20世纪最伟大的医学革命之一,是循证医学(evidence based medicine)的诞生及应用。循证医学的定义是:寻找当前最好的基础及临床研究数据,结合医生的经验及判断,针对病人的价值提出及实施最佳的解决方案。而证据的收集及综合,是实践循证医学的关键基础,因此,每一个临床学科,均针对不同的病种,定期组织顶级学者对有关研究数据全面检索,并依据研究类型及质量打分,形成指南及共识,支持医生的临床决策,实践循证医学。循证医学的诞生,结束了经验医学时代,改变了医生的临床诊疗模式,让患者整体受益水平得到极大提高。
既然循证医学改变了临床医学诊疗模式,同时提高了病人的效益风险比,循证的理念能否扩展到其他领域,如:医疗健康政策的制定,改善基于经验、基于美好愿望、基于权威的政策制定模式及体系,从而实现循证施策(EBHP,evidence based health policy)?
来自芝加哥大学的Katherine Baicker和哈佛大学的Amitabh Chandra联合在《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了一篇有关EBHP的文章,其中,他们列举了三个基于美好愿望制定的医疗卫生政策,结果事与愿违,实施失败的案例。其一是:扩大免费医疗补助范围,以减少急诊就诊数量,从而降低医疗费用。美国联邦政府对低收入人群实施免费医疗(Medicaid),而处于次低收入的人群要自掏腰包看病,但法律规定,急诊就诊对所有人免费,因而,大量次低收入人群选择急诊就诊,从而增加了急诊室的压力,浪费了资源,增加了费用。因此,政策制定者“很合理”地推断,扩大免费医疗覆盖面,让那些次低收入人群免费享用普通门诊,即可降低急诊室的滥用。随机对照研究结果让政策制定者大跌眼镜:当将Medicaid覆盖面扩大140%后,急诊量持续上升,费用没有任何降低。其二是:支付医生和护士额外费用,实施协同医疗,提高医疗效果,降低医疗费用。按照理论推演,加强初级及高级医疗机构的协同,基于疾病分期及分类,实施合理干预,可改善病人转归,降低医疗费用。同样,事与愿违,这一政策的实施,除了因额外补贴增加了医疗支出外,病人的医疗转归没有任何提高。其三是:对目标风险人群提供免费交通补贴及门诊就诊优先权,以早期祛除风险因素、早治疗、合理干预为思路,提高慢性病的预防及控制效果,降低医疗费用。很好的理论依据及思路,很得人心的政策,但研究结果显示总体医疗费用增加,没用证据显示提高了病人整体疗效,病人受益证据不明确。
很残酷是不是,仅基于美好的愿望、常规的思维及理论、以往的经验、民意调查制定出来的政策,常常是违背科学规律的,常常出现事与愿违的结果。在我国,这种现象也不罕见。因此,卫生政策的制定也要借鉴循证医学的科学思路,形成循证施政(EBHP)的体系。
EBHP有三个基本特征。首先,政策要具体,光有口号是不够的,要提出针对本质的问题及制定科学的方案。比如:解决看病难看病贵,这个口号喊了几十年了,但成效甚微,甚至对其根本原因都没搞清楚,我国的看病难其实是看病太容易造成的,看病贵的主要原因是价格趋于合理的资源及手段被过度滥用。第二,实施EBHP需要区分政策的目标,不同的人群有不同的目标。比如:分级医疗政策理论上可以缓解看病难看病贵,但病人愿意去大医院,制度本身无法阻止病人到大医院就诊,社区医院对医生就业没有吸引力,因此,政策与目标严重脱节,效果不佳就不足为怪了。第三,EBHP需要证据来证明政策的效果,而获得这类证据需要基于实证(而非理论)的工作。比如:为了解决看病难,要求医生周末增加门诊,全年无休,这种荒唐的政策在许多顶级医院都在实施,然而证据显示,看病难非但没有缓解,还透支了医生的身体及智慧,周末的医疗质量更是堪忧。有些政策连“头痛医头”的效果都达不到,只有充当“头痛医脚”的笑柄。基于推理、反思和理论是糟糕的政策评估方法,一切重大的医疗政策制定都需要证据。
因此,可参照医学专业协会制定 “临床指南”的证据标准,建立“循证施政”的标准体系,并有目的性的展开高质量的试验设计及科学研究,积累高质量及高价值的证据,从而制定出靠谱的政策。但要切记,没有一项研究是完美的,任何一项研究都很难对政策问题做出明确的回答。即使是大量的证据也不能保证一项政策能够实现其目标,然而如果坐等其确定性又将使政策过程瘫痪,与医学领域一样,即使证据并不充分及完美,也需要根据现有的最佳证据采取行动。同时,很多政策的制定多在公共事件发生的紧急状态下,是基于社会压力而缺乏证据的“拍脑门”程序,无可厚非,但仍需后续科学验证,用自我否定的勇气,及时调整。随着大数据、模型、机器学习、算法、人工智能技术的不断完善及整合,智能辅助医疗健康决策体系有望形成,从而诞生公共卫生的“天气预报”。当然,政策也有生命周期,比如“计划生育”的国策,实施了40年后的今天,已经到了人口不可持续的拐点,大势已变。同时需要特别警惕,即使有很好的证据存在,也要防止证据的滥用、选择性的应用、商业利益的影响、“权威”个人观点的操纵,这些现象在医学指南制定中并不少见。循证施政关系到公共卫生健康,关系到大众,超越了医学指南制定中的某种疾病,更需要完善的法律及规则保障,防患于未然尤为重要。
真理及真相(truth)往往都埋藏在许多现象(phenomenon)及事实(fact)之下,不排除很多假象和表象,制定政策如同追求真理,要一层层拨开表象,但在寻求到真理之前,难能可贵却应该做到的就是:科学地观察现象,诚实地解读数据及证据,向真理及规律趋近。更要切记,追求真理是每一个公民的权利,真理面前人人平等,应允许、鼓励每一位公民以研究证据为依据,循证挑战政策制定者,让公共卫生政策惠及大众,降低失败风险,真正走向循证施策。
请关注本期医学与社会:医疗政策也需“循证”。
20世纪最伟大的医学革命之一,是循证医学(evidence based medicine)的诞生及应用。循证医学的定义是:寻找当前最好的基础及临床研究数据,结合医生的经验及判断,针对病人的价值提出及实施最佳的解决方案。而证据的收集及综合,是实践循证医学的关键基础,因此,每一个临床学科,均针对不同的病种,定期组织顶级学者对有关研究数据全面检索,并依据研究类型及质量打分,形成指南及共识,支持医生的临床决策,实践循证医学。循证医学的诞生,结束了经验医学时代,改变了医生的临床诊疗模式,让患者整体受益水平得到极大提高。
既然循证医学改变了临床医学诊疗模式,同时提高了病人的效益风险比,循证的理念能否扩展到其他领域,如:医疗健康政策的制定,改善基于经验、基于美好愿望、基于权威的政策制定模式及体系,从而实现循证施策(EBHP,evidence based health policy)?
来自芝加哥大学的Katherine Baicker和哈佛大学的Amitabh Chandra联合在《新英格兰医学杂志》(NEJM)发表了一篇有关EBHP的文章,其中,他们列举了三个基于美好愿望制定的医疗卫生政策,结果事与愿违,实施失败的案例。其一是:扩大免费医疗补助范围,以减少急诊就诊数量,从而降低医疗费用。美国联邦政府对低收入人群实施免费医疗(Medicaid),而处于次低收入的人群要自掏腰包看病,但法律规定,急诊就诊对所有人免费,因而,大量次低收入人群选择急诊就诊,从而增加了急诊室的压力,浪费了资源,增加了费用。因此,政策制定者“很合理”地推断,扩大免费医疗覆盖面,让那些次低收入人群免费享用普通门诊,即可降低急诊室的滥用。随机对照研究结果让政策制定者大跌眼镜:当将Medicaid覆盖面扩大140%后,急诊量持续上升,费用没有任何降低。其二是:支付医生和护士额外费用,实施协同医疗,提高医疗效果,降低医疗费用。按照理论推演,加强初级及高级医疗机构的协同,基于疾病分期及分类,实施合理干预,可改善病人转归,降低医疗费用。同样,事与愿违,这一政策的实施,除了因额外补贴增加了医疗支出外,病人的医疗转归没有任何提高。其三是:对目标风险人群提供免费交通补贴及门诊就诊优先权,以早期祛除风险因素、早治疗、合理干预为思路,提高慢性病的预防及控制效果,降低医疗费用。很好的理论依据及思路,很得人心的政策,但研究结果显示总体医疗费用增加,没用证据显示提高了病人整体疗效,病人受益证据不明确。
很残酷是不是,仅基于美好的愿望、常规的思维及理论、以往的经验、民意调查制定出来的政策,常常是违背科学规律的,常常出现事与愿违的结果。在我国,这种现象也不罕见。因此,卫生政策的制定也要借鉴循证医学的科学思路,形成循证施政(EBHP)的体系。
EBHP有三个基本特征。首先,政策要具体,光有口号是不够的,要提出针对本质的问题及制定科学的方案。比如:解决看病难看病贵,这个口号喊了几十年了,但成效甚微,甚至对其根本原因都没搞清楚,我国的看病难其实是看病太容易造成的,看病贵的主要原因是价格趋于合理的资源及手段被过度滥用。第二,实施EBHP需要区分政策的目标,不同的人群有不同的目标。比如:分级医疗政策理论上可以缓解看病难看病贵,但病人愿意去大医院,制度本身无法阻止病人到大医院就诊,社区医院对医生就业没有吸引力,因此,政策与目标严重脱节,效果不佳就不足为怪了。第三,EBHP需要证据来证明政策的效果,而获得这类证据需要基于实证(而非理论)的工作。比如:为了解决看病难,要求医生周末增加门诊,全年无休,这种荒唐的政策在许多顶级医院都在实施,然而证据显示,看病难非但没有缓解,还透支了医生的身体及智慧,周末的医疗质量更是堪忧。有些政策连“头痛医头”的效果都达不到,只有充当“头痛医脚”的笑柄。基于推理、反思和理论是糟糕的政策评估方法,一切重大的医疗政策制定都需要证据。
因此,可参照医学专业协会制定 “临床指南”的证据标准,建立“循证施政”的标准体系,并有目的性的展开高质量的试验设计及科学研究,积累高质量及高价值的证据,从而制定出靠谱的政策。但要切记,没有一项研究是完美的,任何一项研究都很难对政策问题做出明确的回答。即使是大量的证据也不能保证一项政策能够实现其目标,然而如果坐等其确定性又将使政策过程瘫痪,与医学领域一样,即使证据并不充分及完美,也需要根据现有的最佳证据采取行动。同时,很多政策的制定多在公共事件发生的紧急状态下,是基于社会压力而缺乏证据的“拍脑门”程序,无可厚非,但仍需后续科学验证,用自我否定的勇气,及时调整。随着大数据、模型、机器学习、算法、人工智能技术的不断完善及整合,智能辅助医疗健康决策体系有望形成,从而诞生公共卫生的“天气预报”。当然,政策也有生命周期,比如“计划生育”的国策,实施了40年后的今天,已经到了人口不可持续的拐点,大势已变。同时需要特别警惕,即使有很好的证据存在,也要防止证据的滥用、选择性的应用、商业利益的影响、“权威”个人观点的操纵,这些现象在医学指南制定中并不少见。循证施政关系到公共卫生健康,关系到大众,超越了医学指南制定中的某种疾病,更需要完善的法律及规则保障,防患于未然尤为重要。
真理及真相(truth)往往都埋藏在许多现象(phenomenon)及事实(fact)之下,不排除很多假象和表象,制定政策如同追求真理,要一层层拨开表象,但在寻求到真理之前,难能可贵却应该做到的就是:科学地观察现象,诚实地解读数据及证据,向真理及规律趋近。更要切记,追求真理是每一个公民的权利,真理面前人人平等,应允许、鼓励每一位公民以研究证据为依据,循证挑战政策制定者,让公共卫生政策惠及大众,降低失败风险,真正走向循证施策。
请关注本期医学与社会:医疗政策也需“循证”。
医生和肿瘤学家们日益认识到一个问题:在癌症患者应用一类新型抗癌药后,一部分患者会发生1型糖尿病或者其他自身免疫性疾病。
这类药物被称作检查点抑制剂,能够激活患者体内的免疫系统来对抗癌症,已经有很多晚期癌症患者受益于此。然而,在该类药物的使用过程中,医生们发现了一种严重的副作用:病人很快就会出现诸如甲状腺疾病、结肠炎和1型糖尿病这样的自身免疫性疾病,而这些都是由于免疫系统攻击自身组织所致。这类案例越来越多,迫使研究人员加紧研究,以期找出检查点抑制剂引发这些患者自身免疫性疾病的原因。
美国耶鲁大学的免疫学家Kevan Herold第一次见到这种病例是在2016年。患者55岁,突然发生1型糖尿病,这意味着胰腺中制造胰岛素的β细胞被摧毁了。常见的2型糖尿病往往是人到中年后才会出现,而1型糖尿病则不是,这种由自身反应性T细胞驱动的疾病,会在生命早期就摧毁胰岛β细胞。询问之下,Herold得知,该患者罹患黑色素瘤,已经用检查点抑制剂nivolumab(纳武单抗)治疗了数周,nivolumab是一种抗体,作用是阻断T细胞上的受体——PD-1的活性。
PD-1的配体是PD-L1,当两者结合后,就像给T细胞这个高效运转的“免疫机器”踩下了“刹车”,在正常情况下,这是机体维持免疫耐受的一种手段。而癌细胞很狡猾,它们利用这一点,往往会表达PD-L1,抑制免疫细胞的攻击。从2014年开始,陆续有5种检查点抑制剂获批上市,它们或阻断PD-L1,或阻断PD-1,“解放”T细胞,让其重新发挥抗癌作用。
回过头来看,免疫攻击会延伸到正常组织其实并不奇怪。早在2003年,波士顿的一个研究团队就报道称:缺乏PD-1或者PD-L1的基因工程小鼠发生了糖尿病,从那时起,研究人员就开始怀疑PD-1/PD-L1可能与糖尿病有关。
检查点抑制剂触发的不只是糖尿病。在美国田纳西州,有两位60多岁的老年人,他们因罹患晚期黑色素瘤而参加了临床试验,接受两种检查点抑制剂联合治疗,最终却死于心脏病——免疫系统攻击了他们的心脏。其他病人则患上了结肠炎——免疫系统攻击肠道的结果。糖尿病的发生几乎只与PD-1/PD-L1拮抗剂相伴,而其他自身免疫性疾病的发生则与另一种检查点抑制剂有关,这就是ipilimumab(易普利姆玛),它阻断T细胞上的另一种受体——CTLA-4。
或许,最让科学家们感兴趣的是,检查点抑制剂有助于他们搞清楚PD-1是怎样参与到自身免疫性疾病中的。近期发表在《科学·转化医学》(Science Translational Medicine)上的一项研究通过描述另一种形式的PD-1“拮抗”,凸显了其与自身免疫性疾病的关系。由波士顿儿童医院免疫学家Paolo Fiorina领导的这项研究发现:给1型糖尿病小鼠输注一种造血干细胞(这种干细胞通过基因工程改造或药物干预可以过表达PD-L1),能够逆转小鼠的糖尿病。进一步的研究发现,这些糖尿病动物,其控制PD-L1表达的RNA分子有缺陷,而人类的1型糖尿病患者同样有此缺陷。该研究为1型糖尿病提供了新的治疗方向——用药物纠正造血干细胞中的免疫检查点缺陷。
在肿瘤学家们为检查点抑制剂令人惊叹的疗效兴奋时,更关键的是在抗癌治疗与诱发自身免疫性疾病间找到最佳平衡点。(作者:白蕊)
参考文献:Science 2017;358:852
Science Translational Medicine 2017. doi: 10.1126/scitranslmed.aam7543
美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)前段时间警告消费者,含有苯佐卡因成分的非处方药(OTC)会对婴儿和儿童构成严重威胁。FDA宣布,含有镇痛剂苯佐卡因的OTC口腔健康产品(用于暂时缓解出牙时的疼痛)不应再上市销售,并要求相关公司停止销售此类产品。如果公司不遵守规定,FDA将采取措施,将这些产品从市场上清除。此外,FDA还要求相关公司在所有其他含苯佐卡因的口腔健康产品中添加新的警告,以提示某些严重的风险。
苯佐卡因被用于缓解各种疾病的疼痛,如出牙、咽喉痛、口腔溃疡及口腔和牙龈发炎。市场上的相关产品形式多样,有凝胶、喷剂、软膏、溶液和含片,以OTC药的形式销售。在FDA发布的一份药物安全通讯中,FDA对先前有关苯佐卡因产品相关高铁血红蛋白血症风险的警告进行了更新。这种危险的病症是血液中高铁血红蛋白水平升高的结果,并可能导致死亡。高铁血红蛋白血症可使血液中携带的氧气大大减少。FDA在给厂商的信函中阐述了这些安全性问题,并给厂商提出了具体建议,以确保最新的药物安全性信息能出现在药品标签上。
FDA药物评估与研究中心的主任Janet Woodcock表示,“鉴于越来越多的证据表明苯佐卡因与高铁血红蛋白血症有关,我们正采取必要行动,与产业界合作,停止销售用于治疗出牙疼痛的OTC苯佐卡因口腔健康产品,并在其余的含苯佐卡因的口腔保健品中,添加关于高铁血红蛋白血症的警告信息以及禁止用于治疗出牙疼痛和禁止两岁以下儿童使用的禁忌症”,“作为该行动的一部分,FDA还要求处方的局麻药增加关于这种病症风险的更新警告”。
参考文献:https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm608325.htm
近日,美国食品药品管理局(Food and Drug Administration,FDA)警告说,阿奇霉素不应该长期给药,用于防止患有血癌或淋巴瘤并接受供体干细胞移植的患者出现某种炎症性肺病。一项临床试验的结果显示,在这些患者中,癌症的复发率和死亡率都增加了。FDA正在审查更多的资料,并将在审查完成时公布结论和建议。
上述严重肺病是指闭塞性细支气管炎综合征(bronchiolitis obliterans syndrome,BOS),其由肺部气道炎症和瘢痕引起,导致重度呼吸急促和干咳。接受供体干细胞移植的癌症患者罹患BOS的风险增加。阿奇霉素品牌药生产商已发给了医疗保健专业人员关于这一安全性问题的“亲爱的卫生保健提供者(Dear Healthcare Provider,DHCP)信函”。
阿奇霉素是一种FDA批准的抗生素,用于治疗影响肺部、鼻窦、皮肤和身体其他部位的多种感染。这种药物已经使用了26年多。阿奇霉素的作用是阻止可引起感染的细菌的生长。但阿奇霉素尚未被批准用于预防BOS。
对于BOS的预防,目前尚无有效的抗生素治疗方法。卫生保健专业人员不应向接受供体干细胞移植的患者开具长期阿奇霉素用于预防BOS,因为这增加了癌症复发和死亡的可能性。
接受干细胞移植的患者不应在未事先咨询医生的情况下停止服用阿奇霉素。如果没有医生的直接监督,这样做可能是有害的。作为患者,如果对服用这种药物有任何疑问或顾虑,可以与医生进行沟通。
法国的研究人员在一项临床试验中发现了这种癌症复发和死亡风险的增加,该试验旨在研究长期阿奇霉素在患有血癌或淋巴瘤并接受供体干细胞移植的患者中预防BOS的有效性。研究人员得出结论,在供体干细胞移植后长期暴露于阿奇霉素的风险可能超过其益处。该试验无法确定为何服用阿奇霉素的患者癌症复发率和死亡率更高。研究人员在研究完成480名患者的入组后约13个月停止了这项试验,因为癌症复发和死亡的概率都意外增加。(作者:黄希瑶)
参考文献:https://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm614085.htm
美国哈佛大学公共卫生学院的Yang Hu等人研究发现,长期健康饮食可降低女性RA发生风险。
这是一项前瞻性研究,包括两个队列,一个队列是护士健康研究(Nurses’ Health Study,NHS),包括年龄30岁~55岁的76597位女性,从1984年~2010年,每4年收集她们的膳食数据;另一个队列是护士健康研究II(NHS II),包括年龄25岁~42岁的93392位女性,从1991年~2011年,每4年收集她们的膳食数据。所有受试者基线均无RA或者其他的结缔组织病。
在基线水平,采集参与者的生活方式、环境暴露因素和人体测量信息,总能量摄入低于500大卡/天或大于3500大卡/天的参试者被排除在分析之外,两个研究队列的累积随访率超过90%。
研究发现,在3678104人年中,确诊RA患者1007人。长期坚持健康的饮食习惯可降低RA发生风险。健康的饮食习惯包括摄入水果、蔬菜、全谷物、坚果、长链(n-3)脂肪酸、多不饱和脂肪酸和适量饮酒(0.5杯/天~1.5杯/天)等,而含糖饮料(包括果汁)、红肉类及加工肉类、反式脂肪和钠的摄入被视为不健康饮食习惯。
为了评估年龄对于诊断的潜在影响,研究人员根据年龄对受试者进行分层。研究发现,对于年龄≤55岁的女性,健康的饮食习惯可降低RA发生风险(HRQ4 vs Q1=0.67;P=0.002),但是对于年龄>55岁的女性,两者之间没有显著相关性(P=0.005)。在年龄≤55岁的患者中,根据血清水平进行分层,对于血清阳性RA,健康的饮食习惯与RA风险之间的负相关关系最强(HRQ4 vs Q1=0.60,P=0.003)。
研究提示,对于年龄≤55岁的女性,健康的饮食习惯将降低RA的发生风险,尤其是血清阳性RA的发生风险。(作者:许韩师 中山大学附属第一医院 风湿免疫科)
参考文献:Annals of the Rheumatic Diseases 2017;76:1357-1364