医学高端论坛
2021年01月号

鉴往知来——人类的自信与忽略: 已淡化被旁置的传染性疾病

作者:生命新知

天花,一个肆虐了数千年的烈性传染病被人类消灭,最后两株天花病毒被人类戴上手铐,关押在疾病控制中心的冰窖里听候审判,消灭天花的壮举让人类自觉无比伟大及无所不能。乙肝已被控制,HPV得到预防,幽门螺杆菌渐入绝迹,更让人类断定传染病已不在话下。尽管艾滋病、SARS、埃博拉、寨卡病毒不断溢出跳跃,那只不过是贫穷伴随的局部事件,无法阻止人类骄傲的宣示征服传染病的能力。虽有智者警示,还是决然地将它们旁置,把精力和资源集中到现代社会的敌人——非传染性疾病。

2011年,针对人类健康,联合国有史以来召开第二次世界领导人峰会,制定了2030年可持续发展目标SDG,将人类当今的主要敌人确定为非传染性疾病,要将其死亡人数降低⅓,各国做出承诺并不简单,而实现承诺更加艰难。时间过半,SDG的里程碑遥遥无期。

以现代视角如何看待传染性疾病和非传染性疾病的关系?很多传染性疾病已经变为慢性病或季节性疾病。从与疾病共生存的角度看,哪一种传染病控制得相对成功?新冠病毒的出现及大流行是必然的吗?

肖飞教授演讲:

我先从德国12例死亡患者的尸体解剖结果,跟大家一起来分享。他们都有一些基础病,50%有冠心病,20%有慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺),75%是男性。58%发现有静脉血栓,动脉血栓导致死亡的是4例,有8例出现了两侧的肺实变。所有患者肺部都检测到高滴度的RNA病毒,但是咽喉部只发现了9例,也就是说有¼的患者肺部发现病毒,但在咽喉部没发现,漏诊25%。10个患者里6个有病毒血症,5个患者肝脏、肾脏、心脏里查出了病毒,4个患者在大脑和大隐静脉中间发现了病毒RNA。

残酷的现实是什么?它可以累及全身多个器官,甚至我们的大脑。图1就是肺部的整体解剖,可以看到导致死亡的肺动脉血栓。图2是前列腺静脉血栓。图3是肺组织病理。图4是心肌病理-淋巴细胞浸润。图5是胸部CT,可以看到大叶的肺实变,间质性肺损害。图6是Covid-19患者和机化性肺炎患者的肺部表现。

图7是安徽省立医院风湿免疫科主任李向培教授做的使用来氟米特治疗干燥综合征患者的研究,左边两张是2002年的影像,右边两张是使用来氟米特治疗2年后中(2004年)的影像。

图8是山东大学齐鲁医院肾脏科主任胡昭教授发表的一篇文章,感染新冠病毒的患者使用来氟米特治疗后清除了病毒,特别是把他们的间质性肺损害给清除了。

在该研究中,有27位新冠病毒病患者经过40d的常规治疗没有转阴,继续加用来氟米特治疗。图10中绿色曲线表示把病毒清除了(转阴率),黄色曲线表示在使用来氟米特治疗14d时,病毒逐渐被清除了。

另外,体外实验也表明,来氟米特抑制新冠病毒的半数有效剂量,比治疗类风湿关节炎的最低有效剂量还要低,所以是一个安全的剂量。同时它对埃博拉、H1N1、禽流感和寨卡病毒等RNA病毒都是有效的。

图11是2003年申请的“来氟米特在制备抗SARS病毒药物上的应用”发明专利证书,当时的半数有效量是100μmol,现在的半数有效量是20μmol,所以它对新冠病毒比SARS病毒更有效。

我们看到疾病发展的整个过程,由于致病原不同,不管是微生物,还是代谢、遗传、外伤,最后都发展为炎症。然后经过修复、结疤、纤维化,如果完全清除致病原,炎症就痊愈了;如果迁延不愈就发展为慢性病,如果结疤了就进入终末期。

传染病与非传染病致病原不同,但能找到共同的致病机理。目前,在临床上治疗新冠病毒病,很多也是依据于临床对该疾病发展过程的判断,然后进行针对性的治疗。

五、从与疾病共生存的角度看,哪一种传染病控制得相对成功?


主持人肖飞教授:

很多传染病都已经变为了慢性病和季节性疾病,从与疾病共生存的角度看,哪一种传染病控制得相对成功?闻院士,您是我们传染病界的泰斗,您选哪一个?

闻玉梅院士:

我选的是A。

主持人肖飞教授:

是因为您是从事乙肝研究的吗?

闻玉梅院士:

那倒也不是,因为我觉得疫苗控制得很好。

主持人肖飞教授:

您觉得现在疫苗对乙肝是可以完全预防了是吧?

闻玉梅院士:

也不能完全,但是应该说在我开始做乙肝的时候,我们之中10%的人都感染了乙肝,都是表面抗原阳性,到现在20到30岁以下的乙肝患者都不到5%了。

主持人肖飞教授:

这是非常成功的。我再延伸一下,从治疗的角度看,这里边有可选的吗?

闻玉梅院士:

第三是结核也不行,艾滋病也不行,流感也不行,都不行。

主持人肖飞教授:

好,武院长您选择的是哪一个?

武志昂教授:

我也选A。我觉得第一是现在疫苗的效率是比较高的,另外乙型肝炎现在抗病毒治疗的产品也比较多,应该说在临床治疗上有相对丰富的选择。艾滋病不是说做得不好,比较其重要性来讲,乙肝做得更好,因为尤其是在我们国家,它是一个更加重要的成就。结核病其实控制得也很好,但是如果从重要性的角度来比较,我还是觉得选A是最恰切的。

主持人肖飞教授:

张院长您呢?

张志毅教授:

我选的是C。结核病现在虽然稍微有点抬头,但是我觉得现在我们的结核病,无论在我们国家还是世界上,控制得都比较成功。我不是搞传染病的,但在生活工作中,我感觉周围乙肝的人群比较大,而几乎没看到谁得结核病。从治疗的角度来说,我觉得也是结核病,现在无论是3年还是4年的抗结核药,都能把真正的结核病控制住,但对于乙肝几乎没有任何办法清除它的乙肝病毒。艾滋病也一样,只能是说让病情得到缓解,实际上根本谈不上很有效的治疗。季节性感冒是不用治的,靠人自身的抵抗力就能够恢复。

主持人肖飞教授:

刘教授,你的选择是什么?

刘毅教授:

我选的是结核病。因为我觉得结核病从临床上看控制得比较好,但是我觉得还是季节性流感控制得比较好一些。我认为要看你怎么评价控制得好不好,比如说乙肝虽然检查不到它的病毒了,身体里边是不是还潜伏着病毒?这个病毒遗留下来的东西,是不是对我们现在的疾病有影响?比如说最近我们在做类风湿关节炎的相关研究,我们就发现有一群人中,确实在基因里面存在的致病痕迹。这个痕迹代表的是它的起因,还是它的结果,还是曾经感染过对他的影响,我们都不知道。所以要看怎么评价控制得好不好,如果控制这些单个病原体对我们的影响的话,我觉得这4个控制得都不错。比如说艾滋病,我觉得我们控制得很好,大家意识到怎么去阻止和预防艾滋病病毒。尽管没有疫苗,但是世界上艾滋病新发的患者都在下降。

主持人肖飞教授:

胡教授,您的看法是?

胡昭教授:

我选的是A,因为我觉得现在乙肝不管怎么说,比原来要减少了很多。像闻院士所说的,无论从疫苗的角度,还是从治疗的角度和新药物的角度来讲,应该说它的发病肯定是逐渐在降低的。我们是从乙肝相关肾的角度讲,因为它可能会牵扯到肾脏损害,我们研究发现它是逐渐在减少,而且机制越来越清楚。相对来说,结核病在我们国家控制得很好,但是全球控制未必是很好的。所以这两个病相比较来说,应该乙肝控制得更好。结核病中国控制得比较好,但全球并不是特别好。

艾滋病确实是需要我们引起高度重视的,只不过是现在没有把艾滋病做为头等研究。其实艾滋病患者是越来越多的,艾滋病的发病率是越来越高的,未来我感觉艾滋病的发病率也是越来越高,因为它是一个种传播性的疾病。而季节性流感发看是哪一种病毒感染,如果治疗各个方面的规律能够找得到的话,应该说还是可以控制的。

主持人肖飞教授:

其实联合国只召开过二次关于疾病问题的大会,一次是艾滋病,一次就是非传染性疾病。这是为什么呢?全世界现在艾滋病患者可以结婚了,可以去控制艾滋病了,比如应用鸡尾酒疗法(一种加强的逆转病毒疗法),目前已经可以实现一个正常人的寿命了,所以它是一个很大的进步。我们国家控制乙肝是世界的一个典范,但是我们国家的地方病多一些。

六、如何看待新冠病毒的出现及大流行是不出乎所料的?


主持人肖飞教授:

如何看待新冠病毒的出现及大流行是不出所料的?闻院士,您投的是哪一票?

闻玉梅院士:

我跟大家不大一样,我投的是D。我还是认为,因为你说规律性的大流行应该要出现,我认为这个好像有点被动,应该是说要防止大流行的出现,我们应该少去侵犯人类周围自然的规律,自然的现象。所以我选的是D,我希望我们所有人和自然之间更和谐一些,也许可以防止大流行的出现。

主持人肖飞教授:

刘教授,你选哪一个?

刘毅教授:

我选C。我觉得像今年这么大规模的全世界的大流行,近10年没有发生过,但流感是10年一大流行,每年一小流行,好像有一个规律。病毒的变异积累到一定程度,已经超出了它阈值的时候,可能就会发生这样人类很难控制的大流行。至于区域性的,比如说美国控制得不好,中国控制得好一些,可能和我们的方法学有关系,但是它的流行趋势好像没有怎么改变,所以我个人还是选择C。

主持人肖飞教授:

胡教授,您选哪一个?

胡昭教授:

我也是选C,为什么这样说?是因为这次新冠大流行和上次发生在北京、广州的SARS相隔17年。这期间出现了寨卡病毒、H1N1病毒等其他病毒,只不过它们的流行范围没有这么大。真正的大流行,像这次新冠是非常特殊的,如果从对全球造成的巨大损害来看,可能要追溯到上个世纪的大流行。所以还是要重视传染病流行周期性规律,及时地发现和判断,这是非常重要的。

主持人肖飞教授:

武院长,您回答哪个?

武志昂教授:

我选的也是C。我觉得病毒本身就是一个生命体,它有它发生、发展、变化的规律,可能会和一些条件有关系,这些条件可能会导致局部的问题。从大流行的角度上讲,应该和它自身的发生发展的规律更有关系。

主持人肖飞教授:

张院长,您选哪一个?

张志毅教授:

我最后选的也是C,其实这次大流行是一种趋势,跟很多因素都有关系。一个是贫穷、认知和生活方式的影响,另一个就是忽视传染病,都认为现在我们的目标主要是非传染性疾病。还有就是刚才闻院士所说的侵犯自然,这对人类来说最后都叫异化(从马克思主义观点看,异化是人的物质生产与精神生产及其产品变成异己力量,反过来统治人的一种社会现象)。恐龙当年统治了地球两亿五千年,最后突然灭绝了,灭绝原因包括陨石、性别差异、地球碰撞等等学说,但最终没有解释清楚。我想未来对人类造成最大威胁的一定是病毒。如果人类在生活中破坏地球,破坏自然,破坏周围的环境,尤其是滥用抗生素,可能你自己没有用过抗生素,但你吃的食物和你周围的环境都跟抗生素是密切相关的。

主持人肖飞教授:

所以您的观点和闻院士的是一致的,到最后一定就是产生异化,人类给自己造成最大的麻烦。

武志昂教授:

我们为什么要去尊重微生物自身生存发展的规律呢?其实人类在追求自己想达成的各种各样的意愿的时候,自然就和这些微生物争夺资源,比如说你要杀灭传染病。微生物本身有它自己生存发展的规律,我们说它是一个周期性的规律,是因为人类也不能放弃追求美好的生命的企图。所以自然就导致其他生命体用适度的方法去做一些回馈,导致疾病流行,尤其是传染病的大流行,其实就是回馈模式之一。

七、您认为当务之急是?


主持人肖飞教授:

您认为当务之急是什么?4个选项分别是:找到新冠病毒的源头、找出新冠病毒的传播规律、寻找新病毒的变异趋势、研究新冠病毒对人体的致病机理。刘教授,您选哪个?

刘毅教授:

我选择C。找到新冠病毒的源头很重要,找出传播规律也很重要,致病机理当然更重要。但是只要是找到它的变异趋势,说不定我们可以提前设计出某种疫苗来,就可以阻断它。

主持人肖飞教授:

刚才赵国屏院士说可以用概率的方法去做,像天气预报一样。胡教授,您选哪个?

胡昭教授:

我选D,因为我觉得更多的是对致病机理的研究是非常重要的。从SARS到寨卡病毒,到各种病毒,到这次大流行以后,其实我们对它的致病机制并不是太清楚,尽管我们有上万份的病例报告,实际上里面有很多的机制并不是太清楚。我在抗疫一线时最大的问题就是,当患者就是无法清除病毒时,我就没有办法,实际上更多的就是因为它的机制没有搞清楚。

第二是我们没有更多应对的药物,当时我和肖总商量以后用来氟米特清除病毒。后来我们回去以后,用新冠的假病毒专门做了一个针对不同细胞作用的研究,包括对足细胞、肾小管上皮细胞以及内皮细胞等,结果发现它的作用机制是不同的。

它作用了以后,从病毒免疫的角度讲,可能是激活一部分细胞的功能。像它对肺的激活作用更多一点,对肾的作用没有像肺激活那么多,所以对肾来说就没有这么强的致病作用,从这个角度讲也解释了为什么我们在前线看到的新冠肾患者没有想象的那么多,当然这还需要做更进一步的机制研究。但是我认为如果知道了它的致病机制,我们就有应对的办法,未来遇到这种患者的时候就知道应用什么样的技术和手段来拯救更多的患者。

主持人肖飞教授:

闻院士,您回答的是哪一个?

闻玉梅院士:

我选的是传播规律。我觉得你这个题本身出得很好,都很重要,所以我就考虑了一下。当然致病机制很重要,刚才这位教授说的,因为它对将来怎么治疗、怎么进一步地预防可能都有关系,不要造成很多器官的累及。

另外,及时发现变异趋势也很重要,但是我注意到你这个题目是当务之急。当务之急就要快速地应答,我想现在我们要尽快地了解不同的变异株的传播规律。我们现在有关病毒传播的研究都是在人群里面观察,没有一种真正研究它传播规律的技术与方法,因为一旦这个病毒出现了变异,它怎么传播?这个才是我们真正要预防的。

主持人肖飞教授:

武院长,您选的是哪个?

武志昂教授:

我跟闻院士的选择是一样的。我认为当务之急显然先要找到它的传播规律,找到之后才容易让它不传播得那么快,所以就选了B。

主持人肖飞教授:

好的,张院长您的选择是什么?

张志毅教授:

跟前两位一样,选择的也是传播规律。因为传染病的当务之急是防和控,而不是治。从防和控的角度来说,通过流行病学能找到新冠病毒的一个传播规律,有的放矢的进行防治,我觉得这个是非常重要的。致病机制的研究,我觉得在治,新冠大规模流行以后,治疗方面我觉得是次要的,关键是找到源头,找到传播规律,最后做到可防可控。

实际上这次疫情改变了我们医生的一个身份。现在好多临床医生都有了一些不同程度的流行病学公共卫生的知识。我觉得在座各位好像都有这种感觉,这种基本的防控,在医院里绝不只是感染科的事了,也不是院长的事了,我们每一位临床医生都肩负着传染病的防与控的重大任务。我觉得这是这次疫情给我们整个临床医学模式带来的好的改变。

主持人肖飞教授:

所以,新冠病毒是播种机,是传播者,让我们都有这个意识了,所以也是双刃剑。

八、以现代的视角,如何看待传染性疾病和非传染性疾病的关系?


主持人肖飞教授:

以现代的视角,如何看待传染病和非传染病的关系?闻院士,您选的是哪一个?

闻玉梅院士:

选择A。因为这个很重要,我们不能够注意一个方面,就忽略另外一个方面,其实两者是有机的。

主持人肖飞教授:

闻院士,因为选择第二个的比较少,让我们比较吃惊,您看乙肝也是传染病,结核也是传染病,都被忽略了。所以我们把疾病分成传染病、非传染病是不是不对?是不是不完善?各位有什么观点?应该是急性传染病和慢性疾病?

闻玉梅院士:

我恰好就是选第二个。我前段时间一直在研究类风湿关节炎的早期发生,发现夫妻之间的肠道菌群有非常近似的一部分,尤其是类风湿关节炎患者的优势菌群,在他的配偶身上发现也很高,但它不致病。但不致病是不是有潜在的危险?是不是以后还能发病?类似于这些并没有通过中间媒介来传播。所以我觉得所谓的非传染性疾病和传染性疾病,有些只是找到了传播途径或者传播媒介,有些病可能没发现,可能在病毒细菌之外,是不是还有其他的媒介是可以传播的。所以,我觉得这种所谓的分类不科学也是一个相对的,是不是可以有一个更现代化的思考?但现在不一定能够更正。

主持人肖飞教授:

胡教授,您回答的是什么?

胡昭教授:

我选择A,因为我觉得传染病和非传染病同样重要。我觉得分类确实是需要我们认真思考的,因为你不要把它人为地隔离开来,有些东西在有共同的病理生理机制的情况下,没有办法把它给完全分开。就像我们用抗风湿病的药治疗病毒,实际上是它们存在着很多相同的病理生理机制。所以在这个基础上,我觉得可能要更多地思考一下现在的疾病分类是不是和真正的疾病相匹配,我觉得这个很重要。

主持人肖飞教授:

武院长,您有什么不同的观点吗?

武志昂教授:

首先我是选的A。对于疾病分类,我是认为人类防病治病体系的建立是基于传染病和非传染病开始的。这样一个体系的形成是非常不容易的,围绕着传染性疾病和非传染性疾病,我们的知识体系、我们的制度体系,甚至是政策体系都是和它配套的。一个新的分类,意味着要把这个界限打破或者把它们混杂在一起,实际上也要去构建一个新的适应体系,才能保证我们已经取得的医疗卫生成就、健康成就能够持续下去,所以我对于重新分类是保留的态度。

主持人肖飞教授:

张院长,您选择哪一个?

张志毅教授:

我选的是A,但是B选项也是很有道理的,尤其对现在科技发展到今天,有必要对疾病进行重新认识。所有的疾病可能都跟感染有关系,传染病是,有些非传染性疾病,包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮病因不清楚,但是他们的病因首先都是跟感染相关。刚才刘毅教授也说,夫妻在一起生活一辈子,最后都有夫妻相了,这是什么原因?也是经过他们之间互相传染,肠道菌群的传染,最后长得都一样了。所以临床当中好多疾病的发展规律,都是一开始从传染最后达到同一病理过程。

闻玉梅院士:

我觉得老的分类非常重要,为什么呢?因为传染性疾病和非传染性疾病,它是通过病原来传染的。至于它的发病机制,跟病因没有直接关系。而我认为保持传染病和非传染病分类很重要的一点,就是三个规律,你要找到传染源、切断传播途径、还要提高易感人群的免疫保护力。因为假如说我们把微生物与疾病的关系拉得太大了,对于我们控制疾病,控制传播是不利的。

主持人肖飞教授:

非常好的点评,给我们很多地方拨乱反正了,很多现在模糊的概念,经过几位专家的碰撞,已经非常清晰了。

闻玉梅院士专场问答

作为我们国家治疗性疫苗研究的学术带头人和转化医学的实践者,您对不同疫苗的前景如何判断?
对治疗性疫苗如何展望?

主持人肖飞教授:

闻院士,您作为我们国家治疗性疫苗研究的学术带头人和转化医学的实践者,您对不同的疫苗前景怎么来判断?对现在的不同科技手段生产的疫苗的一个展望。

闻玉梅院士:

简单说一下,我认为预防性疫苗这一次在抗疫中是得到了充分的发展。因为传统的我们做灭活疫苗,而这个应该是说我们比较有经验,对中国来讲。而且它的保存方式,我们怎么注射?大概能够维持多久?这些我们都有经验。但是还有一个我们的灭活疫苗它是整个的病毒,这一点大家可能注意的不够。所有完整的一个病毒给它灭活,所以它有S、它有N,也有很多的调控基因在里面,有利有弊,我就不展开了。

第二个,现在非常新的核酸疫苗,核酸疫苗应该说是一个很新的工艺,在这个之前没有一个RNA疫苗是批准过的,是因为抗疫所以才批准,刚刚赵国屏说了很多,它有几个问题,一个就是它的保存和运输,要-70度。另外一个,它到底在体内会起到怎么样的作用,特别是它包的一个lipid,这个据说是引起副反应比较多的一个问题。而且他们做的人告诉我,他说mRNA疫苗是进到肝脏的,在里面去做,主要在肝脏里面。

DNA疫苗大家不太注意,DNA疫苗最大的一个优势是什么呢?它连冷链都不需要,4度都不用。可是最大的问题是什么呢?它在接种的时候,是要一个特殊的设备的,因为你要把DNA通过皮内打进去,进入到细胞,它要进入到细胞核,所以这个里面技术上面有一定的难度。但是DNA疫苗已经在肿瘤的预防和免疫,还在动物身上都用了,动物疫苗里面都已经用了。

表达蛋白,有腺病毒表达的,也可以通过大肠杆菌表达在纯化蛋白疫苗,是重组的,它的好处就是S,而且比较容易改变。所以假如出现突变,应该说技术是比较快的,可以马上转弯了,车转弯的比较快。另外减毒活疫苗,现在用流感的活疫苗减毒的给它加一个S,借船出海一样的。

在治疗性疫苗方面应该说,它是一个主动免疫治疗的方法,因为免疫治疗可以是被动的,也可以是主动的。像我们给他打干扰素,我们给他打胸腺肽,这种都是被动的给他的。主动的是什么?靠他自己对疫苗产生免疫来治疗一些疾病。其实治疗性疫苗在近年发展是非常快的,它已经用在肿瘤免疫,而且在自身免疫病。还有现在也有一些研究,在糖尿病,还有在心血管疾病,我看到都有文献,都在做一些研究。它的方式方法有各种各样的,其中很重要的一个方法就是利用抗体的FC段,因为我知道抗体有FAB和FC。FC段它可以激活身体里面的dendritic cell,叫什么呢?树突状细胞。树突状细胞,让它在这里面调控整个T细胞、B细胞这一系列的。

所以现在应该是说治疗性疫苗已经用的比较多,像用在前列腺癌,还有在黑色素瘤,国外都已经批准上市,都用了。那么问题在哪里?就是说我们对于治疗性疫苗要认识到什么呢?它只是一个方面,它必须要跟药物合用会更好一些。就像现在我们用的抗体治疗肿瘤,它也是一种免疫治疗,它是被动免疫治疗,主动免疫治疗也需要这样子。

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