1980年,在美国洛杉矶,几个同性恋者出现了奇怪的肺炎,这种肺炎是霉菌感染所致,这种霉菌仅在极度免疫功能缺陷的病人身上发现过。
1981年,美国疾病控制与预防中心(CDC)将4个病例公布。同年,纽约出现罹患卡波氏肉瘤的病人,同样是同性恋。因这些病人的免疫力几乎丧失,半年之内,他们先后离世,更可怕的是,他们的性伴侣先后病倒,同样的免疫力丧失,很显然,这是一个可以人传人的新疾病。那一年,我在医学院读二年级,从美国的一份过期的纽约时报上看到了这个可怕的、不明病因的传染病消息,立刻,在我们这些未来医生的群体中引起热议和惶恐,也引起我深深的好奇,以至于在日后的近40年中没有忘怀,持续关注。
大学三年级的1982年,这种病超越了同性恋这一特殊人群,在输血者及异性性行为者中传播,成为社区性传染病,可以感染所有人、让感染的人死亡,而人类对病原一无所知,更无计可施去制止这一可怕的病魔;大学四年级的1983年,法国科学家发现了该病是一种逆转录病毒引起的,后来被命名为“人类免疫缺陷病毒”(HIV),这种病毒导致的疾病被命名为“获得性免疫缺陷综合征”(AIDS)。之所以称之为综合征,是因为HIV主要寄生及破坏CD4淋巴细胞,逐渐摧毁免疫系统,致使患者进展性的免疫缺陷,并死于由此伴发的感染、肿瘤、多器官功能衰竭。那时,这种病没有任何治疗药物,医生只能握着病人的手,看着他们痛苦地死去,AIDS的病名代表着死亡。
直到,一种被闲置的抗肿瘤药齐多夫定(AZT)被试用,显示了抑制HIV复制的效果,但是,人们还没兴奋起来,HIV变异了,耐药了。这种逆转录病毒是RNA病毒,单链,在细胞内复制自己时容易出错,这种固有的“出错”缺陷成为了躲避伤害的耐药本领。之后,全球大流行,联合国聚集世界所有国家领导人,把HIV确定为人类共同的敌人。终于在小小的病毒面前,冷战国家之间抛弃了信仰冲突、价值观矛盾、竞争和战火,第一次携手合作了。
新药陆续出来了,但如何合理使用,是一个挑战,如果不当应用,很快就会出现耐药。此时,一个在纽约的叫何大一的科学家,发明了三种以上不同环节HIV抑制剂联合使用,并通俗易懂地将其命名为“鸡尾酒”方案,结果,一夜间魔鬼HIV在人体内被降服了,乖乖地学会与人类和平相处。从此,感染HIV不再是死刑,在“鸡尾酒”疗法的控制下,HIV携带者可以不进展成AIDS,逐渐成为了可控的慢性疾病患者,平均寿命可达65岁。
疫苗,永远追着希望在奔跑。早在1983年,美国卫生部长看到发现HIV的新闻,就召开新闻发布会,按常规思维宣布,不出两年,美国就可发明及生产预防HIV的疫苗,结果,38年过去了,几乎所有的疫苗研究都失败了,最好的疫苗预防效果仅为31%,只能得到统计学的意义,没有实用价值。除了病毒不断变异,如同不断移动的靶子,HIV表面的受体结合蛋白还被多糖物质包裹保护,很难识别、结合及攻击。
在不断的失望中还是有很多好消息。一位不太著名的德国血液科医生创造了一个医学奇迹,用一个基因缺陷捐献者的骨髓干细胞,治愈了并发白血病的AIDS患者,堪称一石两鸟,造就了著名的柏林病人,医生的名字是胡特,病人叫布朗。
在过去的40年,我有幸作为追随人类抗击HIV足迹的科普爱好者,带领我的团队走遍三大洲,采访了HIV的发现者、鸡尾酒疗法的发明者、治愈AIDS奇迹的创新者、彻底摆脱AIDS病魔的幸运者、中国防控HIV的先驱者。
2015年,联合国发布2020及2030规划,要全面控制HIV,虽然HIV携带者已和其他慢性病一样,可防可控,但人们对HIV的恐惧还未克服,对HIV携带者的歧视还没消除,当这种歧视持续蔓延,HIV的防控目标就无法实现。
HIV来源于非洲猩猩,是人类猎杀野生动物时,一种寄生于灵长类动物的病毒SIV传染给人类,不断进化变异,形成了人传人的本领,根据基因组学的溯源,第一个人类感染HIV应该发生在1921年西非的喀麦隆,局部形成流行,随着城市化的进程和交通状况的改善,HIV随西非人的迁徙,蔓延到整个非洲,遂于20世纪70年代经海地传播到北美和全世界。AIDS已导致4000万人死亡,现在仍有3700万人被HIV感染,是持续时间最长的世界大流行,人类仍任重而道远。
HIV的故事是人类侵犯自然的报应,但人类似乎没有接受教训,之后又陆续发生了埃博拉、SARS、寨卡病毒的外溢(spill over),而可悲的是,这些悲剧还在不断重现。
当然,事物均有两面性。历史告诉我们,给人类造成灾难的疫情,也给我们的社会造就出一批伟大的科学家。12月1日是世界艾滋病日,我们将《生命新知》杂志亲历的里程碑事件和人物展示给大家,重温历史,让悲剧不再重演。
请关注本期艾滋病专题系列。
1980年,在美国洛杉矶,几个同性恋者出现了奇怪的肺炎,这种肺炎是霉菌感染所致,这种霉菌仅在极度免疫功能缺陷的病人身上发现过。
1981年,美国疾病控制与预防中心(CDC)将4个病例公布。同年,纽约出现罹患卡波氏肉瘤的病人,同样是同性恋。因这些病人的免疫力几乎丧失,半年之内,他们先后离世,更可怕的是,他们的性伴侣先后病倒,同样的免疫力丧失,很显然,这是一个可以人传人的新疾病。那一年,我在医学院读二年级,从美国的一份过期的纽约时报上看到了这个可怕的、不明病因的传染病消息,立刻,在我们这些未来医生的群体中引起热议和惶恐,也引起我深深的好奇,以至于在日后的近40年中没有忘怀,持续关注。
大学三年级的1982年,这种病超越了同性恋这一特殊人群,在输血者及异性性行为者中传播,成为社区性传染病,可以感染所有人、让感染的人死亡,而人类对病原一无所知,更无计可施去制止这一可怕的病魔;大学四年级的1983年,法国科学家发现了该病是一种逆转录病毒引起的,后来被命名为“人类免疫缺陷病毒”(HIV),这种病毒导致的疾病被命名为“获得性免疫缺陷综合征”(AIDS)。之所以称之为综合征,是因为HIV主要寄生及破坏CD4淋巴细胞,逐渐摧毁免疫系统,致使患者进展性的免疫缺陷,并死于由此伴发的感染、肿瘤、多器官功能衰竭。那时,这种病没有任何治疗药物,医生只能握着病人的手,看着他们痛苦地死去,AIDS的病名代表着死亡。
直到,一种被闲置的抗肿瘤药齐多夫定(AZT)被试用,显示了抑制HIV复制的效果,但是,人们还没兴奋起来,HIV变异了,耐药了。这种逆转录病毒是RNA病毒,单链,在细胞内复制自己时容易出错,这种固有的“出错”缺陷成为了躲避伤害的耐药本领。之后,全球大流行,联合国聚集世界所有国家领导人,把HIV确定为人类共同的敌人。终于在小小的病毒面前,冷战国家之间抛弃了信仰冲突、价值观矛盾、竞争和战火,第一次携手合作了。
新药陆续出来了,但如何合理使用,是一个挑战,如果不当应用,很快就会出现耐药。此时,一个在纽约的叫何大一的科学家,发明了三种以上不同环节HIV抑制剂联合使用,并通俗易懂地将其命名为“鸡尾酒”方案,结果,一夜间魔鬼HIV在人体内被降服了,乖乖地学会与人类和平相处。从此,感染HIV不再是死刑,在“鸡尾酒”疗法的控制下,HIV携带者可以不进展成AIDS,逐渐成为了可控的慢性疾病患者,平均寿命可达65岁。
疫苗,永远追着希望在奔跑。早在1983年,美国卫生部长看到发现HIV的新闻,就召开新闻发布会,按常规思维宣布,不出两年,美国就可发明及生产预防HIV的疫苗,结果,38年过去了,几乎所有的疫苗研究都失败了,最好的疫苗预防效果仅为31%,只能得到统计学的意义,没有实用价值。除了病毒不断变异,如同不断移动的靶子,HIV表面的受体结合蛋白还被多糖物质包裹保护,很难识别、结合及攻击。
在不断的失望中还是有很多好消息。一位不太著名的德国血液科医生创造了一个医学奇迹,用一个基因缺陷捐献者的骨髓干细胞,治愈了并发白血病的AIDS患者,堪称一石两鸟,造就了著名的柏林病人,医生的名字是胡特,病人叫布朗。
在过去的40年,我有幸作为追随人类抗击HIV足迹的科普爱好者,带领我的团队走遍三大洲,采访了HIV的发现者、鸡尾酒疗法的发明者、治愈AIDS奇迹的创新者、彻底摆脱AIDS病魔的幸运者、中国防控HIV的先驱者。
2015年,联合国发布2020及2030规划,要全面控制HIV,虽然HIV携带者已和其他慢性病一样,可防可控,但人们对HIV的恐惧还未克服,对HIV携带者的歧视还没消除,当这种歧视持续蔓延,HIV的防控目标就无法实现。
HIV来源于非洲猩猩,是人类猎杀野生动物时,一种寄生于灵长类动物的病毒SIV传染给人类,不断进化变异,形成了人传人的本领,根据基因组学的溯源,第一个人类感染HIV应该发生在1921年西非的喀麦隆,局部形成流行,随着城市化的进程和交通状况的改善,HIV随西非人的迁徙,蔓延到整个非洲,遂于20世纪70年代经海地传播到北美和全世界。AIDS已导致4000万人死亡,现在仍有3700万人被HIV感染,是持续时间最长的世界大流行,人类仍任重而道远。
HIV的故事是人类侵犯自然的报应,但人类似乎没有接受教训,之后又陆续发生了埃博拉、SARS、寨卡病毒的外溢(spill over),而可悲的是,这些悲剧还在不断重现。
当然,事物均有两面性。历史告诉我们,给人类造成灾难的疫情,也给我们的社会造就出一批伟大的科学家。12月1日是世界艾滋病日,我们将《生命新知》杂志亲历的里程碑事件和人物展示给大家,重温历史,让悲剧不再重演。
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阿尔茨海默病(AD)是一种进展缓慢的神经退行性疾病,始于轻度记忆丧失,最终导致执行和认知功能严重受损。AD的病理生理学包括神经元与神经胶质细胞的相互作用,转录组和表观基因组分析揭示了AD大脑中神经元功能的下调和先天免疫反应的上调。
单细胞RNA测序(scRNA-seq)是研究大脑细胞异质性的另一种方法。来自美国麻省理工学院的研究人员,首次对阿尔茨海默病患者单个脑细胞中表达的基因进行了综合分析。所获分析结果使研究者鉴定出在神经元和其他类型的脑细胞中受到影响的独特细胞通路。这一分析可能为阿尔茨海默病提供许多潜在的新型药物靶点。该研究结果最近发表在《自然》杂志。
研究者对来源于48位不同阿尔茨海默病病理程度的个体的前额皮质中8万多个细胞进行了单细胞转录组测序。在6种主要类型的脑细胞中,发现了转录上不同的细胞亚群,包括与病理相关的细胞类型,以髓鞘形成、炎症和神经元生存的调控因子进行表征。与疾病相关的最强变化出现在病理进展的早期,且具有高度的细胞类型特异性,然而在晚期上调的基因在多种细胞类型中均出现,并且主要参与整体的应激反应。值得注意的是,研究者发现,女性中与阿尔兹海默病相关的亚群细胞比例更高,而且在包括少突胶质细胞在内的几种细胞类型中,转录反应在性别间存在显著差异。总之,髓鞘形成相关的过程在多种细胞类型中反复受到干扰,这表明髓鞘形成在阿尔茨海默病的病理生理中起着关键作用。该单细胞转录组资源为研究阿尔茨海默病的分子和细胞基础提供了蓝图。
单细胞分辨率分析凸显了神经胶质相互作用对AD病理反应的复杂性。基于该研究的数据,未来的研究可以研究如何区分神经保护和致病性,以及观察到的转录变化的反应性和驱动性。在AD进展过程中所观察到变化的机制基础仍然未知,还有很长的路要走。(编译:李伟)
参考文献:Nature 2019;570:332-335
据估计,全世界有3.5亿人患有罕见病,这些疾病主要由单个基因的突变引起。目前的分子诊断率估计为50%,其中全外显子组测序(whole-exome sequencing,WES)是最成功的方法。对于WES无法提供信息的患者,RNA测序(RNA sequencing,RNA-seq)在特定组织和疾病中显示了诊断实用性。这包括来自未确诊的罕见肌肉疾病患者的肌肉活检以及来自线粒体疾病患者的成纤维细胞。然而,对许多人来说,活检组织很难获得。
来自斯坦福大学Stephen B. Montgomery的研究团队提出利用血液转录组测序和大规模对照队列来鉴定罕见病基因。研究发表在《自然·医学》杂志上。
研究团队从94名患有16种不同类型、未确诊罕见病的患者中提取了全血进行RNA-seq。他们开发了一种稳健的方法,将来自这些个体的数据与对照组(n=1594个无关对照组和n=49个家庭成员)的大量RNA序列数据进行比较。在整个队列中,研究人员观察到RNA-seq的诊断率为7.5%,在候选基因分辨率提高的情况下,其诊断率增加到了16.7%。
研究团队预期RNA-seq结合其他多个“组学”来源的信息,在未来会进一步提高对未解决的罕见病病例的诊断水平。(编译:刘亚青)
参考文献:Nature Medicine 2019;25:911-919
在人体的不同组织中,神经系统收集和组织环境信息的能力是无与伦比的。从古代开始,许多人就推测大脑活动可能以某种方式产生可遗传的变化,从而影响下一代的命运。神经系统控制后代这一点可能会产生深远的影响,然而,这种猜测违背了德国生物学家魏斯曼(1834~1914) 提出的著名的“魏斯曼屏障(Weismann Barrier)”学说,即只有发生在生殖细胞中的变化才是可以遗传的,而出生后由环境改变引起的变化是不能遗传的。但近年来越来越多的研究显示,亲代的神经反应会影响后代的行为,但其内在的影响机制仍不清楚。
最近,来自以色列特拉维夫大学的科学家利用线虫揭示了神经元中表达的双链RNA结合蛋白RNAi deficient 4(RDE-4)通过调控小RNA的生物合成来控制线虫趋化行为的代际间传递。
在秀丽隐杆线虫中,亲代反应可以传递给特殊小RNA,这些小RNA可以跨代调控基因表达。在这项研究中,研究者通过实验证明了一个神经过程可以影响下一代。神经元特异性合成依赖于RED-4的小RNA,调控生殖系统的内源性小干扰RNA (siRNAs)和多代生殖系基因表达。此外,神经元中的小RNA通过产生HRDE-1生殖系控制后代至少三代的趋化行为。针对这些小RNA,研究者鉴定了保守基因saeg-2,该基因在生殖系中发生了跨代下调。应激条件下,趋化行为需要神经元小RNA生成后saeg-2沉默。因此,研究者提出了一种基于小RNA的神经过程跨代通讯机制。
传统理论认为大脑活动会影响后代命运的观点与生物学的核心原则相悖。此项研究中研究人员描述了一种基于RNA的新机制,即神经元对环境线索的反应可以转化为影响后代行为的可遗传信息。但研究人员们也指出,目前这一结果只适用于线虫,在人类中未必适用。在高等动物中,记忆是否可以遗传,还需要进一步的研究和探索。(编译:李伟)
参考文献:Cell 2019;177:1814-1826
鞘脂在非脂肪组织中的累积,促进了肥胖发展过程中葡萄糖和脂质代谢的恶化。然而由于鞘脂广泛参与控制机体的细胞生长、分化、衰老和程序性死亡等许多生物学进程,也是生物膜结构的重要组成部分,在中枢神经系统中含量非常丰富,单纯地抑制鞘脂产生会带来非常严重的副作用。
鞘脂参与调节许多重要的信号转导过程。神经酰胺(ceramide)是鞘脂代谢的核心产物。
不同的神经酰胺合酶(CerS1-6),作用后可以产生不同酰基链长度(C14:0-C30:0)的神经酰胺,影响鞘脂-神经酰胺的特异性代谢过程。
研究表明异位脂质沉积和线粒体动力学改变有助于肥胖症和胰岛素抵抗的发展。但是,这些过程之间的联系机制仍然不清楚。
Hammerschmidt P等发表于《细胞》杂志的研究表明,神经酰胺合酶CerS5和CerS6影响特定的鞘脂库,可以产生相同的神经酰胺产物C16:0神经酰胺,然而CerS6和CerS5的作用并不相同。CerS6缺失可以预防肥胖和胰岛素抵抗,CerS5缺失不能产生类似的影响,随后的一系列研究均证实了这一点。
该研究发现,只有CerS6衍生的C16:0鞘脂结合线粒体裂变因子(Mff)。肥胖中CerS6衍生的鞘脂与Mff相互作用并促进线粒体片段化。敲除CerS6和Mff基因,体外研究中可以免受脂肪酸诱导的线粒体片段化的影响,动物研究中发现这两种蛋白在肥胖症引起的线粒体片段化和胰岛素抵抗的发生中存在相互作用。
该研究揭示了鞘脂信号传导的特异性,具体取决于特定的合成酶,为肥胖症中肝脂质沉积和线粒体片段化建立了联系,并揭示了CerS6衍生的鞘脂/ Mff相互作用可能是代谢性疾病的治疗靶标。(编译:贾盛崧)
参考文献:Cell 2019;177:1536-1552