大多数人会把脂肪当作身体中一种不受欢迎的物质,一生都在努力减少它。对于那些照着镜子,羞于再看一眼自己失态的形象,定下新年目标,努力减肥的人来说,脂肪往往是痛苦的根源。但是,脂肪远不只是分布于肉眼能辨别的身体部位,它存在于全身各个角落,它储存食物热量,形成一层隔热层,并提供机械保护,这对抵抗感染和伤害很重要,显微镜下,它更加丰富多彩。
脂肪不是一个实体;它是一个具有不同解剖和功能的脂肪组织库的集合。根据显微解剖学和细胞生理学,将脂肪称为脂肪组织更合适,因为它由多种不同的细胞类型组成。有脂肪细胞本身,也有基质血管部分——成纤维细胞、血管、巨噬细胞和其他免疫细胞以及神经组织。
在正常体重的成年人中,女性体内白色脂肪(WAT)的重量约为20~30 kg(占总体重的30%~40%),男性为10~20 kg(占总体重的15%~25%)。
除此之外,脂肪组织是一个动态器官。脂肪细胞前体细胞,即前脂肪细胞,存在于基质血管部分和血管周围组织中,能够自我更新。脂肪细胞的生长既来自肥大,即细胞大小的增大,也来自增生,即细胞数量的增加。脂肪生成贯穿一生,平均每年周转率为8%,表明每15年体内的脂肪细胞就会发生完全的更换。
内脏和皮下WAT的肥大、增生、纤维化和脂肪分解之间的平衡与生理功能障碍的不同风险相关。哺乳动物脂肪组织是一个“多色”器官。除了白色和棕色(BAT)外,还有不同的产热脂肪细胞,称为“米色脂肪”,它们具有白色和棕色脂肪细胞的特征,乳腺组织中有粉红色脂肪细胞,以及骨髓和真皮中的脂肪,每种脂肪都具有不同的生理作用。
白色脂肪细胞很容易扩张,直径可以从30~40 μm膨胀到100 μm以上,体积增加了10倍以上。
成年人体内BAT的分布更加有限,仅在颈部、肩部、后胸部和腹部的某些解剖部位发现。一致的特征是,这些储存库直接进入体循环,并可更快速地将温热的血液分配到身体的其他部位。
可检测到人体内BAT最大含量似乎约为1 kg,而在20~50岁的成年人中的含量为50~500 g,或总体重的0.1%~0.5%,以及总脂肪组织含量的0.2%~3.0%。BAT的含量也因性别而异,它与年龄和BMI呈反比关系。
脂肪组织在能量分配中起着核心作用。哺乳动物饮食有三种大量营养素:碳水化合物、蛋白质和脂肪。人体代谢具有灵活性,与碳水化合物相比,线粒体可改变其对脂肪底物的偏好。研究表明,功能失调的线粒体导致骨骼肌胰岛素抵抗,不是因为对底物可用性反应的灵活性受损,而是因为对底物氧化的功能降低。WAT通常分为内脏脂肪和皮下脂肪,分别产生消极和中性或积极的代谢效应。内脏脂肪可分为多个不同的区域,具有不同的代谢风险。
肥胖不仅仅是代谢异常的疾病,还可定义为一种WAT过量和BAT功能障碍的大脑疾病。肥胖不是一个可以仅靠意志就能控制的疾病,基因异常的影响占70%。同时,随着肥胖症的进展,前脂肪细胞分化功能紊乱,导致成熟脂肪细胞的胰岛素信号、葡萄糖摄取和脂联素释放减少。最终,肥大的WAT生长和扩张限制了氧气从毛细血管扩散到脂肪细胞的能力。这种缺氧构成了细胞的生物红色警报,改变了1000多个基因的表达,并触发了一系列相互关联的反应,最终导致局部对胰岛素和肾上腺素能信号的抵抗,增加炎症和细胞损伤。脂肪组织不能继续扩张,导致甘油三酯溢出,随后在全身沉积,并在肝脏和骨骼肌中异位堆积。这种脂毒性的程度是代谢失调、2型糖尿病和心血管疾病发展的重要决定因素。
目前所有针对肥胖的药物研究均聚焦在三个维度:减少食物消耗、减少营养吸收和增加能量消耗,以实现净负能量平衡,最终降低WAT甘油三酯含量。但是,至今仍然没有任何一个安全、有效、方便应用的肥胖治疗药物出现。
对于充满是非的脂肪,需要进一步科学地研究和认识。
请关注本期医学前沿:重新评估人类脂肪组织
大多数人会把脂肪当作身体中一种不受欢迎的物质,一生都在努力减少它。对于那些照着镜子,羞于再看一眼自己失态的形象,定下新年目标,努力减肥的人来说,脂肪往往是痛苦的根源。但是,脂肪远不只是分布于肉眼能辨别的身体部位,它存在于全身各个角落,它储存食物热量,形成一层隔热层,并提供机械保护,这对抵抗感染和伤害很重要,显微镜下,它更加丰富多彩。
脂肪不是一个实体;它是一个具有不同解剖和功能的脂肪组织库的集合。根据显微解剖学和细胞生理学,将脂肪称为脂肪组织更合适,因为它由多种不同的细胞类型组成。有脂肪细胞本身,也有基质血管部分——成纤维细胞、血管、巨噬细胞和其他免疫细胞以及神经组织。
在正常体重的成年人中,女性体内白色脂肪(WAT)的重量约为20~30 kg(占总体重的30%~40%),男性为10~20 kg(占总体重的15%~25%)。
除此之外,脂肪组织是一个动态器官。脂肪细胞前体细胞,即前脂肪细胞,存在于基质血管部分和血管周围组织中,能够自我更新。脂肪细胞的生长既来自肥大,即细胞大小的增大,也来自增生,即细胞数量的增加。脂肪生成贯穿一生,平均每年周转率为8%,表明每15年体内的脂肪细胞就会发生完全的更换。
内脏和皮下WAT的肥大、增生、纤维化和脂肪分解之间的平衡与生理功能障碍的不同风险相关。哺乳动物脂肪组织是一个“多色”器官。除了白色和棕色(BAT)外,还有不同的产热脂肪细胞,称为“米色脂肪”,它们具有白色和棕色脂肪细胞的特征,乳腺组织中有粉红色脂肪细胞,以及骨髓和真皮中的脂肪,每种脂肪都具有不同的生理作用。
白色脂肪细胞很容易扩张,直径可以从30~40 μm膨胀到100 μm以上,体积增加了10倍以上。
成年人体内BAT的分布更加有限,仅在颈部、肩部、后胸部和腹部的某些解剖部位发现。一致的特征是,这些储存库直接进入体循环,并可更快速地将温热的血液分配到身体的其他部位。
可检测到人体内BAT最大含量似乎约为1 kg,而在20~50岁的成年人中的含量为50~500 g,或总体重的0.1%~0.5%,以及总脂肪组织含量的0.2%~3.0%。BAT的含量也因性别而异,它与年龄和BMI呈反比关系。
脂肪组织在能量分配中起着核心作用。哺乳动物饮食有三种大量营养素:碳水化合物、蛋白质和脂肪。人体代谢具有灵活性,与碳水化合物相比,线粒体可改变其对脂肪底物的偏好。研究表明,功能失调的线粒体导致骨骼肌胰岛素抵抗,不是因为对底物可用性反应的灵活性受损,而是因为对底物氧化的功能降低。WAT通常分为内脏脂肪和皮下脂肪,分别产生消极和中性或积极的代谢效应。内脏脂肪可分为多个不同的区域,具有不同的代谢风险。
肥胖不仅仅是代谢异常的疾病,还可定义为一种WAT过量和BAT功能障碍的大脑疾病。肥胖不是一个可以仅靠意志就能控制的疾病,基因异常的影响占70%。同时,随着肥胖症的进展,前脂肪细胞分化功能紊乱,导致成熟脂肪细胞的胰岛素信号、葡萄糖摄取和脂联素释放减少。最终,肥大的WAT生长和扩张限制了氧气从毛细血管扩散到脂肪细胞的能力。这种缺氧构成了细胞的生物红色警报,改变了1000多个基因的表达,并触发了一系列相互关联的反应,最终导致局部对胰岛素和肾上腺素能信号的抵抗,增加炎症和细胞损伤。脂肪组织不能继续扩张,导致甘油三酯溢出,随后在全身沉积,并在肝脏和骨骼肌中异位堆积。这种脂毒性的程度是代谢失调、2型糖尿病和心血管疾病发展的重要决定因素。
目前所有针对肥胖的药物研究均聚焦在三个维度:减少食物消耗、减少营养吸收和增加能量消耗,以实现净负能量平衡,最终降低WAT甘油三酯含量。但是,至今仍然没有任何一个安全、有效、方便应用的肥胖治疗药物出现。
对于充满是非的脂肪,需要进一步科学地研究和认识。
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遗传性血管性水肿与激肽释放酶-激肽系统失调有关。因子XII(FXII)是激肽释放酶-激肽系统的关键启动子,是激肽释放酶-激肽系统产生血管水肿的中枢介质缓激肽。Garadacimab(CSL Behring)是一种靶向激活FXII的全人免疫球蛋白G4单克隆抗体,旨在预防C1酯酶抑制剂缺陷型遗传性血管水肿(C1-esterase inhibitor-deficient hereditary angioedema, HAE-C1-INH)患者的发作。
美国宾州州立大学的Timothy Craig等研究了预防性使用抗激活因子XII单克隆抗体garadacimab治疗HAE-C1-INH的效果。
在这项双盲、安慰剂对照的2期临床研究中,研究人员在加拿大、德国、以色列和美国的12个研究中心招募HAE-C1-INH患者。符合条件的患者年龄在18~65岁之间,在筛查或开始遗传性血管水肿预防之前的3个月内,必须在连续2个月内至少有过4次任何严重程度的发作。
经过4~8周,将患者随机分配接受安慰剂或75 mg、200 mg、600 mg garadacimab治疗。患者接受初始静脉负荷剂量,然后在第6天和每4周接受分配治疗的皮下剂量,为期12周。主要终点是200 mg和600 mg garadacimab组与安慰剂组在12周皮下给药期间的意向治疗人群每月发作次数。对所有至少接受一剂或部分剂量研究治疗的患者进行安全性评估。
2018年10月29日至2019年8月28日,研究人员共对54名患者进行了筛查,32名患者被随机分组,其中安慰剂组8名,garadacimab 75 mg组9名,garadacimab 200 mg组8名,garadacimab 600 mg组7名。患者的中位年龄为39.5岁,32例患者中有18例(56%)为女性,14例(34%)为男性。
在12周的皮下注射治疗期间,安慰剂组每月中位发作4.6次,garadacimab 75 mg组每月发作0.0次,garadacimab 200 mg组每月发作0.0次,garadacimab 600 mg组每月发作0.3次。与安慰剂组相比,garadacimab 200 mg组和600mg组的发病率显著降低。未观察到严重不良事件、死亡或特别关注的不良事件(过敏反应、血栓栓塞事件和出血事件)。
研究结果表明,对于HAE-C1-INH患者,每4周接受200 mg和600 mg garadacimab与安慰剂相比可显著减少每月发作次数,且在研究期间耐受性良好。Garadacimab是一种有效的皮下预防HAE-C1-INH患者的药物,值得进行临床3期评估。
参考文献:Craig T, Magerl M, Levy DS, et al. Prophylactic use of an anti-activated factor XII monoclonal antibody, garadacimab, for patients with C1-esterase inhibitor-deficient hereditary angioedema: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 2 trial[J]. Lancet,2022,399:945-955.
近年来,哮喘的治疗有所改善,但很少有治疗急性加重的方法,这会导致疾病恶化。许多恶化与细菌感染和已知过敏原有关。根据《科学转化医学》的一篇新论文,感染和过敏原会诱导肿瘤抑制素M(oncostatin M, OSM)的产生,导致炎症和粘液分泌。抗OSM抗体可减少小鼠模型的急性加重。
细菌含有脂多糖(LPS),脂多糖与Toll样受体4(Toll-like receptor 4, TLR4)结合并激活下游信号。这种信号途径最终导致产生驱动炎症的细胞因子。常见的过敏原如屋尘螨(house dust mite, HDM)含有LPS。
作者分析了健康志愿者和哮喘患者的支气管刷,以确定可能与哮喘相关的转录途径。OSM与IL-6密切相关,被认为是严重哮喘患者转录反应最重要的预测上游调节因子。OSM的受体是含有gp130和OSM受体(OSMR)或gp130和LIF受体(LIFR)的二聚体;严重哮喘患者的OSMR也上调。
OSM在培养的细胞中诱导细胞类型特异性反应。OSM治疗后,支气管气道上皮细胞上调组胺和细胞因子受体,并分化为产生粘液的杯状细胞。在气道平滑肌细胞和肺成纤维细胞中,OSM治疗激活了炎症途径,包括CXCL10,这可以驱动免疫细胞的募集和激活。因此,OSM可以在这些不同类型的细胞中产生炎症和粘液分泌表型。
在体内,OSM治疗在gp130F/F小鼠中进行了研究,该小鼠已知对gp130(OSM和相关细胞因子受体的共用链)的刺激过敏。事实上,这些小鼠对HDM过敏,比野生型小鼠积聚更多的炎性细胞,产生更多的细胞因子和趋化因子,尤其是如果联合施用重组OSM。
相比之下,暴露HDM后,OSM-/-小鼠气道中的炎症细胞明显少于野生型小鼠。在用HDM致敏后,用补充LPS的HDM再治疗,以模拟严重疾病患者发生的细菌相关急性加重,这在野生型小鼠中诱导了严重哮喘,而在OSM-/-小鼠中则没有。野生型小鼠分泌促炎细胞因子,而OSM-/-小鼠则不分泌。
在小鼠中,单独暴露于LPS可诱导OSM表达和炎症转录谱。已知参与哮喘的细胞因子G-CSF和IL-5是通过LPS暴露以OSM依赖的方式诱导的。因此,OSM可能将细菌感染转化为促进哮喘的炎症反应。用识别OSM的封闭抗体治疗感染肺炎克雷伯菌(Klebsiella pneumoniae)的小鼠可减少浸润中性粒细胞的数量,但不会改变细菌定植。这些数据表明,抑制OSM可能会阻断细菌感染诱导哮喘的作用,而不会损害抗菌免疫。
骨髓来源的巨噬细胞(Bone marrow-derived macrophage, BMDM)可能是OSM的来源。在移植实验中,LPS刺激野生型,但不刺激OSM-/-,BMDM可诱导在上皮细胞中,BMDM可诱导与OSMR刺激一致的转录谱。
在健康人供体的肺切片中,LPS还诱导OSM,尤其是巨噬细胞,并导致上皮细胞和成纤维细胞中OSMR相关的转录改变。一种人类抗OSM抗体阻断了LPS对转录的这些影响。
这些结果表明,巨噬细胞释放的OSM在哮喘和哮喘恶化中起着关键作用,刺激上皮细胞的炎症和粘液分泌。抗OSM抗体可能对哮喘患者有用;作者强调,正如OSM拮抗剂临床试验所指出的,OSM在维持血小板方面起着关键作用,因此需要监测血小板。
参考文献:Megan Cully. Anti-oncostatin M antibody puts brakes on asthma exacerbations[J]. Nature,2022,21:178.
据报道,10%~35%的心脏骤停后昏迷患者有节律性和周期性脑电图(electroen-cephalographic, EEG)模式。明确的脑电图或临床癫痫发作并不常见,而全身周期性放电在这些患者中很常见,通常与较差的神经预后相关。是否应使用抗癫痫药物治疗节律性和周期性EEG模式,以改善神经系统预后,目前尚不清楚。荷兰特文特大学Jeannette Hofmeijer团队研究了节律性和周期性EEG模式治疗对心脏骤停昏迷幸存者的疗效。
研究人员进行了一项开放性试验,以抑制在持续脑电图监测中检测到的心脏骤停昏迷幸存者的节律性和周期性脑电图模式。将患者按1:1的比例随机分配到一个逐步抗癫痫药物治疗策略,以抑制这种活动至少连续48小时同时加标准治疗(抗癫痫治疗组),或仅接受标准治疗(对照组),标准治疗包括两组的目标温度管理。主要结局是根据脑功能分类(Cerebral Performance Category, CPC)量表在3个月时的评分评定的神经功能预后,分为良好预后(CPC评分表示无、轻度或中度残疾)或不良预后(CPC评分表示严重残疾、昏迷或死亡)。次要结局是死亡率、在重症监护病房(ICU)的住院时间和机械通气时间。
研究人员共招募了172名患者,其中88名被分配到抗癫痫治疗组,84名被分配到对照组。心脏骤停后平均35小时检测到节律性或周期性EEG活动;有数据的157例患者中有98例(62%)出现肌阵挛。抗癫痫治疗组88例患者中有49例(56%)连续48小时节律性和周期性EEG活动完全抑制,对照组83例患者中有2例(2%)。
3个月时,抗癫痫治疗组88名患者中有79名(90%)神经功能预后不佳,对照组84名患者中有77名(92%)。抗癫痫治疗组3个月时的死亡率为80%,对照组为82%。抗癫痫治疗组在ICU的平均住院时间和机械通气的平均持续时间略长于对照组。
研究结果表明,在心脏骤停的昏迷幸存者中,3个月时,使用抗癫痫药物抑制节律性和周期性脑电图活动至少48小时加标准治疗与仅使用标准治疗的神经功能预后不良的发生率没有显著差异。
参考文献:Ruijter BJ, Keijzer HM, Tjepkema‑Cloostermans MC, et al. Treating rhythmic and periodic EEG patterns in comatose survivors of cardiac arrest[J]. New England Journal of Medicine,2022,386:724-734.
在重症监护病房(ICU)接受治疗的患者,静脉输液的选择会影响患者预后。例如,使用4%白蛋白与创伤性脑损伤患者的死亡率增加相关,羟乙基淀粉与肾损伤和死亡风险增加相关。在ICU中最常用的是0.9%生理盐水。生理盐水的使用可能增加急性肾损伤以及死亡风险,导致平衡盐溶液的使用增加。然而,在危重患者中使用平衡多电解质溶液(balanced multielectrolyte solution, BMES),是否比使用0.9%生理盐水更能降低急性肾损伤或死亡风险尚不确定。
来自新南威尔士大学的Simon Finfer等进行了一项双盲、随机、对照试验,指定危重患者在ICU中接受BMES或生理盐水输注治疗90天。主要结果是随机分组后90天内死亡。次要结果是接受肾脏替代治疗和ICU期间肌酐水平的最大增加量。
研究共招募了澳大利亚和新西兰的53个ICU的5 037名患者,其中2 515名患者被分配到BMES组,2 522名患者被分配到生理盐水组。BMES组2 433名患者中有530名(21.8%)在随机分组后90天内死亡,生理盐水组2 413名患者中有530名(22.0%)在随机分组后90天内死亡。BMES组2 403名患者中有306名患者(12.7%)开始了新的肾脏替代治疗,而生理盐水组2 394名患者中有310名患者(12.9%)开始了新的肾脏替代治疗。BMES组血清肌酐水平的平均最大增加为0.41±1.06 mg/dl,生理盐水组为0.41±1.02 mg/dl。两组之间不良事件和严重不良事件的数量没有显著差异。
研究没有发现任何证据表明在ICU危重患者中使用BMES比使用生理盐水的死亡或急性肾损伤风险更低。
参考文献:Finfer S, Micallef S, Hammond N, et al. Balanced multielectrolyte solution versus saline in critically Ill adults[J]. New England Journal of Medicine,2022,386:815-826.