代交通工具,击穿全部国界防线,无一死角,无一幸免,创造了人类历史的记录。
疫情来了,似曾相识的传统流行病学过程:传染源、传播途径、易感人群。中国的科学家很棒,在2020年1月就分离出病原体,为新型冠状病毒,并将病毒基因序列公布于世;流行病学专家确定了传播途径,为呼吸道传染,确定了病毒结合受体;临床医生发现了易感人群,因为是新型病毒,几乎全人类易感,但以老年人、合并高血压、糖尿病者为甚。两条战线齐头并进,政府主导筛查、隔离、收治、封城,控制传染源、切断传播途径;科学家主导开发核酸、抗体检测、疫苗、新药;临床医生寻找救治方案、老药新用抗病毒方法。
新冠状病毒被WHO命名为SARS-CoV-2,是至今发现可在人类间传播的七种冠状病毒之一,它导致的疾病被命名为COVID-19,即“2019冠状病毒病”。其中,四种病毒可导致普通感冒,长期与人类共生存,另两种是我们熟悉的SARS和MERS。SARS是严重急性呼吸综合征的缩写,病毒是SARS-CoV,曾在2003年肆虐我国,由于SARS导致的病情重、死亡率高,又是全新的病原体,无药可用,因此,很多科研机构及医药企业迅速启动了针对SARS-CoV病毒的新药研发,以应对可能的大流行。但是,由于SARS潜伏期短,很容易发现及控制传染源,在我国政府的强力控制下,SARS-CoV在一年内就从人类中消失了。很多科研项目终止,成果被迫搁置,其中就包括来氟米特(爱若华)。
研究显示,爱若华可以有效抑制SARS-CoV在细胞内的复制,这个成果在2008年获得国家专利局授予的专利:“来氟米特在制备抗SARS病毒药物上的应用”。但幸运的是,SARS-CoV病毒被人类清除了,这个老药新用的发明被束之高阁了。但它没有被遗忘,按照规律,它还会回来的,可能是它,也或许是它的兄弟。
果不其然,2019,与SARS-CoV病毒同种的新冠状病毒SARS-CoV-2真的又回来了,甚至还是来自蝙蝠,还可能是人类接触了中间宿主的野生动物,同样将整个人类变为易感人群。这个变异的新冠状病毒虽与SARS-CoV病毒是亲戚,但其表现大不相同,更加狡猾及险恶,似乎无法轻易被人类清除。因此,当年应对SARS-CoV的策略被全方位调动起来了,更甚者,在短短的两个月之内,有超过二百余个针对COVID-19的临床研究注册,全国浮躁沸腾,甚至有顶级专家扬言,一个月发明疫苗。在二百余注册的临床研究中,有绿茶、白酒、太极拳,在被这些充满想象力的创新逗乐的同时,人们也不禁感伤,科学不是玩笑,不是政治经济学,失去科学证据和追求真理的赶潮流、大跃进、群众运动式的临床试验,不仅将成为历史的笑话,更会延误病情、给病人造成伤害,同时浪费资源,让真正有抑制新冠病毒科学证据、有希望治病救人的好药被淹没。
没有人能准确预测新冠病毒的走向,以及它的蔓延程度,甚至准确揭示它的身世。目前的研究证据,结合人类与传染病斗争的规律和历程,均提示我们,SARS-CoV-2不是SARS-CoV,或许,它会与人类纠缠下去,COVID-19可能成为季节性的,或全天候的流行性传染病。我们期待安全有效的药物和疫苗,在它们到来之前,流行病学及公共卫生的手段是人类生存的唯一保障。
请关注本期COVID-19专题报道。
与现有的大多数药物不同,IC7Fc能够增加胰高血糖素和肠促胰岛素的分泌,从而减少低血糖事件的发生。
2型糖尿病(type 2 diabetes,T2D)是非常常见的一种代谢性疾病,据估计全世界有3.7亿人为此备受困扰,预计到2030年,这一数字还将翻一番。尽管已有好几种成熟的治疗手段,但仍缺乏能够阻止或逆转疾病进展的有效药物。白介素-6(IL-6)和睫状神经营养因子(ciliary neurotrophic factor,CNTF)能够改善体内的代谢稳态。人源的CNTF——Axokine已经在人类临床试验中被用于治疗肌萎缩性侧索硬化(amyotrophic lateral sclerosis),但是由于部分受试者在研究过程中出现抗体,试验被迫停止。虽然IL-6可以预防肥胖和胰岛素抵抗,但它本身也会促进炎症反应的发生,从而限制了其应用价值。考虑到上述限制,研究人员猜测是否可以通过人工敲除促炎反应的部分,再结合CNTF中有用的片段以达到治疗目的而又能减少不良反应。于是利用IL-6-IL-6R结合两个gp130受体形成同型二聚体的特性,以及CNTF-CNTFR复合体同时结合gp130受体和白血病抑制因子受体(Leukemia inhibitory factor receptor,LIFR)形成异源二聚体的特性,将CNTF结合LIFR的片段替换到IL-6上,形成了一个嵌合蛋白IC7,同时与免疫球蛋白G的Fc段融合,最终新的人工合成细胞因子IC7Fc诞生了。
IC7Fc的作用与GLP-1受体激动剂的作用相似,如减少食物摄入量、减轻体重和刺激胰岛素分泌。杜拉鲁肽(商品名Trulicity)就是这样一种激动剂,它由两个GLP-1类似物和人免疫球蛋白重链IgG4-Fc 段融合得到。虽然杜拉鲁肽对治疗2型糖尿病具有良好的疗效,但是也会发生一些由于低血糖带来的不良反应:例如恶心、呕吐、腹泻、疲劳等。
研究者对小鼠注射IC7Fc、杜拉鲁肽、或两者联合使用时,尽管IC7Fc和杜拉鲁肽不会受到由GLP-1受体激动剂导致的脂肪消耗带来的影响,注射5天~7天后肌肉质量基本恢复正常。但是在注射杜拉鲁肽的一些小鼠身上,出现了临界性低血糖;当两者联合注射时,却没有发生,这可能和IC7Fc能够同时促进胰高血糖素的分泌有关。在非常接近人类的灵长类动物长尾猴身上进行试验时,没有发生严重不良反应,这表明单次注射IC7Fc对非人灵长类动物是安全的。
研究人员还进一步通过使用人类外周血单核细胞(peripheral blood mononuclear cell,PBMC)来验证IC7Fc是否会增加人类炎症反应或标志物的免疫原性。结果表明IC7Fc不会激活细胞的促炎反应或增加TH1、TH2、TH17相关免疫应答的发生。
值得关注的是,与现有的大多数药物不同,IC7Fc能够增加胰高血糖素和肠促胰岛素的分泌,从而减少低血糖事件的发生。此外,IC7Fc能够显著减少食物摄入量,保持肌肉质量的同时优先消耗脂肪能量,而老年患者多患有骨质疏松,这将大大降低他们在运动过程中的风险。可以预见,IC7Fc可能成为治疗2型糖尿病的新一代药物之星。目前,研究者正在积极推进IC7Fc的I期人体试验,让我们拭目以待。(编译:赵伶俐)
参考文献:Nature 2019;574:63-68
英国伦敦大学学院癌症研究所Swanton的研究团队,发现一种与肺癌死亡率相关的克隆表达生物标志物:ORACLE生物标志物。该研究成果在线发表于国际学术期刊《Nature Medicine》。
肺腺癌(lung adenocarcinoma, LUAD)是非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)最常见的组织亚型,研究者一直努力开展实验,旨在获得LUAD患者的预后基因表达特征。然而,目前没有一种标志物可以在临床实践中被成功采用。
基因组瘤内异质性(intratumor heterogeneity, ITH) 普遍存在于不同类型的癌症中。先前的多区域测序研究表明,分子生物标志物可能会因ITH采样偏差而混淆。因此,解决ITH作为生物标志物设计的混杂因素是肿瘤精准治疗面临的重要挑战。
为了探讨NSCLC中转录组瘤内异质性(RNA-ITH)的原因和带来的影响,Swanton团队的Biswas等通过三个早期肺癌患者基于RNA序列的数据集,分析了48位来自TRACERx [TRAcking Cancer Evolution through therapy (Rx)]研究的患者的肺活检组织全外显子组和RNA测序数据,这些组织样本来自156个不同肿瘤区域。结果显示,染色体不稳定性是RNA-ITH的主要驱动因素。
为解决现有的预后生物标志物容易受肿瘤采样偏差影响的问题,Biswas等确定了在单个肿瘤中均质表达的基因,开发出一种覆盖23个基因的预后生物标志物,研究者称之为预后风险相关的克隆肺表达(outcome risk-associated clonal lung expression, ORACLE)生物标志物。这些基因编码癌细胞增殖的表达模块,并且通常受肿瘤发展早期选择的DNA拷贝数增加的驱动。
这种克隆性转录标志物克服了肿瘤取样偏倚,并与临床病理危险因素无关。同时,研究人员为进一步完善生物标志物设计提供了一种跨癌症类型的通用开发策略。
此外,研究者发现在Uppsala验证队列中,ORACLE风险评分与死亡率显著相关。与具有高风险生物标志物的患者相比,具有低风险ORACLE生物标志物的患者3年总体生存率更高,ORACLE低风险组和高风险组3年总生存率分别为:为80% (68%~94%)和57%(46%~71%)。
综上所述,研究者认为ORACLE与肿瘤的侵袭性和转移潜力有关,或有可能代表一种更准确的预测工具。(编译:贾盛崧)
参考文献:Nature Medicine 2019;25: 540-1548
胶质母细胞瘤是星形细胞肿瘤中恶性程度最高的胶质瘤,是一种侵袭性和致命性的脑癌形式,在确诊后仅有6至9个月的平均生存期。许多因素使得胶质母细胞瘤成为一种令人生畏的疾病。首先,血脑屏障阻止了许多化疗药物到达肿瘤。这种癌症本身是高度异质的,因此即使药物对某些细胞有效,其他细胞却可能生长并取代它们。此外,众所周知,胶质母细胞瘤是“免疫学冷性的”,这意味着它们会产生免疫抑制环境来限制抗肿瘤免疫细胞的浸润。
最近来自美国的研究团队在一项新的临床研究中,用一种肿瘤定位基因疗法首次在胶质母细胞瘤患者中进行了测试。这种由两部分组成的方法涉及将一个编码免疫激活物的基因注射到脑瘤部位中并服用一种激活这个基因的药物,从而导致免疫激活物白介素12(IL-12)的产生和免疫细胞渗入到肿瘤组织中。结果提示,这种治疗可能延长患者的生存期。
人白介素-12 (hIL-12)是一种具有抗肿瘤活性的细胞因子,但其全身应用受到毒性炎症反应的限制。研究者评估了hIL-12基因的安全性和生物学效应,该基因由口服激活剂转录调节。研究者在31名接受二次手术以切除复发的肿瘤组织的患者中测试了这种方法。在手术期间,将这种病毒载体注射到已被切除的肿瘤周围的组织中。接着,这些患者服用不同日剂量的veledimex(10mg、20mg、30mg和40mg)长达两周。在服用veledimex之前、期间和之后,测量IL-12和γ干扰素(一种响应于IL-12而产生的细胞因子)的水平,结果显示它们的水平随着治疗的开展而上升并且在治疗停止后下降,而且它们的水平主要与药物剂量相关。IL-12、干扰素和免疫细胞浸润数据都表明这种方法确实可以激活这个基因并提高免疫力。大约一半的患者在治疗后出现细胞因子释放综合征,因此停止了治疗。根据这种并发症出现的频率和严重程度,再结合这些患者的服药依从性和生存数据,这些研究人员确定了veledimex的最佳剂量为20mg。这组患者术后平均存活期为12.7个月,其中26.7%的人和13.3%的人分别存活了18个月和24个月。第一阶段的试验显示了可接受的调节hIL-12的耐受性,初步结果令人鼓舞。
正如研究者所说:“当你考虑到复发性胶质母细胞瘤是一种致命性的疾病且通常仅1%或2%的患者存活两年的这一事实时,让中位总生存期达到12个月并且超过10%的患者有24个月的生存期是相当不错的。这非常令人鼓舞。”这为推进更大的临床试验奠定了基础。(编译:李伟)
参考文献:Science Translational Medicine 2019;11:eaaw5680
30%~40%的不明原因消化道出血(obscure gastrointestinal bleeding,OGIB)是由小肠血管畸形(small bowel vascular malformation,SBVM)造成的,这是40岁以上人群发生OGIB的最常见原因。一项长达13年的随访研究表明,这可能造成16%~64%的患者发生缺铁性贫血或者需要输血治疗,这无疑会给患者及社会带来沉重的负担。
有多项研究提示HIF、VEGF、Tie2、和血管生成素1/2等因子和慢性缺氧等均参与SBVM的发生,但其具体机制目前并不明确。虽然国内外有多项研究证实,沙利度胺可治疗SBVM患者,但关于其靶点及作用途径也并不清楚。
表皮生长因子(EGF)超家族成员EGFL6在早期发育中表达,尤其是在胎儿组织中表达,而在正常的成人组织中,其表达水平较低或不存在。据报道,EGFL6在许多肿瘤中被上调,例如乳腺癌、肺癌和鼻咽癌,并参与肿瘤的进展和转移。例如,最近有报道称EGFL6通过调节Akt通路的表达来加速鼻咽癌的生长和转移。 EGFL6通过诱导上皮-间质转化(EMT)来促进乳腺癌的侵袭性表型。该蛋白在促进癌变中具有多种作用,而EGFL6最重要的功能与调节血管生成有关。迄今为止,还不清楚EGFL6是否促进SBVM中的病理性血管生成,以及EGFL6是否是沙利度胺抑制新生血管生成的靶标。
上海市消化疾病研究所的Chao-Tao Tang等开展的一项研究表明,沙利度胺通过EGFL6/PAX6信号途径抑制SBVM的血管生成。
方法:
收集SBVM患者血浆和组织样本,通过ELISA和免疫组织化学比较患者和健康人之间EGFL6的表达差别。进一步研究EGFL6在体外SBVM中的潜在功能,并通过生成过表达EGFL6的斑马鱼模型进行了研究,进行了环己酰亚胺(CHX)追踪实验,以证明沙利度胺可以通过靶向CRBN促进EGFL6的降解。
结果:
对SBVM血浆和组织样本的分析显示,与健康人相比,EGFL6在患者中过表达,EGFL6水平和患者体内血红蛋白水平负相关(图1)。
体外和体内试验表明,EGFL6 / PAX6轴触发的EMT(上皮-间质转化)途径参与了SBVM的发病机理;CRBN可以介导沙利度胺对EGFL6表达的影响,并且CRBN蛋白通过Lon N末端肽与EGFL6相互作用。
结论:
该研究为小肠血管畸形中血管畸形的机制提供了新的视点,沙利度胺通过EGFL6/PAX6信号途径抑制小肠血管畸形中上皮-间质转化。沙利度胺的治疗作用是由于泛素化促进了EGFL6降解,这是由沙利度胺依赖性的EGFL6-CRBN蛋白相互作用增强引起的。
这项研究,揭示了EGFL6在小肠血管畸形发病机理中的关键作用,并提供了解释为何沙利度胺可以治愈SBVM引起的小肠出血的机制,这也可能解释沙利度胺应用于实体肿瘤中抑制新生血管的生成。(编译:赵永刚)
参考文献:Cellular and Molecular Life Sciences (2020)
https://doi.org/10.1007/s00018-020-03465-3