本期杂志
2019年08月号
卷首语
免疫治疗的神奇效应与诱惑陷阱
采编总监

2018年诺贝尔生理学或医学奖颁发给了美国的James Allison和日本的Tasuko Honjo。他们分别发现了两个免疫调节机制,并成功地推动了科学转化,让两类免疫治疗药物获批应用于肿瘤治疗,被誉为继手术、细胞毒性化疗、分子靶向治疗和放疗之后癌症治疗的第五大支柱。

Honjo发现了T细胞上有程序性死亡受体-1 (programmed death receptor-1,PD-1),肿瘤细胞为了生存,其细胞膜会产生PD-1的配体(PD-L1),诱导T细胞PD-1高表达及激活,从而诱导T细胞对其免疫耐受,同时分泌淋巴因子,助肿瘤生长。Allison发现了细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (cytotoxic T lymphocyte-associated protein 4,CTLA-4),CTLA-4高表达,可导致其免疫耐受。这一类耐受环节被称为“免疫检查点(check point)”。发明抗PD-1或PD-L1单克隆抗体,以及抗CTLA-4单克隆抗体,可有效地让20%的黑色素瘤实现长期临床缓解,被命名为“免疫检查点阻滞剂”(Check-point blocker)。特别令人兴奋的是,科学家发现,如果肿瘤的基因变异高,其自我修复能力差(repair deficiency),具有这种特质的肿瘤对这类单克隆抗体极为敏感,有效率可达90%,可谓疗效神奇。因此,FDA破例依据一组一百余人的观察性研究数据,批准了Check-point单克隆抗体用于治疗所有具备基因变异修复缺陷的肿瘤。

这一神奇的破例,足以让肿瘤医生摩拳擦掌,让肿瘤病人跃跃欲试,制药企业蜂拥而至,乃至于,多个单克隆抗体临床研究同时开展,临床试验基地发生抢病人战争,形成每入组一例病人,企业给予重奖的规则。整个世界对这类单克隆抗体给予了极高的期望,同时给予学术界无限的想象空间。

但是,和发明所有的革命性治疗手段一样,免疫治疗在其诞生之日起,就得到欢呼,被广泛应用,在具有创新精神的医学科学家的驱动下,根据推理,欲拓展适应证至所有肿瘤,甚至非肿瘤疾病,对其神奇效应的期待,如同20世纪50年代出现的糖皮质激素,然而,过高的奢望,会随之带来失望,这是新生事物的普遍规律,免疫疗法治疗肿瘤是否也会掉入这个陷阱?

几十年前,激素作为万能新药,被应用于类风湿关节炎、红斑狼疮、发热、疼痛等,尽管其固有的副作用在最初即显现,虽有学者警惕,但人们不愿意承认,总是自圆其说地寻找替罪羊,直到因果关系明确的“满月脸”、水牛背、股骨头坏死、感染等严重不良事件爆发,方得到学术界警惕。激素的神话及滥用,直接导致之后全社会“谈激素色变”,让一个好药成为“毁容药”、“致残药”的代名词。而在临床实践中,激素或许是适应症最广的药,其消炎镇痛作用无其他药物可比拟,在很多危急状态下,激素可救命。面对新的技术及疗法,医学总爱走极端,从让人们抱着巨大的期望无条件接受、广泛使用,到大量不良事件出现、快速降温,乃至全面否定,像一个钟摆,振幅越大,回归实际稳定状态的摆动周期越长。

笔者在美国从事过移植外科,目标是诱导受体对移植物的免疫耐受,其中包括诱导CTLA-4高表达,当敲除CTLA-4基因时,会出现免疫增强及淋巴因子风暴,同理,Honjo敲掉PD-1基因也导致了红斑狼疮样病变的出现,据此笔者推测,针对两个Check point阻断的抗肿瘤治疗,无可避免地会诱导出自身免疫疾病。不出所料,在2018年的美国风湿病年会(ACR)上,一个热门话题是:风湿病的新种系-irAE(免疫治疗相关的不良事件),作为新的以肿瘤和治疗方法为背景的新病种,迫使肿瘤医生和风湿科医生携手,应对这一医源性的“怪物”。

这一新风湿病物种的出现,并没有让人们对扩大免疫疗法至其他适应证的脚步慢下来,有的根据免疫疗法机理与疾病机理的吻合,还可接受,但有些拓展的机理模糊,乃至牵强、相互矛盾,从而埋下风险效益不均衡导致人造新病种的隐患。

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)、帕金森病(Parkinson’s disease,PD)和朊病毒病(如克雅氏病) 均以异常蛋白质聚集,神经元及突触进行性受损为病理表现。因此推理,既然免疫疗法可清除肿瘤细胞,给予AD、PD免疫治疗,应该可以清除那些异常蛋白。这是一个近乎荒唐的推测,在临床实践中已显示,接受免疫疗法的肿瘤病人,其AD症状没有减轻,反而加重。研究发现,在AD及PD模型中,免疫反应中起关键作用的大脑非神经元细胞也逐渐激活,简单的逻辑应该为加强抗炎及抗免疫治疗,而非加强免疫反应。同时,免疫治疗是一种激活特异性免疫的方法,而研究显示,抑制非特异性的免疫抑制对缓解AD及PD有效。因此,我们要头脑冷静,对符合科学逻辑的疗法小心尝试,对与科学逻辑相违的疗法不可轻易应用,当心掉入诱惑的陷阱,重蹈糖皮质激素历史的覆辙。在科学创新的冲动之前,老祖宗的忠告一定牢记:首先,不要伤害病人(First,do no harm)。

请关注本期现代观点——免疫疗法变革抗癌治疗,以及有争议的话题——免疫疗法治疗神经退行性疾病?

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