锻炼身体与挑选文章,这两个截然不同的事件,在我身上却以不同的感觉开始,共同的感受结束。
每天早晨,我要开始常规锻炼的时候,总是异常兴奋,踏上跑步机,将目标定在一万米。但刚刚跑出500米的时候,我一阵迷茫,心里盘算着,还有20倍的距离,何时是尽头。只有强迫着告诉自己,坚持。随着跑步机缓缓的进入放松阶段,一种胜利及兴奋的满足感顿然而生,我战胜了自己。
每当我面对近千篇的最新文献,准备开始每周的挑文章工作,我都开始反胃。又要十几个小时的功夫,坐在办公桌前与电脑为伴,我彷徨。同样是强迫着告诉自己,同事们正等着我的文献,去翻译,去编辑,去出版医学新闻及杂志,必须做。当文章精彩的内容映入我的眼睛,进入我的脑海,我开始兴奋,并欲罢不能。随着幻灯片在不断积累,将文章一一进行科学分类,一种幸福感油然而生,我充实了自己。同时,那些有启示的文章让我不禁感叹,长久回味。
2012年的一天,我在阅读《柳叶刀》杂志时,发现了两篇有关锻炼促进健康与长寿的文章。
锻炼可分为竞技型运动(Sport)、体能锻炼(Exercise)及体力活动(Physical Activity)。竞技型的运动常常需要两人以上的比赛或互动;体能锻炼,也是我们常说的健身;体力活动,是我们日常生活及工作中的机体运动,如:上下楼梯、逛街购物、搬运货物等。600万年前,非洲的森林快速萎缩,我们的祖先移居草原,开始了直立行走,腿变长、手脚分工明确、奔跑追赶猎物。人类的生理条件和简单工具在捕猎时,并无太大优势,我们的祖先靠有计划分工的集体狩猎、长时间的耐力奔跑追赶,不断生存、繁衍及进化。在群体的运动中,语言产生,工具及武器被创造,大脑变发达,并掌握了火的使用,我们的毛发脱落,汗腺增多,散热能力加强,逐渐地,人类成为了陆地上耐力最强,能奔跑最远的哺乳动物。运动促进了人类进化,而运动维持生存及生命,亦是人类进化的结果。
现代研究显示,运动及锻炼可以延长寿命,降低全因死亡率,降低癌症、心血管疾病、糖尿病、老年痴呆及抑郁的发生率。锻炼可以提高细胞的自噬功能,清除细胞内的垃圾,改善胰岛素敏感性。锻炼还可以促进白色脂肪向棕色脂肪转化。
然而,我们现代人的生活,已发展到以车代步、电梯上下、快餐裹腹、电视催眠的时代。缺乏运动伴随着其他风险因素,导致肥胖、糖尿病、痛风、癌症、心血管等慢性疾病高发。早衰、体力不支、焦虑及抑郁是年轻人的常态。缺少运动及锻炼,已成现代疾病的主要病因之一。
我们对7000余医生的调查显示,一周锻炼一次的比例不足30%,不锻炼的理由多为没有时间。我建议在家或工作单位附近找一个健身房,以合理安排时间;选择一个优秀的健身教练,从而可以保证正确的锻炼,避免运动损伤。多爬楼梯也是锻炼的一种方式,女医生可以多去逛街。研究显示,逛街也可达到消耗能量及控制体重的功效。
当再次早晨6点起床,迎着朝霞,行驶在畅通无阻的高速公路上,或奔向健身房,心情无比舒畅,一天的开始让我兴奋。当再次面对上千篇文献,我不再畏惧,寻找有趣的研究的冲动让我振作。哪里还有比这能更让你身心共炼,身心相长的方式?答案是没有。我要继续锻炼身体,我要继续挑选文章。
请关注:本期医学与社会的《为生命奔跑》和《运动与国民健康》
(作者:肖飞)
锻炼身体与挑选文章,这两个截然不同的事件,在我身上却以不同的感觉开始,共同的感受结束。
每天早晨,我要开始常规锻炼的时候,总是异常兴奋,踏上跑步机,将目标定在一万米。但刚刚跑出500米的时候,我一阵迷茫,心里盘算着,还有20倍的距离,何时是尽头。只有强迫着告诉自己,坚持。随着跑步机缓缓的进入放松阶段,一种胜利及兴奋的满足感顿然而生,我战胜了自己。
每当我面对近千篇的最新文献,准备开始每周的挑文章工作,我都开始反胃。又要十几个小时的功夫,坐在办公桌前与电脑为伴,我彷徨。同样是强迫着告诉自己,同事们正等着我的文献,去翻译,去编辑,去出版医学新闻及杂志,必须做。当文章精彩的内容映入我的眼睛,进入我的脑海,我开始兴奋,并欲罢不能。随着幻灯片在不断积累,将文章一一进行科学分类,一种幸福感油然而生,我充实了自己。同时,那些有启示的文章让我不禁感叹,长久回味。
2012年的一天,我在阅读《柳叶刀》杂志时,发现了两篇有关锻炼促进健康与长寿的文章。
锻炼可分为竞技型运动(Sport)、体能锻炼(Exercise)及体力活动(Physical Activity)。竞技型的运动常常需要两人以上的比赛或互动;体能锻炼,也是我们常说的健身;体力活动,是我们日常生活及工作中的机体运动,如:上下楼梯、逛街购物、搬运货物等。600万年前,非洲的森林快速萎缩,我们的祖先移居草原,开始了直立行走,腿变长、手脚分工明确、奔跑追赶猎物。人类的生理条件和简单工具在捕猎时,并无太大优势,我们的祖先靠有计划分工的集体狩猎、长时间的耐力奔跑追赶,不断生存、繁衍及进化。在群体的运动中,语言产生,工具及武器被创造,大脑变发达,并掌握了火的使用,我们的毛发脱落,汗腺增多,散热能力加强,逐渐地,人类成为了陆地上耐力最强,能奔跑最远的哺乳动物。运动促进了人类进化,而运动维持生存及生命,亦是人类进化的结果。
现代研究显示,运动及锻炼可以延长寿命,降低全因死亡率,降低癌症、心血管疾病、糖尿病、老年痴呆及抑郁的发生率。锻炼可以提高细胞的自噬功能,清除细胞内的垃圾,改善胰岛素敏感性。锻炼还可以促进白色脂肪向棕色脂肪转化。
然而,我们现代人的生活,已发展到以车代步、电梯上下、快餐裹腹、电视催眠的时代。缺乏运动伴随着其他风险因素,导致肥胖、糖尿病、痛风、癌症、心血管等慢性疾病高发。早衰、体力不支、焦虑及抑郁是年轻人的常态。缺少运动及锻炼,已成现代疾病的主要病因之一。
我们对7000余医生的调查显示,一周锻炼一次的比例不足30%,不锻炼的理由多为没有时间。我建议在家或工作单位附近找一个健身房,以合理安排时间;选择一个优秀的健身教练,从而可以保证正确的锻炼,避免运动损伤。多爬楼梯也是锻炼的一种方式,女医生可以多去逛街。研究显示,逛街也可达到消耗能量及控制体重的功效。
当再次早晨6点起床,迎着朝霞,行驶在畅通无阻的高速公路上,或奔向健身房,心情无比舒畅,一天的开始让我兴奋。当再次面对上千篇文献,我不再畏惧,寻找有趣的研究的冲动让我振作。哪里还有比这能更让你身心共炼,身心相长的方式?答案是没有。我要继续锻炼身体,我要继续挑选文章。
请关注:本期医学与社会的《为生命奔跑》和《运动与国民健康》
(作者:肖飞)
鞠躬院士1929年出生于上海一个知识分子家庭。父亲为他起名鞠躬,意在期望他能为祖国鞠躬尽瘁,成为国家的栋梁之才。其实他父亲不姓鞠,而是姓周,是个比较新潮、前卫的人。鞠躬的祖父是安徽长乐乡人,鞠躬的父亲认为靠父母的财产生活不体面,虽然他很孝顺父母,但还是断绝了与父母的经济联系,独自一人闯荡,慢慢成长起来。鞠躬父亲的名字也不用本姓,而是叫做“索非”,索是求索的索,非是是非的非,“索非”意指“求是”。
鞠躬之所以会走上医学的道路,是因为他很佩服父亲。他父亲是一名医生,自学成才,在当时上海人称为楼梯间的地方给人开方,不收费,为劳苦大众服务。鞠躬常听父亲说要医学救国,又受到当时学医救国热潮的影响,于是在高中毕业后毅然选择了学医的道路,最终考入湘雅医学院。
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意料之外的解剖学道路
“北协和南湘雅”,其实湘雅医学院的创建早于协和医学院。鞠躬之所以选择到湘雅去,是因为受到他姨父的影响。当时姨父听别人说湘雅的条件很好,两人一间屋子,去饭堂都要穿正装,西装领带,条件和国外差不多,而且湘雅和耶鲁有联系。于是鞠躬于1947年考上了湘雅医学院。进了学校才发现,住的屋子虽然是双人床,但是大通铺,住十几个人,去饭堂都是光脚的。不过鞠躬为人乐观,这些情况他都能欣然接受。
虽然湘雅硬件条件差,但是鞠躬很喜欢这所学校。首先,湘雅引以为荣的是其学生,大部分学生毕业之后都在公立医院或者在学校里工作,很少个人开业,虽然那时候医生自己开业很赚钱。从这一点来说,鞠躬就很喜欢。第二,从行医的路子来说,做事情非常认真。物理和化学的实验要求很高,不对就要重做,这对鞠躬的影响非常大,让他知道了研究就要做到这种程度。
鞠躬毕业的时候所填志愿都与科研有关。他喜欢科研,因此第一志愿是生理学,第二是细菌学,第三是病理学,并未选择解剖。当时军委卫生部到湘雅招收解剖学教员,选拔的方法很简单,把解剖考卷拿出来,谁分数最高就是谁。结果鞠躬就被选中了。
解剖就解剖,鞠躬也没有什么沮丧情绪,到了协和就认真做事。那时候有两位教授很喜欢他,说只要鞠躬留在协和医学院,就送他去苏联。那时候去苏联是很了不起的事,名额只有一个。鞠躬有个来自北大医学院的同班同学,当过地下党,这唯一的名额自然就落到这位同学的身上了。鞠躬只好离开协和,去了第四军医大学。因为条件落后,领导来做鞠躬的工作。但对鞠躬而言,落后没关系,到哪都能好好工作。
鞠躬一到第四军医大学就扎在图书馆,继续学习解剖学知识。解剖学分成几门——大体解剖学、组织学、胚胎学、神经解剖学,他最喜欢组织学和神经解剖学,因为这两门的新东西比较多。那时候上课,老师在前面讲,下面找切片的任务就交给鞠躬了,这可不是个容易的活,需要很快找到,但鞠躬完成得很好。
1952年,鞠躬刚开始工作的那个时期,国内科研条件很差,只有显微镜。不久之后就是“文化大革命”,13年的时间,鞠躬的学习和科研工作被中断了。“文革”一结束,他就回到科研岗位上拼命工作。他去图书馆翻杂志一看,全是闻所未闻的新知识,只能拼命追赶。鞠躬在图书馆坐得裤子都磨破了,屁股上长出老茧,成了当时的一个“笑话”。
研究成果
记者:您是如何提出垂体前叶受神经—体液双重调节这一学说的?
鞠躬:这是个偶然发现。有个学生在做垂体后叶切片,在前叶那部分有神经纤维。我问学生,这说明什么,他说神经纤维可以支配腺体,我说有直接证据吗,他愣了,说没有。我再提醒他,你看垂体前叶里有血管没有,他恍然大悟。因为神经纤维还有可能是支配血管的。再往下的工作就是证明神经纤维是跟什么发生的关系。后来发现神经纤维和腺细胞形成了突触。这就是个非常典型的关系了,起码可以说它跟腺体发生了作用,不管是什么样的作用。我们在发表了9篇论文之后,才提出了双重调节的假说,我还没敢说这是种学说。
记者:学界多久之后承认了您的观点?
鞠躬:当时反应非常强烈。我应邀去国外作报告,跑了13个国家,36个学校。可见大家认为这是个非常重要的东西。问题很多,也有好处,因为有问题我就接着做下去,很多问题很有水平。后来卡在什么地方就做不下去了呢?功能学研究,你最后总要说明有什么功能吧。我们做了一部分就没有往下做。两个原因,一个是技术上卡住了,第二,我不是内分泌学家,体液调节很多和内分泌有关,知识构成上有缺陷。种种原因吧,我做不下去了,而且继续下去,我什么时候才能为病人服务?也就是现在转化医学的概念,所以我转到另一方面,就是脊髓损伤的修复。我们研究所全部精力都聚焦在脊髓损伤的修复,因为这个能为病人服务。
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记者:脊髓损伤的临床效果如何呢 ?
鞠躬:我真正值得骄傲的就是这件事情,这是我真正做成的一件事情。有种病叫脊髓挫伤,不是全部横断的。挫伤,我提出来一个概念,早期神经外科手术,这个从来没人提出过。当时跟昆明军区总医院合作,他们有个脊髓损伤科。我们设计了一个项目,做了30例全瘫病人,都很严重,损伤切面以下所有感觉运动全没了。手术从伤后第2天到65天都有,结果全部患者都可以自己支撑站起来。我们发现最好的手术窗口是伤后4天~14天。患者什么辅助手段都不需要,包括拐杖,能够自己走的几率达到70%。这个国际上是没法比的,他们做的效果好的就3、4个。这个效果用他们的说法就是——“好的像假的一样”。投稿的时候就遇到这样的问题,人家有疑问。一位有名的神经外科学家跟我说:“你投到叫《Neurotrauma》的杂志,就是神经损伤杂志,我是这个杂志的创始人,我给主编写信,保证你的文章全部都是真的。”结果主编拿了这封信也没用,他不能出示给评委,不然人家要告他影响评委,最后被拒稿。虽然没有明讲,但是可以听得出来,他们不相信。我觉得也好理解,因为人家一查,鞠躬这个名字临床医学文献一篇都没有,如果查基础医学的,我倒是还有不少文章。这就没办法了,迫不得已,我在《中华医学杂志英文版》投了一篇。我也不明白,全世界那么多人,这个病理变化早就知道,为什么窗户纸要由我来捅。我赶快发表一篇,高级百货公司里的位置没有,门口麻婆豆腐摊位我先开一个,对吧?这个发现是我的。说起这事情,我也跑了很多地方,做了很多报告。
记者:哪一类患者受益最多?
鞠躬:中国这个研究特别重要,一是交通事故,我们交通事故率逐年上升,马路杀手一大堆。第二呢是坍压、矿难之类。第三是运动事故,典型的像桑兰、美国的《超人》演员。奥运会期间我还祈祷老天保佑别再出这事了,结果开幕式一个舞蹈演员掉下来了,我知道掉下来就是脊髓损伤。这是可治的,但是我没敢提,昆明军区总院也不敢做,要担风险。眼看着她最后成这样了。这事情推广起来有困难。技术是很简单的。我在哪里作报告,都有很年轻的神经外科医生过来对我说,这个技术太简单了,常规技术,就是脊髓切开2mm~3mm的切口,清除坏死组织,手术就完成了。住院医生就可以操作。困难在于需要骨科和神经外科合作。二军大的曹雪涛曾请我去做论坛,我说论坛不敢当,就像人家给我写的“大家风范”,我就不舒服,我想换块写“小家避玉”,避是避讳的避,不是绿色。人家还说我是泰斗,我说我是漏斗,把糟粕滤出来,留下点精华给人家。曹校长当初想在长征医院做(论坛),但是骨科和神经外科合作有问题,后来也没下文。这靠行政命令不管用。后续的研究就很多了,比如药物的应用、机制的研究、分子生物学、免疫学机制,我这里有很大一个组专门做机制研究、SPF(specific pathogen free)的环境。
记者:您对于科研的平台有何预见?
鞠躬:当时国际上凡是优秀的神经生理学研究,都有一个小组做形态学。就是单纯的生理学不够了,需要形态学。这是一个信号,需要多学科,所以我在1985年建立了神经生物学教研室,大概是全国医学院校第一家。到1991年我当了院士,讲话比较有分量了,我给总后提建议,建了全军神经科学研究所。形态学,计算机超微结构专门分出去,国际上都是同行合作,哪方面强就在哪做,中国不行,很少能找到题目和你做的兴趣一样的,国际合作比较困难。找不着我就自己做,还有生理学、细胞生物学、分子生物学、组织培养室,我这里都有。好处就是我们都是做科研的人,多学科的协作常常可以在这里完成。
记者:您的生物神经学至今取得了哪些成果?
鞠躬:一个就是刚才说的,还有就是运动神经元的修复。运动神经元医学上叫做“最后共同通道”,支配肌肉,运动神经元死了,就没治了,绝症,中间脊髓功能再好,最后没有出去,肌肉一定瘫痪。2002年开始有所突破。有人发表文章说,胚胎干细胞可以定向发展成运动神经元,当然这里面的工作有很多很多,但是给了运动神经元损伤患者一个希望。我们也做了一些工作,胚胎干细胞有很多问题,致癌等等。我们做过星形胶质细胞,它可以逆分化为神经干细胞,再从神经干细胞定向分化为运动神经元。这个我做成了,但还不是最好的,还有更好的来源,我们成立了一个神经干细胞组就做这个,希望能找到好的自身来源,不要异体移植。
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关于诺贝尔奖
2002年鞠躬出席了诺贝尔奖颁奖礼。
那时候瑞典一个做切片机很有名的公司,打算出钱把中国有名望的科学家请到瑞典去。当时的一位诺贝尔奖评委教授不接受鞠躬,说从来没听说过鞠躬是什么人。但是这个瑞典公司很执着,再三去拜托这位教授。最后这位评委教授终于松了口,于是,鞠躬就去了瑞典。由于他口语比较流利,交流起来没什么问题,就给他提供了一份工作。
鞠躬去瑞典的时候还只是副教授。受制于晋升的老制度,他助教当了10年才提到讲师,然后经历文革,1983年才成为副教授,整整花了30年的时间。鞠躬打趣道:“也难怪人家不要我。”
到了瑞典以后,鞠躬的任务是做切片染色。这对他来说是轻车熟路。大鼠的神经节大概只有半个黄豆那么大,切成6微米的切片,连续切片,鞠躬能一张不漏地切好,拍完照片,再拼起来。这是很难的,但鞠躬有个土窍门,就是用胶水把几张片子粘住,再沿边缘推,对好后再用胶带纸一粘,这样拿出去的照片非常漂亮。那位评委教授非常欣赏,多次感叹:“我们实验室从来没有过这么漂亮的照片。”此后,他们就成了好朋友。后来鞠躬被推荐去参加诺贝尔奖的颁奖典礼。
记者:您出席这个颁奖礼有哪些感触,对于诺贝尔奖您有什么看法?
鞠躬:我对诺贝尔奖当然是很崇拜了,这么高的荣誉,不过我最近才知道,爱因斯坦的诺贝尔奖人家提了几次都未通过,歧视他,最后换了一个不是相对论的东西才通过。这中间如果要我发点议论的话呢,就是与国外相比,我国的年龄歧视问题。到现在为止,我们国家还存在年龄歧视的现象。有一位诺贝尔奖得主和我是同年,是哥伦比亚大学做记忆本质的。我问过他,如果你60岁之后拿不到大奖,还有可能拿诺贝尔奖吗?他说,别说60岁,就是65岁之后,也不妨碍他拿诺奖。因为65岁之后的一段时间,他的工作非常重要。上次科学院提意见的时候我就提了这个事。美国人就聪明,法律规定,不得有年龄歧视,不管什么事情,活干的不好可以开除,如果只因为年龄大就怎么样的话会被起诉。申请基金,美国人根本就不问你多大,也不许问,只要你有本事。在这种大环境下,他就是65岁之后才拿到诺贝尔奖。
我们国家呢?我讲讲我的经历。我曾经是“973”的15人委员之一,任务是看看哪一类课题是符合国家要求的。那时候有个课题是关于发电厂除硫设备,有个法国的很先进,但是成本很高,就光是一个除硫设备,占到电厂成本的20%~30%。大型发电厂还可以承担,但是中国大量的中小电厂怎么办?所以课题的目的就是研究适合中小电厂的除硫设备,肯定不先进,但是国家需要。973计划不在乎科研水平,而是在乎国家需求。第一项我去评的是蛋白质学。审完了,林泉问我,你要当裁判员还是要当运动员,我说我要当运动员,我要申请基金做科研工作。他说那好,以后委员会就不请你了,你就回去当你的运动员吧。我退出了委员会后,去申请基金,啪!年龄限制,说你已经超过了。那你说你要我当运动员干啥?这就是我们不聪明的地方,机械唯物论,你说60岁的人就一定比50岁的人能力差、身体差、不能工作啦?欧洲很多国家是有退休年龄的,美国没有,那些世界有名的科学家,在退休前都去美国找个位置,兼职教授之类,美国是敞开怀抱,全世界优秀的人都可以过来,只要你有能力。要不怎么有那么多诺贝尔奖,优秀的人都在他那。
记者:年龄是一个方面,对于诺贝尔奖您还有其他看法吗?
鞠躬:还是那次会议,在宴会上,有一位老先生上台发言,他说道,我得了诺贝尔奖之后,有中国人给我写信说,“我也想得诺贝尔奖,怎么才能得”,当时哄堂大笑。我坐在下面难受极了,怎么这么丢人呐,他们把这个当笑话。关于诺贝尔奖,我在中科院有过一段发言。对于诺奖的中期规划,中国要在2020年有大奖的突破,我反对这个提法。有个西班牙人,是我们形态学界的,他是1906年得奖的,之后西班牙就再也没有过,这种零的突破有什么用?我记得当年中国得了一个乒乓球锦标赛冠军,举国欢腾。但当时谁承认你是体育大国啦?你一定要在多层次、多项目拿到冠军,人家才会承认你。我们目前的问题不是要去突破,而是要成为国际大奖的土壤。
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路漫漫其修远兮,吾将上下而求索
记者:您认为科研的转型思路是什么?
鞠躬:首先第一条要看我想做什么,这有什么意义。我最喜欢一句话:路漫漫其修远兮,吾将上下而求索,屈原说的。做科学家就要这样,我一定要达到我的目的。
记者:针对教育,您怎么看国内外的差别?
鞠躬:我始终认为我们教育制度不好,这几年好一点了。当初我参加一个全国评审会议,有一个教育部副部长说:我认为我们的教育质量不错,因为——我当时就把耳朵竖起来了——我们的孩子知识学得不错。那能叫创新思维吗?现在教育主要问题是考不出创新思维,只会考知识。我给学生讲课,第一张幻灯片是爱因斯坦,那张图片很酷,头发好像没睡醒,下面有句话:Imagination is important than knowledge。我说我讲课你们别只学到了knowledge,重要的没学到。
记者:请您对年轻人讲几句吧。
鞠躬:我这里进来的新人,第一课就是道德,科研道德。有三种,FFP,两个F,都是falsification,一个意指伪造——一个实验都没做,所有资料都是伪造,另一个意指篡改——这个最容易犯,做来做去就一个数据对不上,改一改。P就是plagiarization,抄袭,这是犯得最多的。我跟他们说,你在我这犯了一次,别说教授再给我一次机会,没有机会了。你已经越过科研诚实的底线了,一定要开除。
(作者:沈颖)
第二百零五期
医学发现-1
医学发现-2
诊疗进展-1
诊疗进展-2
诊疗进展-3
风险因素
意外结果
医学与社会
综合-1
综合-2
第二百零六期
医学发现-1
医学发现-2
医学发现-3
诊疗进展
风险因素-1
风险因素-2
意外结果
医学与社会
综合
病例报道
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第二百零七期
医学发现-1
医学发现-2
医学发现-3
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诊疗进展-2
诊疗进展-3
风险因素-1
风险因素-2
医学与社会
综合
第二百零八期
医学发现-1
医学发现-2
医学发现-3
诊疗进展-1
诊疗进展-2
风险因素-1
风险因素-2
意外结果
医学与社会
综合
新型抗生素的缺乏对细菌性感染的治疗带来了很大挑战,这也暴露了医药创新体系中存在的缺陷。细菌对现有抗生素耐药性的增加导致了严重的疾病发病率和死亡率,并威胁到了社会从现代医学的进步中获得利益的能力。新的有效的抗生素应该在治疗那些如器官移植、癌症化疗或早产儿的护理等引发的感染中发挥关键作用,但现在这一目标却远未能实现。
已有的研究多次证明新型抗生素的研发之路非常坎坷,大型医药公司对这一领域的研发状况也说明了这一点。在公开披露的排前15名的制药公司的研发产品线中,只有5个候选药物是抗生素,仅占所有研发药物的1.6%。对两个商业数据库进行更全面的搜索,发现有关抗生素的候选药物也很少。在15个可以系统给药的候选药物中,只有4个对革兰氏阴性菌有效,其中两个作用于新的靶点。但是,这4个候选药物都未表现出新的作用机制。
由于在研的候选药物很少,新抗生素的前景令人堪忧。无论是早期发现还是上市后的使用,将一个新的抗生素推向市场时会出现很多瓶颈。在研发早期出现的问题主要是对先导化合物的确定以及药物化学方面的问题,最关键的步骤为药物的临床前研究到临床研究的过渡。由于投资回报的不确定性,大型医药公司已经对这些庞大而昂贵的临床研究项目产生了犹豫,而一些学术研究人员以及小公司也发现很难申请到风险资本的投资。而在后期,相关监管部门的审批过程以及药物经济学方面的考量都可能对抗生素研发构成障碍。
制药公司已经看到抗生素的预期回报将超过其研发的成本。但是,与其他类药物相比,抗生素制药企业的经济价值还是相当低的。因此,抗生素的研究往往无法依赖潜在的更先进的技术。
为了加快抗生素研发流程,一些干预措施也浮出水面。但要确定哪些是好的解决方案非常困难,并且仅仅依靠单一的方法或许不能解决目前的问题。有效的解决办法可能囊括了资源共享、风险共享及回报共享在内的一个整体方案。
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资源共享
资源的获取尤其是科研投入对于解决药物开发中面临的挑战是非常重要的。尽管确定药靶的范围已经不是主要的限制因素,但现有的化合物库加上现有的方法不能筛选出足够多的候选药物。在1995年到2001年间,葛兰素史克公司从70个自动化的高通量筛选中仅仅发现了5个先导化合物,这比其他领域药物的发现概率要低4到5倍。
对现有的数据库进行进一步挖掘是否能够发现更多的抗生素药物还有待商榷。其他方法如增加对天然产物的研究,基于片段的筛选或者基因组学药物的开发都有可能增加抗生素候选药物的数量。但这里可能存在的问题是:“合理”的药物开发的重点集中在对单一靶点的高通量筛选。我们需要重返生物学的基础知识,即靶作用于一种生物中(人类宿主)的另一种生物(细菌),并且要重点关注耐药性的产生。
此外,有限的药物化学资源可能会阻碍先导化合物的开发。我们需要药物化学来确定药物的药代动力学特性;结构-活性关系;吸收、分布、代谢、排泄和安全性。规模较小的公司或学术研究团体可以通过药物化学服务合同的形式来开发新药。
资源共享为更多的群体寻找新的抗生素提供了可能性。在疟疾药品事业会的支持下,葛兰素史克发布了13500种具有抗疟活性化合物的化学结构和检测数据。这些信息存放于欧洲生物信息学研究所提供的免费ChEMBL数据库和美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)的PubChem数据库中。其他项目也试图打破那些专有资源对访问的限制。欧洲罕见病治疗计划专注于使学术研究团队能够访问专有的化合物库,从而开展罕见疾病的临床前研究。热带病研究和培训特别计划获得了对默克以及辉瑞公司化合物库的访问权限。这些访问具有一些共性,包括很好的保密原则、优先否决权以及对潜在专有数据库的访问。重要的是,医药公司为了寻找潜在的具有商业价值的小分子化合物,也采取了相似的方法,而并不仅仅局限于那些罕见的或者被忽视的疾病。
虽然公司以前可能拒绝分享那些有利于竞争对手的信息,而目前的竞争已经转移到了药物研发的下游,从而促进了公司间前所未有的合作。为了促进对神经退行性疾病尤其是老年痴呆症和帕金森病更好的治疗,相关组织制定了常见的临床数据标准,并建立了多家公司临床试验对照组信息的数据库。
为化合物库及其筛选建立公共基础数据库有可能使我们访问到很多专有数据库。美国国立卫生研究院分子库探针生产中心网络便是这样一个公共数据库。分子库里小分子化合物的结构以及筛选信息已经在PubChem数据库中公开。资源共享能够帮助我们克服科学难题,从而有助于降低药物研发的风险。
风险共享
公共部门与私立部门之间分担研发的风险,能够简化药物从临床前到临床试验的转变。公共部门的支持加大了对罕见病治疗的研究。例如,美国罕见和被忽视疾病疗法项目(Therapeutics for Rare and Neglected Diseases programme)利用美国国立卫生研究院的内部资源来发现一些先导化合物,以满足FDA关于新药临床研究申请的要求。相反,弥补干预疗法开发鸿沟项目(Bridging Interventional Development Gaps programme)允许那些正在研发的新药能够争取到政府所提供的更好服务,从而促进满足药品生产质量管理规范(good manufacturing practice,GMP)药品的生产、动物毒理学以及药代动力学分析方法的发展。这种服务可能会提高抗生素药物临床前研发的成功率。美国国立卫生研究院还成立了国家转化科学推进中心,填补这一领域空白。
疾病特异性以及患者驱动的基金会在发展合作研究方面也发挥了重要作用。在美国,囊性纤维化基金会的治疗网络已与18个国家研究中心相连接。他们已经进行了40多个临床试验(包括一些抗生素),涉及的患者有4700例(超过美国患此病总人数的六分之一)。他们还改进了临床试验方案和终点标准,并推动了对囊性纤维化治疗新方法的研究。
公共资金可以提供一个创新的平台。印度科学与工业研究理事会为开源药物开发计划(Open Source Drug Discovery project)提供政府资助。在这个项目中,成百上千名高校科学家以及学生志愿者在网上开展合作,对结核分枝杆菌的基因组进行重新注释。志愿者们在短短四个月内就完成了许多人需要多年努力才能完成的工作。与亚洲和美洲网络一起,非洲的区域创新平台如“药物和诊断创新(African Network for Drugs and Diagnostics Innovation,ANDI)”也应运而生,这也打开了南-南合作的大门。
政府和慈善基金会为抗生素研究提供的支持吸引了越来越多的参与者。美国国防部已经对葛兰素史克公司的抗生素耐药性中心及Trius治疗公司进行了奖励,以表彰其在药物发现和治疗中所发挥的出色表现。美国健康和人类服务部(Health and Human Services,HHS)生物医学高级研究发展局(Biomedical Advanced Research and Development Authority,BARDA)已经支持Achaogen公司开发一种广谱抗生素用来治疗瘟疫、兔热病感染以及一些耐药性病原体。在英国,威康信托基金会已经对抗生素项目进行投资,从而为那些拥有潜在新化合物的小企业以及那些贴近市场的非创新型治疗技术的转化研究提供资金支持。为了在公共以及私营部门之间寻求更大的合作,欧盟委员会创新药物计划正在考虑将抗生素的耐药性作为2012年讨论的主题。然而,要确保这些公共和慈善投资享有公平的回报就需要社会共享成果。
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在1990年和1994年之间批准的每种抗生素平均为制药公司带来24亿美元的经济价值,产品周期为20年。这远远低于心脑血管药物的42亿美元以及中枢神经系统药物的37亿美元。2009年,中枢神经系统药物在全球销售总额是抗菌药物的两倍,而心血管药物则是8其三倍。在过去的五年中,抗生素的年增长率只有4%,而抗病毒药物和疫苗则超过了16%。很显然,抗生素对公司的商业吸引力不及其他许多药物。但任何将抗生素带向市场的财政激励政策必须确保它们的使用是安全的、合理的,并且是患者能负担得起的。
很多依赖于市场垄断的奖励政策将财务回报与销售挂钩,而不去考虑抗生素使用是否合理以及患者是否能够承受。为了减少这些缺点,一些人建议扩大有效抗生素专利的范围。不幸的是,美国的立法举措如抗生素开发激励法案(Generating Antibiotic Incentives Now,GAIN),主要使用数据专属权,希望以此增加对新抗生素的垄断保护,从而增加公司的收入。然而,至少在欧洲,业内人士越来越倾向于承认奖励政策需要与产品销售相分离。因此,从调节公共资金的分配到专利的收购等方面都出现了一些提案,这样生产商可以被授权生产合适数量的抗生素,从而指导合理使用。对于抗生素来说,必须通过最优产量、控制分配以及合理使用才能解决目前抗生素过度使用与缺乏之间的不平衡。
如果公共资金投资于研究和开发,那么坚持回报分享才是公平的。抗生素产品开发的伙伴关系或许可确保更公平的公共投资回报和更实惠的价格,这在固定剂量抗疟疾联合药物中已经得到了实现。
结论
抗生素药物开发将会涉及到公共与私营部门之间复杂的合作关系,解决研发过程中碰到的科学以及财务瓶颈。资源共享、风险共享以及回报共享各有一套方针政策,从而找到可能的解决方案。对于刚刚开始研究的机构来说,资源共享应扩大探索性研究的范围;风险分享应当加强公共部门的科学和基础设施建设;回报共享应该使得资金回报脱离产品销售并且保证分担风险的公共投资能够得到公平的回报。重要的是,这三种共享模式不应该被孤立开来,它们应该共同组成一个有机整体。例如,为了加快抗生素创新药物的研发,美国国立卫生院国家转化科学推进中心、欧盟创新药物委员会以及其他出资人可能会建立一个合作平台,共同分享资源以及风险。公共部门可能以降低私营部门的投资资本,同时确保对公众的公平回报方式对创新抗生素进行投资。然而找到能够整合资源共享、风险共享以及回报共享的合适战略依然充满挑战。
(作者:贺利军、李秋实)
文章来源:《British Medical Journal》2012;344:22-24
和任何历史时期相比,现在的美国医疗系统信息过载,医生总有更多事情要做、更多信息要了解、更多患者要管理。然而,悖论在于,根据临床实践经验产生的医疗知识却很少被采纳用于改善现有医疗服务质量。在满足患者(客户)需求、提供多种选择、适应客户需求、提供更安全实惠服务等方面,医疗服务远远落后于银行、零售、运输等其他行业。
首先,疾病治疗的复杂性是造成医疗系统管理复杂性的根源,随着医疗技术的不断进步和医学知识的更新,医疗系统需要实时改进自身服务和管理,方能够满足医疗服务的要求。疾病治疗日趋复杂,部分由于医学技术的快速进步和创新导致,以心脏疾病和癌症这2种常见疾病为例:19世纪心肌梗死患者主要以休息作为治疗,而今,先进的诊断技术可以保证对患者进行个性化干预措施。经皮冠状动脉介入治疗和冠状动脉旁路移植术手术可以恢复阻塞的冠状动脉血管并重建心脏血液循环;溶栓治疗和β受体阻滞剂可以提高患者生存率并降低后续心肌梗塞复发机会。同样,50年前大多数乳腺癌患者通过常规触诊确诊并进行乳腺癌根治术,而今多种成像技术协助乳腺癌诊断,确诊后癌症还可被进一步分类,部分患者可以接受肿瘤取出及保乳手术并根据遗传特性和激素受体状态进一步治疗。除了医学本身的迅速进展,疾病患病率和患病人群人口统计学特征的改变也影响着医疗系统。2000年,估计全球1.25亿人受到慢性疾病影响,到2020年,这个数字预计将增加到1.57亿人。据估计,平均每位初级保健医生每天需要提供21小时的个性化医疗服务以满足患者预防性和急慢性疾病管理需要;重症监护室医生每天每位患者需要进行180次医疗活动;每位医保患者需要7名医生,其中包括4家医院的5个专科医生;每年每位初级保健医生需要协助117个医院的229位专科医生管理医保病人。
其次,过去40年中,美国医疗质量下降的同时,医疗成本却在不断增长。如何以更低成本实现更高质量医疗服务,是摆在美国政府和相关医疗政策制定者面前的难题。过去40年,美国医疗成本增长了30%,远高于经济增长;过去10年,美国家庭收入增长30%,而医疗花费增长76%,医疗花费的大幅上涨是造成美国家庭实际收入增长停滞的主要原因。令人无法理解的是,国家对医疗系统的投资并未提高患者健康状况和生活质量,2009年大约30%的医疗支出,合计7500亿至7650亿美元,浪费在不必要医疗服务、过高行政管理费用、医疗欺诈上。10年前,美国医学研究所估计,每年死于可预防的医疗错误的患者高达98000名。而最近研究报告指出,多达三分之一的住院患者由于可预防的医疗错误遭受不良反应。美国人接受急性、慢性、预防性的医疗服务中大约一半没有遵循循证医学证据。
患者需要的是始终如一提供可靠并不断改进的医疗服务,这就需要有学习能力的医疗系统即学习型医疗系统与之相适应。为了满足不断变化的形势和目标,学习型医疗系统需要解决人员和技术这两方面的问题。人的因素包括:参与者希望医疗系统不断提高患者服务、了解组织的领导和决策文化、自发自愿地从错误和成功中学习,管理者、临床医生和研究者之间的信任将有利于改变、合作和明确识别问题、提供创新解决方案。技术因素包括:利用信息技术迅速获取临床知识,强大的技术支持使临床数据可以作为证据指导临床决策。
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美国“快速学习医疗系统”模式实施现状
“健康合作组织”(Group Health Cooperative)是个创立于1947年的非营利性公众健康计划,总部设在西雅图,面向华盛顿州公民。作为华盛顿州三大健康计划之一,目前约有65万人享受该计划提供的医疗保险和保健服务。2007年,该系统开展“以患者为中心的医疗之家” (patient-centered medical home,PCMH)的“快速学习医疗系统”医疗模式,旨在加强医疗管理人员、临床医生和研究人员之间的合作。2008年,该模式在试验结果基础上进行了全面整合;2009年,该模式在“健康合作组织”下属25家医疗中心全面推广。
PCMH医疗模式改变了常规的医疗支付和交付平台,提供给患者一生全面的医疗,并且协调患者与医师的关系,具有及时、循证、有效、可行且可评估的特点,系统大力推广“医疗信息技术”(电子医疗记录共享)、不进行重复检查和可与非初级保健医生直接沟通。其中“电子医疗记录共享”是指,医生将患者病情信息输入电子健康档案系统,该患者将个人就诊信息输入个人健康记录系统,这名患者完整、准确的临床记录由这两项数据汇总而成的。临床决策支持系统可以将这两大系统中存放的患者原始病情数据转换成有用的、可操作的数据,以方便医生和患者及时、全面查阅,提升医疗质量。患者可以利用诊所网站在线掌握自己的健康信息,包含预约就诊、用药信息、医疗咨询、慢性病管理等。医生可以主动、快速识别“高危”患者,并为他们制定合适的治疗方案,在一定程度上可以防止患者病情加重。同时,每位患者的病情记录可以在初级保健医生(PCPs)和临床医生之间实现共享,方便医生根据患者的病情制定最合适的治疗方案。使医生能够为更多患者提供高质量的医疗服务。 PCMH模式可降低医疗成本,比如减少医院对急诊病房的投入,为慢性病患者提供更好日常护理以减少住院次数。
“快速学习型医疗系统”的标准模式
PCMH医疗模式提供了宝贵经验,促进更多临床实践和科学研究相互转化学习的合作项目陆续开展,如慢性非癌性疼痛患者安全处方“阿片类药物”、高端成像的系统研究等。“学习型医疗系统”模式的整个过程存在6个阶段:
1.发现问题和监控问题
“快速学习医疗系统”整个过程开始于问题识别和鉴定,“快速学习系统”天生具有从多个来源敏锐寻求新信息和数据的特性。在“健康合作组织”内部,临床医生经常利用数据确定患者的医疗经历、医疗质量、医疗效率之间存在的差距。比如PCMH模式发现保持医疗组织活力的关键在于解决患者体验、员工倦怠、改善医疗质量、控制成本等问题。同样,阿片类药物处方研究发现,非癌性疼痛患者接受阿片类药物治疗出现过多死亡,提示医疗指南需要改进。
2.设计
参与“快速学习医疗系统”让所有相关者基于最佳现有证据,反复改善系统,以确保系统最终能够满足不同医疗机构的特定需求。放之四海皆准的解决方案非常罕见,通常模式需要微调后才能被有效使用。比如阿片类药物安全使用方案涉及初级保健医师、专家、信息技术人才、研究人员和诊所工作人员,通过密集的每周研讨会重新定义了新的护理流程、制定标准化患者教育材料并确定专科护理咨询以管理复杂的医学案例。
3.实施
对任何复杂的系统,在缺乏小规模预试验的前提下进行批量创新的风险较大,往往会使后果适得其反。临床医生和管理人员对创新通常持怀疑态度,无法预测创新和现有做法间的相互作用。阿片类药物安全应用项目,采用以电子医疗记录为基础,开展在线医生培训、标准化病人教育材料和护理计划模板等方式,全方位地促进了医生和研究人员参与实施计划。
4.评估
及时的信息反馈可以帮助了解系统运行并指导后续行动。理想的情况下,应该反馈每个系统参与者的意见。比如PCMH医疗模式收集临床医生、患者意见、系统成本数据、简短调查结果以形成对新PCMH模型运行结果全面的了解。评估时应兼顾“严谨”和“效率”。
5.校正
学习型医疗系统既不孤立也不近视,始终在积极寻求和应用客观证据以改善医疗。PCMH模式通过“计划 - 执行 - 检查 - 调整”的自我评估校正模式改进系统实施质量。每间诊所的校正程度视具体工作人员组成、规模而定,但模型的核心要素如虚拟医疗和有执照医务人员工作程度的评估都被严格标准化。
6.传播
传统的“同行评议”途径(医学研究成果发表于医学杂志),由于出版时间间隔造成医疗信息、决策的滞后。利用系统内部通讯方法(医学网站或内部研讨会议)可以加速医疗决策和医疗信息在系统内外的传播。
如何成为“学习型医疗系统”
学习型医疗系统想要以更低医疗成本实现更高质量医疗服务,就需要迅速捕捉和传播日常医疗实践中获得的宝贵经验及研究新发现。现代科技发展使10年前无法做到的在今天成为可能,比如大多数人可负担的、广泛应用的数据计算能力,不受地域时间所限获得分享信息的能力,提高医疗系统可靠性和效率的组织管理能力。
如何成为学习型医疗机构,美国医学研究所给出如下建议:
结论
临床医学需要不断适应医学新发现,“快速学习医疗系统”提供了实用的模型,其特点在于系统以开放的态度,促进研究人员和临床医生的紧密合作,促进临床和研究之间的双向学习,共同致力于利用科学知识快速改善医疗,确保国家对医学研究的投资有可观回报。
(作者:张莉、刘荣军)
参考文献:《Annals Internal Medcine》2012;157:207-210
《Journal of American Medical Association》2012;308:1637-1638