沿人类进化的历史长河逆流而上,我们可以从遗传基因的痕迹中清晰地看到,700万年前,人类和其兄弟大猩猩分开了,那时我们还在手脚不分,手脚共用地攀爬树木,进食树叶和果子,偶尔喝些发酵产生的“果酒”,自嗨一下。在非洲的森林中,人类祖先每天不停觅食、小憩、睡长觉,不用动太多脑筋和力气,获得丰富的植物食品,动用巨大的胃肠道,消化着难以消化的低效率食物,保证着供能给攀爬生存所需的肌肉,300克的大脑无需大量耗能。200万年前,人类祖先的栖息地发生了气候变化,森林消失、草原取而代之,人类为了适应新环境,开始直立行走(Homo erectus );果、叶食物消失,人类必须开始捕猎动物;动物奔跑,人类要奔跑追逐;人类奔跑速度不如动物,需要耐力超越,长距离追逐;需要群体作战,产生语言和协作;需要先杀伤动物,需要智慧,人类发明了工具及武器,刺激了我们的大脑发育;长距离奔跑需要散热,祖先被动地脱掉了厚厚的皮毛,衣服应运而生;人类祖先学会了使用火,可以将高营养动物蛋白和脂肪烧熟,以利于高效率吸收,进一步营养大脑,达到如今的1300克,同时让我们的祖先有能量奔跑。人类的体型继续进化,更有利于奔跑。因此,直立奔跑成就了今天的人类,推动形成了人类的智慧、语言、社会、历史、文化、文明,是区别于兄弟猩猩的分水岭。由于奔跑和狩猎,人类不再每天睡10个小时,花10个小时慵懒咀嚼植物,人类寿命也超越猩猩兄弟一倍多。而人类寿命在180万年前开始跳跃式的延长,超越了兄弟猩猩两倍以上,而这一看似巧合的奇迹,和人类祖先开始直立、奔跑、食物多样性的被改变恰好吻合。
超百万年的奔跑,成就了人类,推动着人类进入狩猎采集原始社会,认知及大脑的进化,促进人类祖先开始了耕种畜牧的农业社会,进而伴随着人类跨入工业化时代。人类不需要以奔跑求生存了,但人类仍需要奔跑保健康、促长寿。
研究显示,跑步可以将早亡风险降低25%~40%。与不跑步的人相比,跑者的平均寿命要长出3年左右。规律的锻炼可以预防慢性疾病,降低早发性心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、癌症和全因死亡率,也有研究显示,高强度的运动比中等强度的运动更加有助于降低早亡率。人类祖先大脑进化的轨迹与奔跑交织,今天的大脑健康与奔跑相关,研究显示,跑步可以延缓老年痴呆的发病,对失智有预防作用,同时,跑步可以促进清除大脑中沉积的垃圾(Aβ蛋白及tau蛋白),可以促进神经元再生。跑步可以延缓衰老,与其他种类运动有协同效应。
因此,我们应该不要久坐、离开电视、暂别电脑、放下手机,换上运动服、佩戴运动手表,中等配速(8~10公里/小时),每周奔跑四个小时。
奔跑是我们与生俱来的本领,但跑得健康,那是门科学。我们通过文献学习、队列研究,与500余位马拉松完赛者合作,建立了以心肺功能、跑步经济性、身体专项素质为三大支柱的科学训练体系,实现不受损伤、跑得更长、跑得更久、跑得更美的科学效果。
请关注本期“现代观点”——跑者长寿:跑步一分钟 净延长七分钟寿命。
沿人类进化的历史长河逆流而上,我们可以从遗传基因的痕迹中清晰地看到,700万年前,人类和其兄弟大猩猩分开了,那时我们还在手脚不分,手脚共用地攀爬树木,进食树叶和果子,偶尔喝些发酵产生的“果酒”,自嗨一下。在非洲的森林中,人类祖先每天不停觅食、小憩、睡长觉,不用动太多脑筋和力气,获得丰富的植物食品,动用巨大的胃肠道,消化着难以消化的低效率食物,保证着供能给攀爬生存所需的肌肉,300克的大脑无需大量耗能。200万年前,人类祖先的栖息地发生了气候变化,森林消失、草原取而代之,人类为了适应新环境,开始直立行走(Homo erectus );果、叶食物消失,人类必须开始捕猎动物;动物奔跑,人类要奔跑追逐;人类奔跑速度不如动物,需要耐力超越,长距离追逐;需要群体作战,产生语言和协作;需要先杀伤动物,需要智慧,人类发明了工具及武器,刺激了我们的大脑发育;长距离奔跑需要散热,祖先被动地脱掉了厚厚的皮毛,衣服应运而生;人类祖先学会了使用火,可以将高营养动物蛋白和脂肪烧熟,以利于高效率吸收,进一步营养大脑,达到如今的1300克,同时让我们的祖先有能量奔跑。人类的体型继续进化,更有利于奔跑。因此,直立奔跑成就了今天的人类,推动形成了人类的智慧、语言、社会、历史、文化、文明,是区别于兄弟猩猩的分水岭。由于奔跑和狩猎,人类不再每天睡10个小时,花10个小时慵懒咀嚼植物,人类寿命也超越猩猩兄弟一倍多。而人类寿命在180万年前开始跳跃式的延长,超越了兄弟猩猩两倍以上,而这一看似巧合的奇迹,和人类祖先开始直立、奔跑、食物多样性的被改变恰好吻合。
超百万年的奔跑,成就了人类,推动着人类进入狩猎采集原始社会,认知及大脑的进化,促进人类祖先开始了耕种畜牧的农业社会,进而伴随着人类跨入工业化时代。人类不需要以奔跑求生存了,但人类仍需要奔跑保健康、促长寿。
研究显示,跑步可以将早亡风险降低25%~40%。与不跑步的人相比,跑者的平均寿命要长出3年左右。规律的锻炼可以预防慢性疾病,降低早发性心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、癌症和全因死亡率,也有研究显示,高强度的运动比中等强度的运动更加有助于降低早亡率。人类祖先大脑进化的轨迹与奔跑交织,今天的大脑健康与奔跑相关,研究显示,跑步可以延缓老年痴呆的发病,对失智有预防作用,同时,跑步可以促进清除大脑中沉积的垃圾(Aβ蛋白及tau蛋白),可以促进神经元再生。跑步可以延缓衰老,与其他种类运动有协同效应。
因此,我们应该不要久坐、离开电视、暂别电脑、放下手机,换上运动服、佩戴运动手表,中等配速(8~10公里/小时),每周奔跑四个小时。
奔跑是我们与生俱来的本领,但跑得健康,那是门科学。我们通过文献学习、队列研究,与500余位马拉松完赛者合作,建立了以心肺功能、跑步经济性、身体专项素质为三大支柱的科学训练体系,实现不受损伤、跑得更长、跑得更久、跑得更美的科学效果。
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大脑的结构和功能随着年龄的增长而恶化,稳定地驱动着人类的认知障碍和对神经退行性疾病的易感性。衰老是如何导致这些表现的还不清楚,可以看到的是小胶质细胞的激活增加,这经常被称为“神经炎症”。
最近,来自美国斯坦福大学医学院的研究人员提出:老化的血液破坏海马体中神经前体细胞的活动,并通过脑血管内皮细胞表达的血管内皮细胞粘附分子1(vascular cell adhesion molecule 1,VCAM1)激活小胶质细胞。这一研究结果发表在《自然·医学》杂志上。
衰老的循环系统可激活小胶质细胞,降低神经前体细胞活性,损害小鼠的认知功能。研究者假设脑内皮细胞(brain endothelial cells,BECs)至少介导了其中的某些作用。通过实验,研究者观察到,老年小鼠海马体中的BECs表达炎症转录谱, VCAM1局部上调,这是一种促进血管-免疫细胞相互作用的蛋白。与此同时,老龄人和小鼠血浆中可溶性VCAM1的表达水平显著升高,这种血浆足以增加培养皿中BECs以及幼鼠海马体中VCAM1的表达。BECs系统应用抗Vcam1抗体或基因消融Vcam1可抵消老年个体血浆对年轻大脑的有害影响,逆转老年小鼠大脑的衰老,包括小胶质细胞活性和认知缺陷。这些发现将血脑屏障处的脑内皮VCAM1作为治疗年龄相关性神经变性的可能靶点。
略显遗憾的是,本研究并没有找到究竟是老年血液中的哪个成分调节了VCAM1基因的表达,也不知道老年血液对大脑的伤害是通过脑血管内皮细胞实现的,还是通过下游的小胶质细胞完成的。然而,他们能找到VCAM1已经实属不易,而且还证实抗VCAM1可以逆转小鼠大脑的衰老。
有了VCAM1这个关键基因,以及在研的抗体,不愁找不到老年血液中那个关键的神秘物质。(编译:李伟)
参考文献:Nature Medcine 2019;25:988-1000
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种病因未明的慢性、以滑膜炎为主的系统性自身免疫病。滑膜炎导致关节破坏,因此,寻找关键细胞亚群及其活化状态对研究RA非常重要。之前的研究发现:CD4+T细胞、B细胞、单核细胞和成纤维细胞与RA发病机制相关。
为确定RA中驱动关节炎症的关键细胞亚群,研究人员对51例RA或骨关节炎(OA)患者滑膜组织样本中的T细胞、B细胞、单核细胞和成纤维细胞进行了单细胞RNA测序(scRNA-seq)、流式细胞术(RNA-seq)、RNA测序(RNA-seq)和流式细胞术,通过在单细胞层面对跨数据模态进行整合,以了解RA慢性炎症中特定的细胞亚群。
研究招募了36名符合1987年美国风湿病学会(ACR)分类标准的RA患者和15名OA患者,从活检或关节置换中获得滑膜组织,通过对滑膜组织5265个细胞scRNA-seq谱的相关分析,研究人员共分类出18个细胞群。
在成纤维细胞中,分类了四个亚群:CD34+亚细胞成纤维细胞,HLA-DRAhi成纤维细胞,DKK3+成纤维细胞和CD55+lining成纤维细胞。在单核细胞中, 研究人员分类了IL1B+促炎单核细胞,NUPR1+单核细胞,C1QA+单核细胞和干扰素(IFN)活化的单核细胞;在T细胞中,分类了3个CD4+群和3个CD8+群。在B细胞内,分类了四个细胞群。
研究人员还定义了以GZMK+、GZMB+和GNLY+型为特征的CD8+T细胞的不同亚群,并将炎症介质归因到它们的源细胞群。例如,研究人员将IL6的表达归因于THY1+HLA-DRAhi成纤维细胞,把IL1B的产生归因于促炎单核细胞。(编译:宫健)
参考文献:Nature Immunology 2019;20:928-942
2型糖尿病是导致肾功能衰竭的主要原因,但治疗的长期有效方案却非常有限。在心血管试验中,研究显示钠-葡萄糖协同转运体2抑制剂(SGLT2)可以改善2型糖尿病患者的肾脏预后。
研究人员V. Perkovic等开展了一项双盲随机试验,让患有2型糖尿病和慢性肾病的患者口服SGLT2抑制剂坎格列净(canagliflozin)或安慰剂,剂量为100mg/d。所有患者肾小球滤过率(GFR)为30ml/min~90ml/min,蛋白尿30~5000(白蛋白[mg]/肌酐[g]),并接受肾素-血管紧张素拮抗剂治疗。
研究主要终点为终末期肾病(透析、移植,或持续GFR<15ml)、血清肌酐水平翻倍以及肾脏或心血管疾病死亡。
4401名患者参与治疗,平均随访时间2.62年。与安慰剂组相比,坎格列净组主要终点相对风险降低30%,每1000名患者随访终点事件发生率分别为43.2和61.2 例(HR=0.70,95% CI:0.59~0.82,P=0.00001)。终末期肾病肾特异性复合物、肌酐水平加倍或因肾脏原因死亡的相对风险降低34%(HR=0.66,95% CI:0.53~0.81,P<0.001)。终末期肾病的相对危险降低32%(HR=0.68,95% CI:0.54~0.86,P=0.002)。坎格列净组心血管死亡、心肌梗死或脑卒中风险相比安慰剂组降低(HR=0.80,95% CI:0.67~0.95,P=0.01),心力衰竭住院风险也降低(HR=0.61,95% CI:0.47~0.80,P<0.001)。组间截肢和骨折率无显著差异。
坎格列净是一种新型糖尿病治疗药物,作为SGLT2抑制剂,坎格列净可改善2型糖尿病成年患者对血糖的控制。本研究结果显示,坎格列净还可以降低2型糖尿病患者肾衰竭和心血管事件的发生风险。(编译:宫健)
参考文献:New England Journal of Medicine 2019;380:2295-2306
免疫治疗近几年异常火热,吸引了很多科学家和医药公司纷纷加入。2018年首个CAR-T获批上市——CD19 CAR-T,FDA批准其用于治疗难治性或复发性急性淋巴细胞白血病(ALL)患者。这是第二代抗CD19 CAR,原型(CD19-BBz)最初在2004年被设计出来。CD19-BBz CAR构建物被克隆到慢病毒载体中,转导的CAR T细胞后来被命名为CTL019,即2018年获批上市由诺华研发的 Kymriah,简称K药。CTL019和其他抗CD19 CAR T细胞在治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤和白血病方面有很好的效果,但它们常常引起严重的毒性,包括严重的细胞因子释放综合征(CRS)和神经毒性,这些毒性与患者体内炎症细胞因子水平显著升高有关。这迫使科学家们不断改进抗CD19 CAR结构,在保证CAR T细胞疗效的同时,尽可能减少这些毒副作用。
2019年,《Nature Medicine》杂志上发表了一篇文章“A safe and potent anti-CD19 CAR T cell therapy”,这项研究由北京大学肿瘤医院的朱军教授团队和南加州大学的Si-Yi Chen教授团队合作完成,他们改造出的新抗CD19 CAR 分子(CD19-BBz(86))具有良好的治疗效果,且不会引起严重的CRS和神经毒性。
研究人员以CD19-BBz CAR (CD19-BBz(71))原型为基础,选择性改变CD8α胞内和胞外序列从而产生了几种新的CD19-BBz变体(图1)。研究人员通过体外实验发现CD19-BBz(86)变体的CAR T细胞,在与CD19+肿瘤细胞相互作用之后,会产生较低水平的细胞因子而抗凋亡分子的表达水平却增高,增殖速度变慢,而且它们具有强大的细胞溶解活性。
研究团队利用小鼠肿瘤模型进行试验,发现与原型CD19-BBz(71) CAR T细胞相比,CD19-BBz(86) CAR T细胞并不会引起小鼠的CRS。之后,研究人员对25例难治性B细胞淋巴瘤患者进行了CD19-BBz(86) CAR T细胞疗法I期临床试验(ClinicalTrials.gov identifier NCT02842138)。在接受低剂量CD19-BBz(86) CAR T细胞的6位患者中3位(50%)产生了治疗效果,中剂量组的8位病人中4位(50%)获得了部分缓解的治疗效果,高剂量组的11位患者中6位(54.5%)获得了完全缓解的治疗效果。在治疗的副作用方面,25位接受CD19-BBz(86) CAR T细胞治疗的患者中,并没有观察到评分大于1的CRS,也没有患者有神经毒性损伤表现。研究人员还发现,接受CD19-BBz(86) CAR T细胞治疗患者血清中细胞因子和免疫调节分子,如IL-6、TNF-α、IFN-γ、IL-17A、IL-2、IL-15、IL-5、IL-12 p70、IL-1β和 C反应蛋白 (CRP)都保持在较低的水平。
CD19-BBz(86) CAR T细胞在体内持续增殖分化为记忆细胞。
因此,该研究证明了新的CD19-BBz(86) CAR T细胞治疗难治性B细胞淋巴瘤具有较好效果,而不会引起神经毒性或严重的CRS,是一种安全有效的抗CD19 CAR T细胞疗法。(编译:刘亚青)
参考文献:Nature Medicine 2019;25:947–953