2017年3月,美国《内科学年鉴》刊登了Kuehn的文章,宣布美国要开展人体子宫移植。这个计划基于瑞典医生在2013年成功实施的子宫移植,而这一壮举的基础则是2002年瑞典医生开展的大鼠子宫移植。其实,世界上第一个成功的功能性子宫和卵巢移植模型,是早在1993年,于芝加哥Rush医科大学器官移植中心诞生的,项目的第一研究人正是笔者。但这个研究的论文投稿被美国《移植》杂志(Transplantation)拒绝了,理由是:重要性及临床应用价值存在疑问。当我接到这个无知的评语及荒谬的拒绝时,没有抗争,没有坚持,选择了放弃。一个创造世界第一的事实,被世人忽略,一个让人类受益的手术,被延误了数年。
1989年5月,我加入Williams教授的移植团队,我的职责包括随时待命,奔赴器官供体捐献者所在医院,和心肺团队一起配合,实施肝脏、肾脏、胰腺等腹腔脏器的获取手术。在器官获取手术前,一个常规动作便是检查腹腔内所有部位,确保没有肿瘤等禁忌症。每次,我均按SOP从肝、脾、胃、小肠、结肠、直肠循序检查,最后到达卵巢及子宫。当触及到光滑的子宫时,我心里总是一震,这个器官将随着捐献者的躯体进入坟墓,太可惜了。
在回程的小飞机上,吃完可口的航空饮食,伙伴们都睡了,我的大脑仍在不停地思考:子宫,如同“房子”,孕育好胎儿后,就进入休整状态,能否将子宫移植给缺子宫的患者,让她们利用这个“房子”,生产后,再将“房子”移除。
回到Rush,将肝肾器官交接完毕,我一头扎进图书馆。让我惊讶的是,文献报道,全世界有两万人先天子宫缺失,或双角子宫,无法孕育,更不用说大量的子宫切除患者,这说明子宫移植有临床需求。我明白,一切研究要从动物实验开始。这个手术的成功,不仅仅是把子宫和卵巢移植上去,而是要能受孕,并能生产出健康的子代。我借阅了几本大鼠兽医教科书,开始储备知识。
1993年开始,Williams教授任命我为移植实验室副主任,主管显微手术及病理实验室。当时我们有多个器官移植项目在进行,方案中有数百只大鼠的额度。于是,我从Charles River公司购买了40雄、20雌Lewis纯种大鼠,开始了子宫及卵巢移植的伟大尝试。
显微手术是我的强项。没有失败,第一只接受子宫及卵巢的001号受体大鼠都成活了。
20天后,根据我学习的知识,判断001受体大鼠出现发情期,遂将两只雄性大鼠在晚上六点钟放入001大鼠笼内,我和同事在一旁观察,确认交配成功。接下来,我开始计算时间。大鼠的妊娠周期是21天~23天,001预产期正好是1993年的圣诞节。我每天观察,令人兴奋的是,001的腹部逐渐隆起,成功受孕了!
1993年圣诞节前,在全体实验室同事的见证下,我对001实施了剖腹产,共有3只健康的子鼠诞生。虽然子鼠数量偏少,但这是世界上第一次成功的子宫和卵巢移植。
我将技术传给其他同事,短期内,更多的小鼠出生了,并且是自然生产。
繁殖小鼠是违反规定的,我受到主管动物房的Carning教授质询,当他得知这是世界上首创性的工作时,他鼓励我填写IACUC表格,补救合规,既往不咎。很快IACUC委员会及伦理委员会批准了“大鼠功能性子宫及卵巢原位移植”项目,功能性,意味着可以在动物房生产子鼠。
1994年,我完成了“同种大鼠功能性子宫及卵巢原位移植”的文章,投至美国《移植》杂志。那时,《移植》杂志是美国唯一的移植领域的杂志,已接受发表过多篇我的工作。
不久后,等到的却是一封拒绝发表的主编信,同时还有审稿人的评语:“这篇文章描述了同种大鼠子宫和卵巢移植模型,其中18个移植手术有15个成功,成功怀孕率达到46%,自然生产为28%,其余为剖腹产。大鼠子宫及卵巢移植的动物模型是成功的,但其最终的重要性及临床应用价值存在疑问。建议:这个研究对我们读者的兴趣不大,不建议发表。”
我很失望,很愤怒,骂了几句“短见、无知”,我放弃了,全身心地投入到免疫抑制剂的筛选,并陆续发表了20余篇文章,近半是刊登在《移植》杂志。
1998年,Williams教授找我谈话,他让我做一个选择,要么在美国跟随他当医生,继续临床和试验研究,年薪保持6位数,这是一条稳定的单轨迹人生道路;要么回中国专心主导免疫抑制剂爱若华的发展,前途莫测,但富有挑战。他告诉我:“一个人最大的本事不是获取,而是会舍弃。”
于是,舍弃了稳定的收入、舍弃了医疗保险、舍弃了舒适的房子,我回到祖国,回到第二故乡上海,和中国科学家及医生一起,实现了爱若华从实验室到临床、到产业化、到市场的成功转化,为征服风湿病及肾脏病增添了有效武器,使百万病人受益。
2002年圣诞节前夕,收音机里播报了年度重大医学突破,其中一个就是“瑞典医生成功实施了大鼠子宫移植”。我听到了,虽有一丝心酸,但我笑了,科学研究的特征是:可重复,并且可以用数字表达。我的研究被成功重复了。
原美国科学院主席及《科学》杂志主编Bruce Alberts教授这样定义科学:Science is an amazing human invention — a huge community effort to discover truth through repeated cycles of testing and self-correction。诺贝尔奖获得者爱因斯坦、雅罗等,也曾被多次拒绝否定,因为他们超前的发现及发明无法被同行理解,但科学反复验证、自我更正的本质,让真理最终显现。
放弃是被动的,会伴随终生遗憾,甚至从此消沉;而舍弃是主动的,会带来新的希望,甚至一生的精彩。
请关注本期医学里程碑:“子宫移植:从遗憾到实现”。
2017年3月,美国《内科学年鉴》刊登了Kuehn的文章,宣布美国要开展人体子宫移植。这个计划基于瑞典医生在2013年成功实施的子宫移植,而这一壮举的基础则是2002年瑞典医生开展的大鼠子宫移植。其实,世界上第一个成功的功能性子宫和卵巢移植模型,是早在1993年,于芝加哥Rush医科大学器官移植中心诞生的,项目的第一研究人正是笔者。但这个研究的论文投稿被美国《移植》杂志(Transplantation)拒绝了,理由是:重要性及临床应用价值存在疑问。当我接到这个无知的评语及荒谬的拒绝时,没有抗争,没有坚持,选择了放弃。一个创造世界第一的事实,被世人忽略,一个让人类受益的手术,被延误了数年。
1989年5月,我加入Williams教授的移植团队,我的职责包括随时待命,奔赴器官供体捐献者所在医院,和心肺团队一起配合,实施肝脏、肾脏、胰腺等腹腔脏器的获取手术。在器官获取手术前,一个常规动作便是检查腹腔内所有部位,确保没有肿瘤等禁忌症。每次,我均按SOP从肝、脾、胃、小肠、结肠、直肠循序检查,最后到达卵巢及子宫。当触及到光滑的子宫时,我心里总是一震,这个器官将随着捐献者的躯体进入坟墓,太可惜了。
在回程的小飞机上,吃完可口的航空饮食,伙伴们都睡了,我的大脑仍在不停地思考:子宫,如同“房子”,孕育好胎儿后,就进入休整状态,能否将子宫移植给缺子宫的患者,让她们利用这个“房子”,生产后,再将“房子”移除。
回到Rush,将肝肾器官交接完毕,我一头扎进图书馆。让我惊讶的是,文献报道,全世界有两万人先天子宫缺失,或双角子宫,无法孕育,更不用说大量的子宫切除患者,这说明子宫移植有临床需求。我明白,一切研究要从动物实验开始。这个手术的成功,不仅仅是把子宫和卵巢移植上去,而是要能受孕,并能生产出健康的子代。我借阅了几本大鼠兽医教科书,开始储备知识。
1993年开始,Williams教授任命我为移植实验室副主任,主管显微手术及病理实验室。当时我们有多个器官移植项目在进行,方案中有数百只大鼠的额度。于是,我从Charles River公司购买了40雄、20雌Lewis纯种大鼠,开始了子宫及卵巢移植的伟大尝试。
显微手术是我的强项。没有失败,第一只接受子宫及卵巢的001号受体大鼠都成活了。
20天后,根据我学习的知识,判断001受体大鼠出现发情期,遂将两只雄性大鼠在晚上六点钟放入001大鼠笼内,我和同事在一旁观察,确认交配成功。接下来,我开始计算时间。大鼠的妊娠周期是21天~23天,001预产期正好是1993年的圣诞节。我每天观察,令人兴奋的是,001的腹部逐渐隆起,成功受孕了!
1993年圣诞节前,在全体实验室同事的见证下,我对001实施了剖腹产,共有3只健康的子鼠诞生。虽然子鼠数量偏少,但这是世界上第一次成功的子宫和卵巢移植。
我将技术传给其他同事,短期内,更多的小鼠出生了,并且是自然生产。
繁殖小鼠是违反规定的,我受到主管动物房的Carning教授质询,当他得知这是世界上首创性的工作时,他鼓励我填写IACUC表格,补救合规,既往不咎。很快IACUC委员会及伦理委员会批准了“大鼠功能性子宫及卵巢原位移植”项目,功能性,意味着可以在动物房生产子鼠。
1994年,我完成了“同种大鼠功能性子宫及卵巢原位移植”的文章,投至美国《移植》杂志。那时,《移植》杂志是美国唯一的移植领域的杂志,已接受发表过多篇我的工作。
不久后,等到的却是一封拒绝发表的主编信,同时还有审稿人的评语:“这篇文章描述了同种大鼠子宫和卵巢移植模型,其中18个移植手术有15个成功,成功怀孕率达到46%,自然生产为28%,其余为剖腹产。大鼠子宫及卵巢移植的动物模型是成功的,但其最终的重要性及临床应用价值存在疑问。建议:这个研究对我们读者的兴趣不大,不建议发表。”
我很失望,很愤怒,骂了几句“短见、无知”,我放弃了,全身心地投入到免疫抑制剂的筛选,并陆续发表了20余篇文章,近半是刊登在《移植》杂志。
1998年,Williams教授找我谈话,他让我做一个选择,要么在美国跟随他当医生,继续临床和试验研究,年薪保持6位数,这是一条稳定的单轨迹人生道路;要么回中国专心主导免疫抑制剂爱若华的发展,前途莫测,但富有挑战。他告诉我:“一个人最大的本事不是获取,而是会舍弃。”
于是,舍弃了稳定的收入、舍弃了医疗保险、舍弃了舒适的房子,我回到祖国,回到第二故乡上海,和中国科学家及医生一起,实现了爱若华从实验室到临床、到产业化、到市场的成功转化,为征服风湿病及肾脏病增添了有效武器,使百万病人受益。
2002年圣诞节前夕,收音机里播报了年度重大医学突破,其中一个就是“瑞典医生成功实施了大鼠子宫移植”。我听到了,虽有一丝心酸,但我笑了,科学研究的特征是:可重复,并且可以用数字表达。我的研究被成功重复了。
原美国科学院主席及《科学》杂志主编Bruce Alberts教授这样定义科学:Science is an amazing human invention — a huge community effort to discover truth through repeated cycles of testing and self-correction。诺贝尔奖获得者爱因斯坦、雅罗等,也曾被多次拒绝否定,因为他们超前的发现及发明无法被同行理解,但科学反复验证、自我更正的本质,让真理最终显现。
放弃是被动的,会伴随终生遗憾,甚至从此消沉;而舍弃是主动的,会带来新的希望,甚至一生的精彩。
请关注本期医学里程碑:“子宫移植:从遗憾到实现”。
降低早亡率是一项联合国可持续发展目标。与其他高收入国家不同,2010年美国年龄调整的死亡率达到稳定时期,在2015年有轻微升高,这可能是由于早亡人数增加。美国国家癌症研究所的Meredith S Shiels等人对1999年至2014年间25岁~64岁的群体按年龄、性别、人种、种族和族群进行死亡趋势分析,旨在识别出时间趋势下的具体死亡原因。
研究人员使用了来自美国国家卫生统计中心的死亡证明上的死因和人口统计数据及来自美国人口普查局的人口估计数,并且用年龄-时期-队列模型评估了死亡率的年百分比变化。由观察的死亡数减去预期死亡数(根据1999年的死亡率估值得到),得到2000年至2014年间年龄标化的超额死亡估值。
1999年至2014年间,白人、美洲印第安人和阿拉斯加原住民的早亡率上升。在女性和25岁~30岁人群中,增加最为明显。在30岁人群中,白人女性的年死亡增加率为2.3%,白人男性为0.6%,美洲印第安人和阿拉斯加人的死亡增加率分别为4.3%和1.9%。这些增长主要是由于意外死亡(主要为药物中毒)、慢性肝病和肝硬化以及自杀。在2000年至2014年间,在25岁~49岁人群中,白人估计有111000例超额早亡,美洲印第安人和阿拉斯加原住民估计有6600例超额早亡。相反,西班牙裔(每年高达3.2%)、黑人(每年高达3.9%)、亚裔和太平洋岛民(每年高达2.6%)的早亡人数大幅降低,原因可归结为HIV、肿瘤以及心脏疾病死亡人数降低。这使得24岁~65岁人群中,西班牙裔、黑人、亚裔和太平洋岛民的早亡分别减少了约112000例、311000例和34000例。在2011年至2014年间,美洲印第安人和阿拉斯加原住民早亡率最高,其次是黑人。
研究人员分析,在公共卫生方面取得的重要成功(包括HIV治疗和戒烟)使得西班牙裔、黑人、亚裔和太平洋岛民的早亡率下降。但是由于25岁~49岁白人、美洲印第安人和阿拉斯加原住民中一些潜在可避免的因素(如药物中毒、自杀及慢性肝病和肝硬化等),使得上述进步被大打折扣。美国的年死亡率上升幅度很大,这在高收入国家中是极不寻常的,这需要快速做出公共卫生应答,以避免早亡率进一步增加。(作者:贺利军)
参考文献:Lancet 2017; 389: 1043-1054
近期,华盛顿大学西雅图主校区健康指标和评估研究所(Institute for Health Metrics and Evaluation,IHME)获得2.79亿美元的投资,该资金来自比尔·盖茨及其妻子梅琳达•盖茨创立的盖茨夫妇基金会。
IHME的工作包括对健康问题如何与医疗保健相关进行研究及对生物医学研究进行资助。IHME指导许多国家政府及区域和全球性组织(如世界银行和美国国家卫生研究院)做出政策决定。
2007年,华盛顿大学用盖茨基金会的1.05亿资金和2000万自筹资金创立了IHME。在此后的10年里,陆续有捐款拓展IHME的项目工作,此项工作包括维持核心基础设施,以及开展关于如何预测未来健康模式的研究。
IHME旨在扩展其项目花费、投资方向的追踪范围,尽管数万亿已经投入了健康产业,但资金的来龙去脉还欠透明。IHME的负责人Christopher Murray 提及,“如果没有很好地去衡量健康状况,那么你不知道每年在医疗保健上花费六七万亿美元是否有效,或者我们是否在以正确的方式花费了这一笔钱”。
IHME协调全球疾病负担(Global Burden of Disease,GBD)研究,该研究对全球范围内疾病和死亡原因进行评估,许多国家用其数据进行决策。IHME GBD的第一版于2012年发布,共涉及50个国家的488位研究人员,研究数据来自1990年~2010年的291种疾病和损伤及67种危险因素,涵盖187个国家。2016年10月在《柳叶刀》杂志上发表的最新版本涉及127个国家的1870位专家,并将数据扩展至2015年。
来自瑞典于默奥大学的全球健康科学家Peter Byass称:“IHME所做的事是明智的,我很钦佩他们的科学”,但同时警告性地指出,虽然IHME关注的是对现有的数据进行分析和建模,但其中许多数据还不够充分,目前还缺乏贫穷国家的数据,非洲方面的数据则是一个巨大的缺口,亚洲也存在一些数据的缺口。(作者:宫健)
参考文献:Nature 2017;542:19
几个世纪以来,人类发育的复杂性仍然是一个谜,由于社会文化、宗教及道德方面的原因,人类胚胎发生仍未被充分探索。在20世纪后半叶,实验胚胎学及相关技术的发展促成了对人类胚胎发育的首次描述。在20世纪中期,Franklin Mall及其同事收集、切片、染色了成千上万个人类胚胎及胎儿。石蜡重建和三维(tridimensional,3D)胚胎模型被用于定义人类胚胎发生的阶段,今天仍在使用。这些数据仍出现在所有胚胎发生和发育生物学的现代教科书和图集中。最近,数字化病理组织切片以3D的形式被重建。虽然免疫组化研究早已开展,但缺乏3D信息,而此信息对于我们理解器官发生非常关键。
透明的小鼠全脑及胚胎可实现高分辨率成像。基于溶剂的清除方法包括溶剂清除器官的三维成像(three-dimensional imaging of solvent cleared organs,3DISCO)技术及其衍生技术iDISCO、iDiSCO+和uDISCO,并与全组织包埋免疫荧光技术完全兼容。光片荧光显微镜(light sheet fluorescence microscopy,LSFM)技术的兴起促进了大物体成像的进步。
法国巴黎索邦大学的Morgane belle等人运用全标本包埋免疫染色技术、3DISCO清除技术和光片成像技术构建了孕早期人类胚胎发育的3D细胞地图。研究人员提供了发育中的外周神经、肌肉、血管、心肺和泌尿生殖系统的高分辨率3D图像。他们发现,成人样的皮肤神经分布模式在孕早期结束前便被建立,并在神经分支方面表现出不同个体及个体内部的变异。他们还发现了男性与女性生殖道血管化存在差异(伴随性别决定)的证据。
虽然该研究未得出明确的结论,但研究人员已获得了孕早期胎儿神经发育程度的清晰图像,神经系统的发育可能比既往认为的更早发生,这可能提示胎儿在孕早期便可感觉疼痛。这项工作为研究人类在细胞水平和分子水平上的发育轴线铺平了道路,这将对我们理解人类正常发育和疾病发生发挥重要作用。(作者:贺利军)
参考文献:Cell 2017;169:161-173
美国杜克大学医学中心的Ying Xian博士等人发现,对于发生急性缺血性卒中的房颤(atrial fibrillation,AF)患者,卒中前的抗凝治疗普遍不够,治疗性抗凝治疗与发生中度或重度卒中以及院内死亡的可能性降低有关。
研究人员开展了一项回顾性观察性研究,共纳入94474名既往AF的急性缺血性卒中患者,平均年龄79.9 岁,女性比例为57.0%。
15466人卒中前接受治疗性抗凝治疗,其中7176人接受治疗性华法林抗凝[国际标准化比值(international normalized ratio,INR)≥2],8290名患者卒中前接受维生素K拮抗剂口服抗凝(non-vitamin K antagonist oral anticoagulants,NOACs)。
79008人卒中前未接受抗凝治疗,其中12751人在卒中时接受未达治疗剂量的华法林治疗(INR<2),37674例(39.9%)仅接受抗血小板治疗,28583例(30.3%)未接受任何抗血栓治疗。
研究发现,接受治疗性华法林(15.8%)和NOACs(17.5%)的患者的中度或重度卒中率(未调整)低于未接受抗血栓治疗的患者(27.1%)、仅接受抗血小板治疗的患者(24.8%)或未达治疗剂量的华法林治疗的患者(25.8%)。
接受治疗性华法林(6.4%)和NOACs(6.3%)的患者的院内死亡率也低于未接受抗血栓治疗的患者(9.3%)、仅接受抗血小板治疗的患者(8.1%)或未达治疗剂量的华法林的患者(8.8%)。
调整混杂因素后,与无抗血栓治疗相比,在使用治疗性华法林、NOACs或抗血小板治疗后,患者发生中度或重度卒中的可能性(OR=0.56、0.65和0.88)和院内死亡的可能性(OR=0.75、0.79和0.83)均较低。
抗血栓治疗可以预防患有房颤的患者发生卒中,但这方面的研究很少,上述研究旨在确定有房颤病史的患者在卒中前未接受指南推荐的抗血栓治疗而发生急性缺血性卒中的患病率,并确定卒中前进行抗血栓治疗与卒中严重程度和住院结局之间的关系。
研究提示,卒中前的抗凝治疗普遍不够充分,治疗性抗凝治疗与发生中度或重度卒中及院内死亡的可能性降低有关。(作者:宫健)
参考文献: Journal of the American Medical Association 2017; 317:1057-1067