经历过草莽、而立、不惑,跨入知天命、迎接耳顺之年后,容易开始触景生情,唤起很多回忆、回味与感慨,有欣慰及兴奋,也有隐忧与遗憾。
2019年春节,我像往常一样,利用假期阅览国际医学期刊上的文章。已过午夜,正当我准备收工时,一篇刊登在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的病例报道让我一颤,“Peutz–Jeghers Syndrome”,仅一例病人,我抑制不住发出一声惊叹,我也发现过这样的病例,不是一个病人,而是一个家系,兄弟妹妹三人,那是在1986年,我作为长海医院的肝胆外科医生在普外科轮转。
Peutz–Jeghers Syndrome,又称PJ综合征,以手掌、口腔及消化道黏膜黑色素沉积,肠道多发性息肉为病变特征,易发生肠套叠导致的肠梗阻,多以急腹症就诊。我经历的那三个病人中,两个兄弟就是因肠梗阻入院,接受急诊手术,兄长发生了恶变,同时,两兄妹罹患Komoto综合征。Komoto综合征表现为倒眼睑(下眼睑覆盖上眼睑),上睑下垂,内眦赘皮,是常染色体显性遗传,PJ综合征也是常染色体显性遗传,分别均有报道,但两种遗传病合并到一个家系同时发生,还是世界上第一次发现。
1987年,在普外科主任华积德教授的指导下,我将这一家族合并PJ综合征及Komoto综合征的病例总结,投稿到当时外科最权威的杂志《中华外科杂志》,被接受,刊登于1987年第8期(第25卷)的期刊上。
那是在二十多岁的草莽之年,很欣慰,遇到了两位好老师:吴孟超和华积德教授,是华教授鼓励我留校,吴教授收留我学徒。时空穿越,32年后,世界最权威的医学期刊《新英格兰医学杂志》关注及报道了同样的病例,虽是个案,但照片是彩色的,印刷是精致的,传播是广泛的,但这一切,均是对中国外科医生历史发现的验证,很兴奋,中国医生早已做出了伟大的工作,虽然因当时国力、地域、语言、交流的局限,这些成果没有得到更好的传播,没有机会得到同行更好的评议及认可,然而,歪纽铅印在发黄草纸般《中华外科杂志》上的痕迹显示:中国医生已经参与谱写医学历史,中国学者可以成为世界第一。在欣慰与兴奋之余,不免夹杂着一丝丝隐忧与遗憾,混在一起,五味杂陈。
后来,我飘扬过海,在美国遇到了另一位好老师:Williams教授,学习器官移植。三十多岁的而立之年,我拿到了美国国立卫生研究院(NIH)的基金,发现了来氟米特的免疫抑制机理,创造的多个世界第一在国际杂志上发表,大有雪恨、扬眉吐气的兴奋。1996年,协助长征医院的傅志仁和丁国善团队实施了肝移植手术,我是主刀医生,欣慰的是,这个叫张希的12岁移植受体小孩,健康地长大成人、大学毕业、结婚成家,并生育了健康的后代,成为中国存活时间最长的接受肝移植手术者。此后,在纠结中,我接受了Williams教授的忠言:人生中最大的本事不是索取,是会舍弃。于是乎,带着忐忑和遗憾,在快到不惑之年时,我辞去了大学的职位,没有保险,中断了美国一切的福利计划,舍弃外科医生职业,专注新药研发事业。
欣慰的是,我们的团队实现了来氟米特从实验室到临床、从产业化到市场的成功转化,成就了一类新药爱若华的故事,与风湿科医生和肾病医生一起,让百万病人受益。如今,当时的遗憾转换成了多个兴奋,我带领团队将数据科学融入疾病管理,和医生一起实践改变着医疗质量,让患者获得更好的疗效、更安全的方案、降低医疗费用、重塑医疗模式。同时,把预防疾病、祛除慢性疾病风险因素的重要环节,以科学健身、健康饮食及科学知识普及为抓手,推动健康的生活方式,惠及千万人。还有我们的多媒体,当我们的作品被权威平台及公众认可,科普文章及视频被百万人关注,与中科院合作的纪录片《揭秘艾滋病》及《探秘抗生素》在央视CCTV 10播出,创造亿万收视纪录,我感到无比欣慰及兴奋。
在历史长河中,人的一生不过是眨眼一瞬。过去的生命体变为化石和石油,物理上对后人仍有贡献;如今的物理躯体,以尘埃终结,放入木盒,成为累赘,无处摆放。只有对人类有益的发现、发明、创新,会为后人留恋及回味。除了传说,留下实物、留下文字、留下影像,至少,除了自己品味,还可以分享。
经历过草莽、而立、不惑,跨入知天命、迎接耳顺之年后,容易开始触景生情,唤起很多回忆、回味与感慨,有欣慰及兴奋,也有隐忧与遗憾。
2019年春节,我像往常一样,利用假期阅览国际医学期刊上的文章。已过午夜,正当我准备收工时,一篇刊登在《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的病例报道让我一颤,“Peutz–Jeghers Syndrome”,仅一例病人,我抑制不住发出一声惊叹,我也发现过这样的病例,不是一个病人,而是一个家系,兄弟妹妹三人,那是在1986年,我作为长海医院的肝胆外科医生在普外科轮转。
Peutz–Jeghers Syndrome,又称PJ综合征,以手掌、口腔及消化道黏膜黑色素沉积,肠道多发性息肉为病变特征,易发生肠套叠导致的肠梗阻,多以急腹症就诊。我经历的那三个病人中,两个兄弟就是因肠梗阻入院,接受急诊手术,兄长发生了恶变,同时,两兄妹罹患Komoto综合征。Komoto综合征表现为倒眼睑(下眼睑覆盖上眼睑),上睑下垂,内眦赘皮,是常染色体显性遗传,PJ综合征也是常染色体显性遗传,分别均有报道,但两种遗传病合并到一个家系同时发生,还是世界上第一次发现。
1987年,在普外科主任华积德教授的指导下,我将这一家族合并PJ综合征及Komoto综合征的病例总结,投稿到当时外科最权威的杂志《中华外科杂志》,被接受,刊登于1987年第8期(第25卷)的期刊上。
那是在二十多岁的草莽之年,很欣慰,遇到了两位好老师:吴孟超和华积德教授,是华教授鼓励我留校,吴教授收留我学徒。时空穿越,32年后,世界最权威的医学期刊《新英格兰医学杂志》关注及报道了同样的病例,虽是个案,但照片是彩色的,印刷是精致的,传播是广泛的,但这一切,均是对中国外科医生历史发现的验证,很兴奋,中国医生早已做出了伟大的工作,虽然因当时国力、地域、语言、交流的局限,这些成果没有得到更好的传播,没有机会得到同行更好的评议及认可,然而,歪纽铅印在发黄草纸般《中华外科杂志》上的痕迹显示:中国医生已经参与谱写医学历史,中国学者可以成为世界第一。在欣慰与兴奋之余,不免夹杂着一丝丝隐忧与遗憾,混在一起,五味杂陈。
后来,我飘扬过海,在美国遇到了另一位好老师:Williams教授,学习器官移植。三十多岁的而立之年,我拿到了美国国立卫生研究院(NIH)的基金,发现了来氟米特的免疫抑制机理,创造的多个世界第一在国际杂志上发表,大有雪恨、扬眉吐气的兴奋。1996年,协助长征医院的傅志仁和丁国善团队实施了肝移植手术,我是主刀医生,欣慰的是,这个叫张希的12岁移植受体小孩,健康地长大成人、大学毕业、结婚成家,并生育了健康的后代,成为中国存活时间最长的接受肝移植手术者。此后,在纠结中,我接受了Williams教授的忠言:人生中最大的本事不是索取,是会舍弃。于是乎,带着忐忑和遗憾,在快到不惑之年时,我辞去了大学的职位,没有保险,中断了美国一切的福利计划,舍弃外科医生职业,专注新药研发事业。
欣慰的是,我们的团队实现了来氟米特从实验室到临床、从产业化到市场的成功转化,成就了一类新药爱若华的故事,与风湿科医生和肾病医生一起,让百万病人受益。如今,当时的遗憾转换成了多个兴奋,我带领团队将数据科学融入疾病管理,和医生一起实践改变着医疗质量,让患者获得更好的疗效、更安全的方案、降低医疗费用、重塑医疗模式。同时,把预防疾病、祛除慢性疾病风险因素的重要环节,以科学健身、健康饮食及科学知识普及为抓手,推动健康的生活方式,惠及千万人。还有我们的多媒体,当我们的作品被权威平台及公众认可,科普文章及视频被百万人关注,与中科院合作的纪录片《揭秘艾滋病》及《探秘抗生素》在央视CCTV 10播出,创造亿万收视纪录,我感到无比欣慰及兴奋。
在历史长河中,人的一生不过是眨眼一瞬。过去的生命体变为化石和石油,物理上对后人仍有贡献;如今的物理躯体,以尘埃终结,放入木盒,成为累赘,无处摆放。只有对人类有益的发现、发明、创新,会为后人留恋及回味。除了传说,留下实物、留下文字、留下影像,至少,除了自己品味,还可以分享。
CDC的报告显示,美国的二手烟暴露率仍然很高,每4名不吸烟的美国居民中就有1人暴露在二手烟中,而儿童的情况则更糟,每5名儿童就有2名暴露于二手烟。
二手烟,吸烟者制造的空气“污染”,是最常见、最普遍的人造毒雾,对于婴幼儿可导致婴儿猝死综合征、呼吸道感染、耳部感染、婴幼儿哮喘发作,而成年人暴露于二手烟则会患上冠心病、脑卒中和肺癌。
美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention, CDC)分析了美国国家健康与营养调查(National Health and Nutrition Examination Survey, NHANES)的问卷调查和实验室数据,评估了二手烟在美国的流行情况。
CDC的报告显示,美国的二手烟暴露率仍然很高,每4名不吸烟的美国居民中就有1人暴露在二手烟中,而儿童的情况则更糟,每5名儿童就有2名暴露于二手烟。
然而,二手烟的暴露率原本曾有过断崖式的下降。1988年至2014年间,随着吸烟率的下降和全美禁烟政策的实施,不吸烟者二手烟的暴露率从87.5%骤降至25.2%。但最近,从2011年~2012年到2013年~2014年间,暴露率一直停滞不降。NHANES的调查数据显示,2013年至2014年间,约有5800万人暴露在二手烟中。研究者表示,近年来美国各州对禁烟法案的实施放缓可能是造成这种停滞的原因之一。根据CDC的数据,目前美国只有27个州和哥伦比亚特区有全面的禁烟法案。
与人群总体二手烟暴露率25.2%相比,3岁至11岁的儿童暴露比例极高(37.9%)。此外,二手烟暴露还存在社会经济和种族/民族差异。2013年至2014年间,超过一半的黑人(50.3%)暴露于二手烟,而白人和墨西哥裔美国人的二手烟暴露率分别为21.4%和20%。生活贫困(47.9%)或租房(38.6%)的人群也面临着极高的暴露率,高中教育程度以下的人(30.7%)也是如此。研究者指出,不同群体吸烟率的不同、对二手烟暴露潜在危害的认识上的差异,以及禁烟法案在各地的实施有别,可能都是造成二手烟暴露率相差悬殊的原因。
看来,减少二手烟暴露,美国仍需努力。
这也提醒我们,无论工作场所、公共场所,还是家庭和车内,这些地方都需要禁烟,以消灭二手烟这一危险的空气污染源,保护儿童和不吸烟的成人。(作者:贾盛崧)
参考文献:Morbidity and Mortality Weekly Report 2018;67:1342-1346
最近,瑞典卡罗林斯卡学院的Helleday博士及其同事提出了一种新的抗炎策略——抑制8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶1(8 oxoguanine DNA glycosylase 1,OGG1),小鼠实验显示这一策略能有效抑制炎症,而且安全性高。
在形形色色的疾病中,无论是急性病还是慢性病,炎症反应都是处于核心地位的病理过程。尽管人类发明了多种治疗性药物用于调控炎症,但用药的同时不可避免地带来了毒性、副作用,而且有些药物是低效甚至无效的。最近,瑞典卡罗林斯卡学院的Helleday博士及其同事提出了一种新的抗炎策略——抑制8-羟基鸟嘌呤DNA糖苷酶1(8 oxoguanine DNA glycosylase 1,OGG1),小鼠实验显示这一策略能有效抑制炎症,而且安全性高。该研究发表于《科学》杂志。
当暴露于促炎物质,细胞就会产生大量的活性氧簇,从而导致DNA氧化损伤。鸟嘌呤特别容易发生这种损伤,鸟嘌呤被氧化后主要产生7,8-二氢-8-羟基鸟嘌呤(7,8-dihydro-8-oxoguanine,8-oxoG)。
OGG1对8-oxoG有高亲和性,二者结合后启动DNA碱基切除程序来修复被氧化损伤的DNA。然而另一方面,OGG1与8-oxoG的结合常常发生在促炎基因富含鸟嘌呤(G)的启动子中,这促使核因子κB(nuclear factor κB,NF-κB)转录因子募集于此,刺激了促炎基因的转录,催发了炎症反应。既往有小鼠研究报道:缺乏OGG1的小鼠炎症反应降低,但却能存活,而且很健康。
基于以上这些既有认知,Helleday及其同事开始着手寻找OGG1的小分子抑制剂,作为抗炎治疗的新选择。
他们先是利用一个含1.8万小分子的数据库对OGG1抑制剂进行筛选,再结合in silico模拟,最后得到了TH5487——一种强效的选择性活性位点抑制剂,阻止OGG1与其DNA底物的结合。
随后,他们通过体外实验确认了TH5487的活性。在人Jurkat细胞中,该抑制剂与OGG1结合,DNA修复被抑制。但值得注意的是,TH5487不影响细胞增殖,提示其没有毒性。在人胚肾细胞中,缺乏OGG1令促炎基因表达下调,这同样出现在应用TH5487后——人和鼠的气道上皮细胞经肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor,TNF)或脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)刺激后,再用TH5487,促炎基因表达也得到了抑制。原来,被TNF刺激的细胞在TH5487的作用下,募集到促炎细胞因子调节区域的OGG1和NF-κB大幅减少。
接下来,研究人员又调查了这种OGG1抑制剂用于治病的潜力。他们发现TH5487相当稳定,且耐受性良好。他们用TNF刺激小鼠的肺部,诱导促炎基因的表达,从而建立小鼠炎症模型。然而,当在TNF暴露前先给予TH5487腹腔注射时,小鼠肺部促炎基因的表达便得以下调;而且,原本随着TNF或LPS的应用,中性粒细胞会大量募集到小鼠气道,但预防性腹腔注射TH5487令这种风险大大降低。不仅预防性用药有效,即便在暴露TNF 9个小时后应用TH5487也仍然有效。
在安全性方面,OGG1有着DNA修复功能,长期抑制OGG1会有风险吗?小鼠实验显示,敲除了Ogg1基因的小鼠很健康,生长发育正常,仅突变率有微小改变,提示OGG1抑制药物安全性高,可用于治疗急、慢性炎症性疾病。
Helleday等的这项研究揭示了一种新的抗炎方法:OGG1抑制剂。他们目前还在研发可溶性好、更高效的OGG1抑制剂。(编译:白蕊)
参考文献:Science 2018;362:834-839
目前,医生们对FASD的认识并未得到普及。很多有神经发育障碍的儿童,他们往往被诊断为注意力缺陷多动障碍(ADHD)或者自闭症谱系障碍,但FASD却很少被考虑,而“产前酒精暴露”也可能是致病原因之一。
众所周知,酒精是常见的致畸原。胎儿酒精谱系障碍(fetal alcohol spectrum disorder,FASD)就是因为母亲在孕期饮酒而给胎儿带来的一系列出生缺陷。FASD会导致脑损伤,并使生长发育受限,严重时患儿还会表现为头部较小。FASD患儿往往有精神问题,教育程度不高,而酗酒及药物成瘾的风险较高。
目前,医生们对FASD的认识并未得到普及。很多有神经发育障碍的儿童,他们往往被诊断为注意力缺陷多动障碍(attention deficit and hyperkinetic disorders,ADHD)或者自闭症谱系障碍,但FASD却很少被考虑,而“产前酒精暴露”也可能是致病原因之一。
FASD的预防及早期诊断对一个孩子的一生将有莫大影响!
为了帮助医生诊断FASD,苏格兰校际指南网于2019年1月发布了一份名为“产前暴露于酒精的儿童及青年”的临床指南,这也是英国首个关于该病的指南。
指南制定小组联合主席、英国儿科学及儿童健康皇家学院高级研究员Patricia Jackson说:“在大多数情况下,FASD并没有被诊断出来。目前,主要靠那些对该病有了解、从而有信心进行诊断性检查的医生来做出该病的诊断。而对于FASD患者来说,早诊断、早处理可能就意味着更少的精神问题、更好的教育程度、更好的生活,未来无家可归、卷入司法案件的可能性降低。”
新指南建议,所有孕妇和产后妇女都应该接受酒精筛查,并建议女性在怀孕期间不要饮酒。对那些有饮酒习惯的孕妇应及早进行干预,比如提供咨询;对于有危险、有害饮酒习惯的妇女应按具体情况进一步干预。
苏格兰首席医疗官Catherine Calderwood说:“这项指南有助于提高医护人员对FASD的认识。”
FASD的诊断标准:
产前酒精暴露;
至少三种神经发育异常,如认知、语言、注意力、运动功能、记忆力、学业成就,以及执行能力(包括冲动控制和多动)的严重受损;
三种特殊的面部异常:包括短睑裂、人中部位平滑、上唇薄。
(编译:杜泽一)
参考文献:British Medical Journal 2019; 364:l396
一项大型队列研究表明:遭遇脑外伤的人,发生阿尔茨海默病及痴呆的风险增加。研究发表于《柳叶刀•精神病学》杂志。
该研究以充足的样本量和随访时间,评估了创伤性脑损伤的结果。研究于1995年纳入了279万丹麦居住人口,调查他们在1977年~2013年是否遭遇过创伤性脑损伤,以及到了1999年~2013年他们都至少有50岁的时候,谁被诊断为了痴呆。
36年间,13万人(4.7%)遭遇过创伤性脑损伤,12万人(4.5%)在1999年~2013年被诊断为痴呆。数据分析显示:遭遇过创伤性脑损伤的人,罹患痴呆的风险比没有脑外伤史的人增加了24%,阿尔茨海默病的风险增加了16%。而且,经历脑外伤的次数越多,罹患痴呆的风险越高,1次创伤让痴呆风险增加22%,脑外伤次数≥5次会让痴呆风险增加283%。此外,损伤严重程度也与痴呆风险的增加有关,即便是一次轻微损伤,比如脑震荡,都会让痴呆风险增加17%。
创伤性脑损伤后的最初6个月里,痴呆风险最高-是无创伤人群的4倍,随后逐渐降低。发生脑损伤的年龄越小,痴呆的风险越高。
从公共卫生的角度来看,预防创伤性脑损伤的发生,是降低全球痴呆负担的一个机会。创伤性脑损伤的发生原因有很多,最主要的就是道路交通事故以及军事行动。
警惕:即使是最轻微的脑损伤,也会增加未来罹患痴呆的风险。(作者:白蕊)
参考文献:Lancet Psychiatry 2018. 10.1016/S2215-0366(18) 30065-8