世界上很多事情发生的逻辑和结果,与我们的常规思维不符,形成了悖论。当研究数据摆在面前时,我们的态度可以是否认和忽视,拒绝接受;也可以是冷静分析,探求背后原因,改变思维方法,采取应对措施。
在此,列举几个典型的颠覆我们常规思维的案列,让我们震惊的同时,诱导我们的思考。
第一个案例是,经济萧条时,人们的整体健康状态改善,死亡率下降。
1922年,2位社会学家对美国50多年的经济和死亡率数据进行了深入研究,发现了一个令人震惊的结果:在这个国家的历史上,贫困年代并没有出现大量的死亡,这与他们的预期完全不符。恰恰相反,当经济繁荣的时候反而有更多的人死亡,包括婴儿。
到了20世纪30年代,美国陷入了经济大萧条,这一时期的数据指向了类似的结论。美国公共卫生服务部的社会流行病学家Edgar Sydenstricker在1933年时写道:“在陷入严重的经济危机几年后,美国的总死亡率达到了历史最低水平。”
2008年席卷全球的金融危机也“重复”着类似的现象。美国宾州德雷塞尔大学的西班牙裔卫生经济学家José Tapia Granados经计算发现:在这次全球金融危机期间,欧洲的死亡率迅速降低。
很多学者在不同情况下、不同时间段、以及不同国家都重复出了这一结果。每次经济衰退中,都是大多数人的健康得到改善,而少数人的健康受损。
这是一个难以让人们理解和接受的现象,但这是事实。我们可以质疑它、拒绝它,但更积极的态度是分析其背后的可能原因,以及其副作用,从而因势利导地制定对策。
经济衰退比较好预测的好处是工伤、工作相关事故的减少。下行的经济中,只有最有经验的人才最有可能保得住工作,同时,生产的放慢使得更多的精力被放在了安全上。此外,这时人们会倾向于减少开车出行,这会反映为交通事故的减少。同时,道路车辆的清减会让空气质量变好,这也是为什么研究会发现经济衰退与心血管疾病、呼吸道疾病的减少,以及婴儿死亡率降低有关的原因。而当工作机会出现的时候,商业、工业、路上的卡车,这些引发污染的事物又会多起来。
此外,研究人员还提出了其他的解释。心血管疾病除了有“脏空气”这个恶化因素外,压力、不良饮食、缺乏锻炼、抽烟喝酒也都是风险因素。工作的减少会带来睡眠和锻炼的增加,人们会更多地选择在家做饭、减少深加工肉类的摄入,工作压力也会减轻,而收入的减少也会令烟、酒的购买力下降。这样的推理有据可查,并在真实上演。从1987年到2000年的数据中,Ruhm发现经济下行期间抽烟、超重都减少,而休闲时间体力活动增加。
当然,经济衰退也会给少部分人带来危害,如:酗酒、毒品使用、自杀率上升,而且因为政府公共卫生投入的减少,导致传染病发生率上升。
第二个案例是,医生罢工、开会期间病人死亡率下降。Solveig在2008年于《社会科学与医学杂志》(Social Science & Medicine)上发表了一篇综述文章,他分析了自1979年以来全世界的7次医生大罢工,研究发现4次罢工期间国民死亡率下降,2次期间死亡率没有变化,1次期间火葬场生意下降。
McCarthy在2014年于《美国医学会杂志·内科学分册》(JAMA Intern Med)上发表了一篇题为:在心血管医生开会期间美国教学医院高危心脏病病人死亡率降低的文章。作者统计了10年间,65岁以上病人在两个心脏病年会(共持续三个星期)期间,以及会议前、后三个星期的病人死亡率。结果发现,专科医生开会期间入院的心衰及心脏骤停的病人死亡率,显著低于医生在医院及返回医院期间的死亡率。这个事实亦让人们无比震惊,医生在医院时的病人死亡率反而高,大部分医生离开医院开会期间病人死亡风险更低。背后的原因实在难于推测,然而,Abbasi曾经于2016年在JAMA上发表过文章指出,医疗差错(Medical errors)成为美国第三大死亡原因,排在心脏疾病及恶性肿瘤之后,超越慢性下呼吸道疾病、意外、脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、流感、肾脏病及自我伤害,难道是……?
第三个案例也让我们吃惊,《自然》(Nature)杂志2015年发表的一篇文章显示,世界上最畅销的10种药品在真实世界中,最高的有效率仅为25%,最低的仅为2%。这些药品的年销售额均超过或接近百亿美元,而只有不到1/4的用药病人获得价值。究其原因,很可能为传统的医疗模式导致病人与医生失联,无法及时掌握病情变化,未适时调整用药方案,达标治疗失败。这个现象也在我国重现,在常规医疗模式下的真实世界中,慢性病的治疗达标率均不到30%。
如何应对这些意外的危机?在金融危机中,与美国形成鲜明对比的是瑞典和芬兰,,这两个国家着力进行员工的再培训,并开展了很多项目来改善人们的就业机会。在这两个国家,并没有出现自杀率的上升。这些项目使民众一直处于“充电待机状态”,正如David Stuckler所说:“他们给了人民一个早上必须起床的理由。”
西班牙在20世纪90年代对社会保障项目的投入相对较小,在政治经济动荡的时候自杀率表现为上升。瑞典则恰恰相反,相应投入是西班牙的4倍,自杀率得以稳步下降。
同样与美国形成鲜明对比,中国风湿科医生利用“智能疾病管理系统”( Smart System of Disease Management,SSDM),赋能病人,病人定期录入疾病诊断、用药方案、实验室检查,同时实施病情评估,主管医生可以跨越时空与病人实时互联及互动,依据数据精准干预,将国际普遍的28%的类风湿关节炎治疗达标率提高到如今中国的64%。应用大数据、数据挖掘、机器学习提供的人工智能报警、预警模型及决策辅助系统,中国医生可及时发现、预测及精准处置风险,用中国医生的智慧,重塑医疗模式,为世界同行提供了解决方案。悖论被中国医生破解。
请关注本期医学与社会:经济衰退时,人民更健康!?
世界上很多事情发生的逻辑和结果,与我们的常规思维不符,形成了悖论。当研究数据摆在面前时,我们的态度可以是否认和忽视,拒绝接受;也可以是冷静分析,探求背后原因,改变思维方法,采取应对措施。
在此,列举几个典型的颠覆我们常规思维的案列,让我们震惊的同时,诱导我们的思考。
第一个案例是,经济萧条时,人们的整体健康状态改善,死亡率下降。
1922年,2位社会学家对美国50多年的经济和死亡率数据进行了深入研究,发现了一个令人震惊的结果:在这个国家的历史上,贫困年代并没有出现大量的死亡,这与他们的预期完全不符。恰恰相反,当经济繁荣的时候反而有更多的人死亡,包括婴儿。
到了20世纪30年代,美国陷入了经济大萧条,这一时期的数据指向了类似的结论。美国公共卫生服务部的社会流行病学家Edgar Sydenstricker在1933年时写道:“在陷入严重的经济危机几年后,美国的总死亡率达到了历史最低水平。”
2008年席卷全球的金融危机也“重复”着类似的现象。美国宾州德雷塞尔大学的西班牙裔卫生经济学家José Tapia Granados经计算发现:在这次全球金融危机期间,欧洲的死亡率迅速降低。
很多学者在不同情况下、不同时间段、以及不同国家都重复出了这一结果。每次经济衰退中,都是大多数人的健康得到改善,而少数人的健康受损。
这是一个难以让人们理解和接受的现象,但这是事实。我们可以质疑它、拒绝它,但更积极的态度是分析其背后的可能原因,以及其副作用,从而因势利导地制定对策。
经济衰退比较好预测的好处是工伤、工作相关事故的减少。下行的经济中,只有最有经验的人才最有可能保得住工作,同时,生产的放慢使得更多的精力被放在了安全上。此外,这时人们会倾向于减少开车出行,这会反映为交通事故的减少。同时,道路车辆的清减会让空气质量变好,这也是为什么研究会发现经济衰退与心血管疾病、呼吸道疾病的减少,以及婴儿死亡率降低有关的原因。而当工作机会出现的时候,商业、工业、路上的卡车,这些引发污染的事物又会多起来。
此外,研究人员还提出了其他的解释。心血管疾病除了有“脏空气”这个恶化因素外,压力、不良饮食、缺乏锻炼、抽烟喝酒也都是风险因素。工作的减少会带来睡眠和锻炼的增加,人们会更多地选择在家做饭、减少深加工肉类的摄入,工作压力也会减轻,而收入的减少也会令烟、酒的购买力下降。这样的推理有据可查,并在真实上演。从1987年到2000年的数据中,Ruhm发现经济下行期间抽烟、超重都减少,而休闲时间体力活动增加。
当然,经济衰退也会给少部分人带来危害,如:酗酒、毒品使用、自杀率上升,而且因为政府公共卫生投入的减少,导致传染病发生率上升。
第二个案例是,医生罢工、开会期间病人死亡率下降。Solveig在2008年于《社会科学与医学杂志》(Social Science & Medicine)上发表了一篇综述文章,他分析了自1979年以来全世界的7次医生大罢工,研究发现4次罢工期间国民死亡率下降,2次期间死亡率没有变化,1次期间火葬场生意下降。
McCarthy在2014年于《美国医学会杂志·内科学分册》(JAMA Intern Med)上发表了一篇题为:在心血管医生开会期间美国教学医院高危心脏病病人死亡率降低的文章。作者统计了10年间,65岁以上病人在两个心脏病年会(共持续三个星期)期间,以及会议前、后三个星期的病人死亡率。结果发现,专科医生开会期间入院的心衰及心脏骤停的病人死亡率,显著低于医生在医院及返回医院期间的死亡率。这个事实亦让人们无比震惊,医生在医院时的病人死亡率反而高,大部分医生离开医院开会期间病人死亡风险更低。背后的原因实在难于推测,然而,Abbasi曾经于2016年在JAMA上发表过文章指出,医疗差错(Medical errors)成为美国第三大死亡原因,排在心脏疾病及恶性肿瘤之后,超越慢性下呼吸道疾病、意外、脑血管疾病、老年痴呆、糖尿病、流感、肾脏病及自我伤害,难道是……?
第三个案例也让我们吃惊,《自然》(Nature)杂志2015年发表的一篇文章显示,世界上最畅销的10种药品在真实世界中,最高的有效率仅为25%,最低的仅为2%。这些药品的年销售额均超过或接近百亿美元,而只有不到1/4的用药病人获得价值。究其原因,很可能为传统的医疗模式导致病人与医生失联,无法及时掌握病情变化,未适时调整用药方案,达标治疗失败。这个现象也在我国重现,在常规医疗模式下的真实世界中,慢性病的治疗达标率均不到30%。
如何应对这些意外的危机?在金融危机中,与美国形成鲜明对比的是瑞典和芬兰,,这两个国家着力进行员工的再培训,并开展了很多项目来改善人们的就业机会。在这两个国家,并没有出现自杀率的上升。这些项目使民众一直处于“充电待机状态”,正如David Stuckler所说:“他们给了人民一个早上必须起床的理由。”
西班牙在20世纪90年代对社会保障项目的投入相对较小,在政治经济动荡的时候自杀率表现为上升。瑞典则恰恰相反,相应投入是西班牙的4倍,自杀率得以稳步下降。
同样与美国形成鲜明对比,中国风湿科医生利用“智能疾病管理系统”( Smart System of Disease Management,SSDM),赋能病人,病人定期录入疾病诊断、用药方案、实验室检查,同时实施病情评估,主管医生可以跨越时空与病人实时互联及互动,依据数据精准干预,将国际普遍的28%的类风湿关节炎治疗达标率提高到如今中国的64%。应用大数据、数据挖掘、机器学习提供的人工智能报警、预警模型及决策辅助系统,中国医生可及时发现、预测及精准处置风险,用中国医生的智慧,重塑医疗模式,为世界同行提供了解决方案。悖论被中国医生破解。
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2019年5月,仁济医院风湿科鲍春德教授团队联合上海巴斯德所张晓明课题组在《Annals of the Rheumatic Diseases》在线发表了名为“Lupus-associated atypical memory B cells are mTORC1-hyperactivated and functionally dysregulated”的研究论文。《Annals of the Rheumatic Diseases》为国际风湿病领域排名第一的期刊,影响因子为12.35分。
系统性红斑狼疮(Systemic Lupus Erythematosus, SLE)是一种累及多系统多器官的自身免疫性疾病,严重危害人类健康。SLE病因复杂,具体发病机制尚未明确,导致目前临床上尚缺乏有效的治疗手段。根据现有研究结果,B细胞异常活化和功能紊乱在SLE发生发展中发挥了非常重要的作用,但疾病特异性B细胞表型以及调控这些B细胞分化和效应功能的关键通路仍缺乏深入探索。
仁济医院风湿科鲍春德教授团队联合上海巴斯德所张晓明课题组利用复杂流式细胞技术和多色免疫组化技术,发现初发未治SLE患者外周血中存在高比例的CD24-CD20hiCD11c+T-bet+非典型记忆性B细胞(Atypical memory B cells, AtMs)。AtMs具有独特的细胞表型、分子和功能特征:高表达耗竭相关分子,体外条件下呈现自发性凋亡倾向,代谢和分化状态异常,富集抗核小体抗体,而分泌前炎症因子和促T细胞增殖能力降低。此外,AtMs与SLE疾病活动高度正相关,并在狼疮肾炎患者肾组织中高度浸润。以上结果提示AtMs是一群具有致病特征的狼疮特异性B细胞。应用RNA-seq等技术进行深入研究后发现,哺乳动物雷帕霉素靶蛋白复合物1(mTORC1)信号通路在AtMs中高度活化。
雷帕霉素(Rapamycin)是智利复活岛土壤中发现的一种由土壤链霉菌分泌的代谢物,是mTORC1特异性抑制剂,目前在临床上主要用于器官移植后的抗排斥反应。现有研究表明雷帕霉素可提高活动性SLE患者外周血中调节性T细胞和CD8+记忆性T细胞比例,用于传统治疗无效的活动性SLE患者,可有效降低患者疾病活动度,改善病情。本研究发现,应用mTORC1抑制剂雷帕霉素可有效阻断AtMs生成,并可有效抑制AtMs分化形成浆细胞和分泌自身抗体,表明阻断mTORC1通路是有效清除体内致病性B细胞AtMs的重要可行策略,进一步提示雷帕霉素可能是SLE新的潜在的有效治疗药物。
仁济医院风湿科博士吴春梅、风湿科扶琼副主任医师、郭强主任医师为论文共同第一作者,仁济医院风湿科鲍春德教授和上海巴斯德所张晓明研究员为本文共同通讯作者。仁济医院风湿科沈南教授对本研究的顺利推进提供了关键性支持。本研究得到了国家青年千人计划、科技部973项目、国家自然科学基金、中科院先导计划和“创新交叉团队”等项目的资助。(作者:吴春梅、鲍春德)
参考文献:Annals of Rheumatic Disease 2019 May 29. pii: annrheumdis-2019-215039. doi: 10.1136/annrheumdis-2019-215039
TNFSF13B(TNF超家族成员13b) 基因编码BAFF, BAFF是一种在B细胞分化和活化中起重要作用的细胞因子。此基因的一个插入-删除亚型(GCTGT→A)会造成BAFF水平升高,近来有报道其与数种自身免疫病相关,如多发性硬化症、系统性红斑狼疮和类风湿关节炎等。
先前有研究显示,巨细胞动脉炎(giant cell arteritis,GCA)和系统性硬化症(systemic sclerosis,SSc)患者的BAFF水平升高,近期,欧洲的一项国际多中心研究对此基因亚型是否是这两种疾病的遗传危险因素进行评估。
研究纳入了4个欧洲队列中的1728名活检确诊的巨细胞动脉炎患者和来自3个欧洲队列中的4584名系统性硬化症患者,以及5160名种族匹配的健康对照。
结果发现,等位基因分布频率在疾病组和对照组中并无差异;rs374039502与GCA无相关性 (P=0.421,OR=0.92),与SSc无相关性(P=0.500,OR=1.05);分层分析发现其与疾病亚型的相关性分析也是阴性结果。
研究结果表明,TNFSF13B 功能性亚型与 GCA和SSc易感性无关。(编译:姚中强 北医三院风湿免疫科)
参考文献:PLoS One 2018;13:e0209343
瑞典乌普萨拉大学风湿病学Leonard D等人研究发现,在系统性红斑狼疮(SLE)和类风湿关节炎(RA)患者中,IL19风险等位基因与脑卒中或心肌梗死相关。
研究人员对自身免疫高危位点的单核苷酸多态性(SNPs)与SLE和RA患者心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)的相关性进行研究,SLE患者(1045名)通过200K Immunochip SNP 分析仪进行基因测定。比较有无各种CVD表现患者的等位基因频率。在第二个SLE队列中(1043名)和一个RA队列中(824名)重复上述分析。 研究人员分析了来自公开发布的普通人群的基因数据,进行了电泳迁移率检测,并测定了细胞因子水平和抗磷脂抗体(aPLs)。
在两个SLE人群中,研究人员发现了两个与CVD风险升高相关的新的风险位点,针对传统CVD危险因素进行校正后仍有意义。IL19风险等位基因rs17581834(T)与SLE患者(OR=2.3,P=8.5×10-5)及RA患者(OR=2.8,P=3.8×10-3)的脑卒中或心肌梗死相关,荟萃分析(OR=2.5,P=3.5×10-7),但在对照人群中未发现相关性。IL19风险等位基因影响蛋白结合,存在该风险等位基因的SLE患者,其血浆IL-10水平(P=0.004)和aPL(P=0.01)升高。SRP54-AS1风险等位基因rs799454(G)与SLE患者(OR=1.7,P=2.5×10-5)的脑卒中或短暂性脑缺血发作相关,但在RA患者中无此相关性。SRP54-AS1风险等位基因是4个基因的表达数量性状位点。
研究显示,在SLE和RA患者中,IL19风险等位基因与脑卒中或心肌梗死相关,但在对照人群中未发现相关性,这提示炎性风湿病中CVD的发病可能涉及共同的免疫通路。(编译:吴迪 北京协和医院风湿免疫科)
参考文献:Annals of the Rheumatic Diseases 2018;77:1063-1069
生物节律是指生命活动按一定时间顺序、周而复始地发生变化的节律。生物节律对人体正常的生理机能、精神活动和情绪波动以及体温、脉搏等都有影响。生物节律性作为遗传基因的一部分被保留了下来,所以节律性是生物体的一个特殊性质。最新的研究结果表明,生物节律普遍存在于各种生物体内,并受下丘脑视交叉上核(suprachiasmatic nucleus,SCN)的调控。
在一项新的研究中,来自英国剑桥大学实验室的研究人员发现:星形胶质细胞在昼夜节律中起着比之前理解的更重要的作用。星形胶质细胞之前被认为仅是支持调节昼夜节律的神经元,但是这项新的研究指出它们实际上能够引导体内生物钟的节奏,并且首次证实它们能够控制哺乳动物日常行为的模式,相关研究结果发表在《科学》杂志上。
这项新的研究利用显微成像技术观察了视交叉上核中的星形胶质细胞和神经元的内部分子钟定时。结果表明尽管这两种类型的细胞都有它们自己的生物钟,但它们受到不同的调节,并且经观察在一天中的不同时间里处于活跃状态。他们发现这种微妙的相互作用对于保持整个视交叉上核时钟的有规律运行至关重要。这项研究还揭示出作为大脑和中枢神经系统中的一种神经递质,谷氨酸作为化学信号,用于将视交叉上核中的功能性星形胶质细胞的时间线索传递给无时钟节律的神经元搭档。这是首次证实星形胶质细胞实际上能够控制动物行为。
当昼夜节律被打乱时,这可能导致时差反应和睡眠障碍,而且还可能导致从精神疾病到痴呆症、糖尿病和癌症等一系列疾病。星形胶质细胞作用的发现为生物钟的神经生物学增加了一个全新的、意想不到的维度,并为未来的研究和开发新的治疗方法提供了一些令人兴奋的途径。(作者:李伟)
参考文献:Science 2019;363:187-192