因为道德的激情让毛江森悲天悯人,所以他干了一些有风险的事情。他记得小时候得麻疹,母亲每天来看他,在他床边说的几句话他一辈子都难忘。毛江森母亲说道:“维书啊,你怎么还起不了床呢,病我帮你生吧,你快好起来吧。”他当时躺在床上眼睛睁不开,只听到母亲的眼泪“啪嗒”落在竹席上的响声。母爱使毛江森一辈子难忘,他又把这个爱传递给病人,甘冒一些风险。
翻开药品说明书,读者会发现,格式千篇一律,其中,药物的疗效及不良反应,均以发生率来表述。
若仔细查看试验设计方法,这些数据来自于一个或数个随机对照临床研究,均将说明书中的新药,或与当时临床公认的、治疗目标疾病疗效最好且安全性最高的药物相比较,若与其相当(非劣势研究),或与空白对照药(安慰剂)相比较,若展现优势(优势研究),即满足了药政部门规定的上市条件,能被批准作为新药上市销售。这往往会成为一个重大新闻,给患者们一个巨大的期望,给投资者一个炒作的机会。
若仔细分析说明书,不难发现,参加试验的病人为18至65岁的成年人,试验条件相当苛刻:除了试验的目标疾病,不能患有其他疾病;除了试验规定的药物,不能接受其他任何治疗;在试验过程中,无论有无疗效,受试者必须坚持到最后,不许增加其他药物,甚至不可调节剂量。而在真实世界里,这样的治疗是无法被接受的。这样的研究,如同把人当作大白鼠放进试验室的笼子里,严格控制试验条件,得出“干净”的结果,A药的药效与B药相当。在真实的世界里,疾病可出现在幼儿及老年人身上。特别是老年人,常常患有三种以上疾病,同时需要接受多种药物治疗,医生需要根据病情及耐受性调整用药剂量。由此可见,药物上市前的注册研究,是单一药物之间比较的“药效学”研究,脱离现实。写入说明书中的信息,无法为医生及病人合理应用新药提供科学实用的指导,甚至可能起到误导的作用。因此,寻找切合临床实际的疗效评估方法迫在眉睫。
为了克服“比较药效学”的局限性,“比较疗效学”的概念应运而生。首先提出这个概念的是美国国家卫生研究院(NIH)。它超越了两个药物间的比较,提倡针对疾病,对两个或多个临床治疗方案进行比较,为制定切合临床实际的指导原则打下基础,同时辅以药物经济学研究,为制定国家卫生政策提供依据。“比较疗效学研究”主张纳入所有真实世界的人群,方案中可以包含多种药物,医生可以按预案,针对病情对病人实施适应性的调整(Adaptive Design),经预先的分层设计及试验结束的分层分析,产生的研究结果更具临床价值,可更好地指导医生实施个性化治疗。
临床实践中的疾病治疗,常常采取联合用药, 或“上台阶”方案,或“下台阶”方案。什么药联合最佳?上台阶时“先抬哪条腿”?下台阶时“先迈哪只脚”?都是困惑医生的实际问题。针对解决这些问题的科学依据极少,临床方案的实施几乎全凭医生的经验。
同时,我国市场上,充斥着许多无效或低效的药物。经商业推动,这些药物以安全无毒的口号,成为治疗疾病的“百搭”用品,有的甚至被列入了一线用药。因此,对已上市的药物实施再评价具有重要意义,而再评价的方法,应当是“比较疗效学研究”莫属。国际药物研究协调组织(ICH)公布,“若已上市的药物疗效低下或无效,应作为严重不良反应上报药监部门”。
美国总统奥巴马批准了11亿美元,针对100种疾病及状态,在美国实施“比较疗效学研究”。这些研究的结果,正被陆续发表。多个结果否定了以往来自药品说明书的临床用药习惯,正在改写着多个领域的治疗指导原则。
奥巴马总统利用向中国借来的钱,资助美国科学家开展“比较疗效学研究”。我们是否也应行动,对我国临床使用的药物及治疗方案,实施以“比较疗效学”为原则的再评价?
请关注:本期现代观点的《比较疗效学研究》
(作者:肖飞)
翻开药品说明书,读者会发现,格式千篇一律,其中,药物的疗效及不良反应,均以发生率来表述。
若仔细查看试验设计方法,这些数据来自于一个或数个随机对照临床研究,均将说明书中的新药,或与当时临床公认的、治疗目标疾病疗效最好且安全性最高的药物相比较,若与其相当(非劣势研究),或与空白对照药(安慰剂)相比较,若展现优势(优势研究),即满足了药政部门规定的上市条件,能被批准作为新药上市销售。这往往会成为一个重大新闻,给患者们一个巨大的期望,给投资者一个炒作的机会。
若仔细分析说明书,不难发现,参加试验的病人为18至65岁的成年人,试验条件相当苛刻:除了试验的目标疾病,不能患有其他疾病;除了试验规定的药物,不能接受其他任何治疗;在试验过程中,无论有无疗效,受试者必须坚持到最后,不许增加其他药物,甚至不可调节剂量。而在真实世界里,这样的治疗是无法被接受的。这样的研究,如同把人当作大白鼠放进试验室的笼子里,严格控制试验条件,得出“干净”的结果,A药的药效与B药相当。在真实的世界里,疾病可出现在幼儿及老年人身上。特别是老年人,常常患有三种以上疾病,同时需要接受多种药物治疗,医生需要根据病情及耐受性调整用药剂量。由此可见,药物上市前的注册研究,是单一药物之间比较的“药效学”研究,脱离现实。写入说明书中的信息,无法为医生及病人合理应用新药提供科学实用的指导,甚至可能起到误导的作用。因此,寻找切合临床实际的疗效评估方法迫在眉睫。
为了克服“比较药效学”的局限性,“比较疗效学”的概念应运而生。首先提出这个概念的是美国国家卫生研究院(NIH)。它超越了两个药物间的比较,提倡针对疾病,对两个或多个临床治疗方案进行比较,为制定切合临床实际的指导原则打下基础,同时辅以药物经济学研究,为制定国家卫生政策提供依据。“比较疗效学研究”主张纳入所有真实世界的人群,方案中可以包含多种药物,医生可以按预案,针对病情对病人实施适应性的调整(Adaptive Design),经预先的分层设计及试验结束的分层分析,产生的研究结果更具临床价值,可更好地指导医生实施个性化治疗。
临床实践中的疾病治疗,常常采取联合用药, 或“上台阶”方案,或“下台阶”方案。什么药联合最佳?上台阶时“先抬哪条腿”?下台阶时“先迈哪只脚”?都是困惑医生的实际问题。针对解决这些问题的科学依据极少,临床方案的实施几乎全凭医生的经验。
同时,我国市场上,充斥着许多无效或低效的药物。经商业推动,这些药物以安全无毒的口号,成为治疗疾病的“百搭”用品,有的甚至被列入了一线用药。因此,对已上市的药物实施再评价具有重要意义,而再评价的方法,应当是“比较疗效学研究”莫属。国际药物研究协调组织(ICH)公布,“若已上市的药物疗效低下或无效,应作为严重不良反应上报药监部门”。
美国总统奥巴马批准了11亿美元,针对100种疾病及状态,在美国实施“比较疗效学研究”。这些研究的结果,正被陆续发表。多个结果否定了以往来自药品说明书的临床用药习惯,正在改写着多个领域的治疗指导原则。
奥巴马总统利用向中国借来的钱,资助美国科学家开展“比较疗效学研究”。我们是否也应行动,对我国临床使用的药物及治疗方案,实施以“比较疗效学”为原则的再评价?
请关注:本期现代观点的《比较疗效学研究》
(作者:肖飞)
因为道德的激情让毛江森悲天悯人,所以他干了一些有风险的事情。他记得小时候得麻疹,母亲每天来看他,在他床边说的几句话他一辈子都难忘。毛江森母亲说道:“维书啊,你怎么还起不了床呢,病我帮你生吧,你快好起来吧。”他当时躺在床上眼睛睁不开,只听到母亲的眼泪“啪嗒”落在竹席上的响声。母爱使毛江森一辈子难忘,他又把这个爱传递给病人,甘冒一些风险。
体弱多病,立下从医宏愿
毛江森又名维书。他出生在浙江省江山县的一个毛姓聚居的小山村。父母都是农民,毛江森出生时父母根据家族的命名规则,为他取名毛维书,是维字辈。毛江森小时候常常生病,别人麻疹十天半月就可痊愈,但他要四十天才能好,他父母为此非常操心。30年代,农村没有医生,只有算命先生。算命先生说毛江森命里缺木,要改名,所以就将毛维书改为毛樟森,有四个木。但光名字有四个木还不够,还要拜村口的大樟树做干爹,才能保证平安。上学以后,毛江森嫌名字笔画太多,就自己做主改了毛江森,一直用到现在。上世纪90年代,他在老家建了一个希望小学,村里用维书做校名,维书这个名字又被用上了。改名是件小事,但自幼的体弱多病对毛江森的影响很深,其中包括择业。
毛江森高小的时候身体很弱,体育不及格,按规定是要留级的。父母急得四处求人,好在校长善心,考虑到这孩子除了体育不及格,其他功课都是全班最好的,便网开一面,准予升级。毛江森后来考入全国闻名的浙江省立杭州高级中学。高中还没毕业,老师就建议他以同等学历考大学。父母叮嘱说:“你从小体弱多病,把你带大实属不易,你还是念医吧。”毛江森在高中时最喜欢物理和数学,对生物不是很重视,而且从未见过白大褂,从未吃过一片西药,但考虑到弟弟尚幼,姐姐长期生病,生存不易,便报考了国立上海医学院,即后来的上海医科大学。读了六年的医科,毛江森明白了一个道理:医学是一条奉献之路。这和上医老师们的言传身教有关。他们对病人的爱护无微不至。虽然没有选择钟爱的数学和物理,但毛江森认为,数理基础的训练并不一定为了择业,而是训练脑子,训练逻辑能力和思维速度,即使以后不从事相关工作,也是得益匪浅的,人生需要这样一个基础。现在学医的孩子们多半对数学没有兴趣,他担心这对培养将来的医学科学家是不利的。
走上科研道路
虽然毛江森学医的初衷是为了行医,但当时中国医学科学院成立了,需要一批学生。毕业后他就被分配到了医学科学院的病毒学系从事研究工作。1960年,在中国病毒学的奠基人黄祯祥教授(1980年学部委员)的领导下,他开始研究干扰素,目的是想找到一种类似抗菌素的东西治疗病毒。这个论题开始得很早,目标也很吸引人,小组研究了3年,建立了干扰素的产生和影响因素的研究方法,并找到了如何得到最高浓度的干扰素用于治疗的方法。这3年有6篇论文发表在《中国科学微生物学报》上。但毛江森及其同事们后来认为,这个用于治疗是不可能,不是质的问题,而是量的问题。在体外用病毒和细胞的系统并不可能获得高浓度的干扰素的。因此他们产生了一个想法,想用生物工程的办法解决干扰素的生产问题。
当时,新中国刚刚合成了胰岛素,这一成果鼓舞了毛江森他们,于是想到走生化工程的路子。毛江森在协和进修生化的时候,导师是李仕谔教授,他是从英国回来的著名酶学专家。当时有个美籍华人牛满江教授,在PNAS杂志上发表了好几篇论文,声称他分离出的mRNA可以在体外诱导多种生化大分子,甚至是很多酶的合成,轰动了全世界。毛江森也设计了一个系统来研究看看能不能分离出诱导性的mRNA,能不能诱导出酶。结果多次研究证明,牛满江的成果不成立。美国也有个实验室做了这项工作,现在看来,当时的技术水平根本不可能做出来。他们也认为牛满江的工作不可靠。但当时相当多的人迫于牛满江的威望而人云亦云。
这就是人们所说的“科研不端”问题。当时这项研究在理论上是可行的,不过很多年以后才可能实现,比如现在就可以通过转基因手段来做了。当时,毛江森作为一个年轻的科学家,感觉到诚实很重要。
毛江森家就住在协和图书馆旁边。即使是困难时期,协和图书馆里也有很多外文书籍和杂志。毛江森就一头扎进了图书馆,每天晚上看到图书馆关门才离开。这给了他一个机会,发现了一篇文章。美国有学者报道,用Rous Sarcoma病毒感染啮齿类动物后的细胞产物里能分离出病毒特异的DNA。但Rous Sarcoma病毒是RNA病毒,怎么会有DNA?他对这个问题非常感兴趣:很多RNA病毒合成蛋白质后就完成任务了,那病毒的DNA是从哪里来的?李教授认为这是病毒前体,但毛江森从更高的遗传学信息传递层面来考虑。当时中心法则非常权威,信息储存在DNA里面,DNA会把信息转录给RNA, RNA再转译合成蛋白质,没有任何人怀疑这个中心法则。但是Rous Sarcoma病毒在感染后分离出了DNA,这就让毛江森产生了一个想法:莫非RNA能把信息交给DNA?这就是逆转录了。令人惋惜的是,当时文革随即开始,科学家们自身难保,科学思想的火花自然难以顾及了。
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“道德的激情能使人无所畏惧,但是科学的方法是解决问题的钥匙。”
1962年起,经中国医学科学院批准,毛江森被黄祯祥教授招为助手。文革开始了,导师黄祯祥教授被关牛棚,而毛江森是所谓修正主义科研路线的执行者,这棵苗子自然也被认为非连根拔掉不可,研究工作便被停止了。
毛江森工作后被下放过两次。一次是1958年下放到北京市昌平县一个自然村,任务是种菜,一次是1970年全家下放去西北接受再教育,每次他都尽力做点有益于老百姓的事。
在昌平县,有天夜里老乡来找毛江森给孩子看病。毛江森说既没有听诊器,也没有药箱,怎么看病啊。那老乡说,人快要死了你赶紧去,好歹试试看。毛江森过去一看,孩子窒息得脸都发青了,喉咙里堵塞了很浓很浓的痰。毛江森硬是用嘴巴把痰吸出来。吸出来以后孩子大叫一声,就好了。老乡跪下来感谢他救了孩子的命。后来这件事传开了,整个中央机关卫生部领导都知道了,后来就给了毛江森一个劳动模范的称号,他还到中南海接受周总理的接见,和朱德、郭沫若等一起合影。
1974年在西北下放时,陇西县死了很多乳儿,他们认为是病毒性出血热。毛江森调查发现不是出血热,他不清楚是什么病,但跟吃发绿的玉米有很大的相关性。那个地方没有粮食,只有返销粮。和军代表汇报的时候毛江森思想斗争了很久,因为他们是来接受再教育的,并且他只是猜测,有很大的不确定性。若明哲保身,毛江森只要写上不是出血热,让他们另派专家即可。但后来他还是和军代表讲了,认为是供销粮有问题。毒素分子量很小,可以通过乳腺进入娃娃体内,娃娃的凝血机制不够健全。他建议停止吃供销粮两个星期。刚停止了一个星期,流行病情况就好了。
毛江森回去时,大家都说他胆子真大,如果判断错了,就是现行反革命,要关起来的啊。当时的知识分子都怕得要命,没人敢担这个责任,而且就算解决了这个问题,对个人也没有好处。但当时毛江森干了。后来他在一篇文章里写过两句话:“道德的激情能使人无所畏惧,但是科学的方法是解决问题的钥匙。”这两者缺一不可。后来了解到这批玉米是东北运来的,路上用了十天十夜,遮盖不好,日晒雨淋,长绿霉了。兰州大学把这绿霉拿去研究。发现这种毒素能破坏血凝,才证明毛江森是对的。因为道德的激情让毛江森悲天悯人,所以他干了一些有风险的事情。他记得小时候得麻疹,母亲每天来看他,在他床边说的几句话他一辈子都难忘。毛江森母亲说道:“维书啊,你怎么还起不了床呢,病我帮你生吧,你快好起来吧。”他当时躺在床上眼睛睁不开,只听到母亲的眼泪“啪嗒”落在竹席上的响声。母爱使毛江森一辈子难忘,他又把这个爱传递给病人,甘冒一些风险。
甲肝疫苗研究之路
1978年,毛江森由西北调到杭州,面对着要做什么的问题。有人劝他做肿瘤病毒,认为这是高水平的研究,有人劝他做干扰素,因为他轻车熟路,他是中国最早做干扰素,时间最长,发表论文最多的。但毛江森希望了解一下浙江的农民,哪种病对他们危害最大。他花了半年时间,在杭绍宁等地调查,结果发现水乡地区的百姓深受甲肝之苦。这种病发病率高,是第一传染病,病期长达2个多月,他曾亲自探视过一家五口全部都得了黄疸肝炎,一个自然村42%受甲肝病毒感染。毛江森被震惊了,这就是为什么他开始研究当时未被人重视的甲肝的原因。
1988年,上海甲肝大爆发,32万人发病,人心惶惶。毛江森决定要发展甲肝活疫苗。历时12年,他成功了。疫苗的大规模使用和卫生的改善使甲肝的发病率由200/10万下降至10/10万~20/10万,与发达国家持平,基本上解决了甲肝对百姓的危害。现在大家都说:“老毛啊,你当时搞甲肝真有眼光啊。”毛江森回答道:“不是我有眼光,是当时的现实惊醒了我。”
毛江森研究的是减毒活疫苗,打一针可以得到持久甚至是终身的免疫,不需要反复注射。中国24年的经验证明,活疫苗最适合中国国情。毛江森对这类疫苗形容道:“有时候你看它的抗体反应不一定很高,但是它的免疫是全面而持久的。保护率可以达到99%以上。但它的研究是比较困难的,首先要拿到比较好的毒株,然后研究毒株的稳定性,接下来要把原来的毒减掉,还要进行疫苗制造工艺的研究,怎么放大,保护剂的选择等等。”
采访问答节选
记者:SARS流行期间,您预见性地提出SARS病原可能来自野生动物,并提出SARS的生态性预防与控制的理念,当时的情况是怎样的?
毛:2003年初SARS在我国出现,传染性和病死率很高,病原一时半会还不清楚,情况危急。我作为领域内的工作者有责任分忧。当时有人说病原是衣原体,有人说是生物战,也有人怀疑出现了新病毒。
我对疾病性质、临床过程、流行特征进行了了解,又对30年来的新病毒病进行了回顾,复习了文献资料之后,提出SARS很可能是来自野生动物的病毒。
这只是一个科学上的初步判断,后来证明是对的。初步判断虽然不是证明,但也是重要的,它可以指出一个努力的方向,减少恐慌。我第一次是在两名新华社记者来访时提出的,报道写出来后很多人把宠物都丢弃了。
科学上的判断不是拍脑袋的产物,它要求占有尽可能多的现有和过去的资料;它要求提出的判断符合逻辑,能解释全部表象;它要求温故知新。这需要激情、需要知识、需要敏感性。
至于SARS疫苗,发展常规疫苗有一定的风险,我有个判断,人类不是SARS病毒的储存宿主,因此提出了生态性预防的理念。后来一些南方省份采取法律手段严禁捕杀果子狸。但是,对于像SARS这样的高传染性、高致死率的病毒永远要保持警惕。
记者:您曾经到美国NIH做过访问学者,您认为我国目前的科研环境如何,与国际相比应怎样改进?
毛:1983年我受邀去美国访问,去了杜克等大学医学院,然后1984年作为访问科学家在NIH工作了近一年。哈佛大学儿童医院和FDA也请我介绍了中国对甲肝病毒和疫苗的研究情况,他们很感兴趣。疾病是人类面临的共同挑战,特别是传染病,无国界,交流有益,但要解决问题,还要靠我们自己的努力。
关于我们国家的科研环境,现在是中国历史上政府最重视科技的时代,我很庆幸能生活在这个时代。科技发展的核心问题是创新人才的成长道路。我国和发达国家一样都建有学位体系,政府是求贤若渴的。但我国更显得求才心切一些,有一套各级政府牵动的以数字命名的人才计划,这些计划有两个特点,一是早早定苗,二是吃点小灶,而在发达国家却只有人才自身的个人奋斗和自由竞争。我们这种特色的人才培养计划已执行多年,是时候进行一些讨论和评估了。
(作者:程明)
第一百九十七期
医学发现-1
医学发现-2
诊疗进展-1
诊疗进展-2
风险因素-1
风险因素-2
意外结果
医学与社会
综合
第一百九十八期
医学发现-1
医学发现-2
诊疗进展-1
诊疗进展-2
风险因素-1
风险因素-2
意外结果
医学与社会
综合
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第一百九十九期
医学发现-1
医学发现-2
医学发现-3
诊疗进展-1
诊疗进展-2
风险因素-1
风险因素-2
医学与社会
综合
第二百期
医学发现-1
医学发现-2
诊疗进展-1
诊疗进展-2
诊疗进展-3
风险因素-1
风险因素-2
医学与社会
综合
2012 年4 月发表在《美国医学协会杂志》上的一项研究称,当单克隆抗体药物贝伐单抗(商品名阿瓦斯汀,Avastin)与标准化疗一起使用时,对非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)患者中一部分65 岁以上的人群并无生存利益(即不能延长患者生存期)。这一结果与之前支持该药物获得上市批准的发现相反,但没有人因此而提议撤回Avastin。这是因为发表在JAMA 的研究属于观察研究性质。研究人员旨在回顾Avastin 在真实的医疗环境中的药效(生存利益),而不是在随机、对照临床试验中检测药物是否有效。这个事件引发了人们思考比较疗效学研究(Comparative effectiveness research,CER)的作用及其潜在的影响。
简单地说,CER 是指直接比较现有不同疗法对患者带来的利益和危害,从而确定最佳疗法。而美国医学研究所(Institute of Medicine,IOM)将CER 定义为:通过比较各种不同疗法的利益和危害产生证据,以支持患者、临床医师、决策者做出更好的决策,从而在个体和群体层面改进医疗效果。
近年来,美国政府向CER 领域投入了数十亿美元,并开展了大量的相关行动,美国健康政策讨论的中心议题之一也是CER。美国最新的、最重要的一项行动计划是成立患者导向医疗效果研究所(Patient-Centered Outcomes Research Institute ,PCORI)。PCORI 聚焦于患者,从患者角度进行研究,与传统的研究者驱动的研究(investigator driven-research)有根本改变,但也存在一些潜在的问题。
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为什么要进行比较疗效学研究?
比较疗效学研究能够为患者寻找更合适的治疗药物
在许多新药临床试验中,有多种疾病或服用多种药物的年迈体弱病人常常被排除在外,这种有意的风险控制在新药临床试验中非常普遍。比较疗效学研究则能够通过设计合理的临床试验,专门针对不同类型的患者,找出最好的治疗方法。
虽然每年都有数千项医学研究,但大部分研究目的比较局限。研究人员通常会仔细挑选那些没有其他疾病的患者参与研究,这样会比较容易获得一个清晰的结果。如果某种治疗在研究的观察时间内有效,那么他们就认为该治疗对患者有效。虽然这类研究有助于新药通过审批或者完成一个限定的研究课题,但这类研究无法预测该新药或治疗方法一旦应用在有复杂病情的患者中结果会如何。因此这类局限性的研究虽然有一定的价值,但不足以解决很多实际问题。比如,治疗糖尿病的药物文迪雅一直备受争议,原因之一就是进行药物评价时虽然证明该药可降低血糖,但上市以后的长期观察却发现该药有增加心脏病的风险,而心脏病是糖尿病患者最大的致死原因。
比较疗效学研究能够帮助患者选择更佳的治疗方案
CER旨在评价不同的治疗方案对特定患者的疗效差异。这种研究可以是比较类似的治疗方法,也可能是分析不相同的治疗方法,比如手术和药物治疗。
在很多时候,几种治疗方法对某种疾病都是有效的,但问题是我们很难在制定治疗方案时就确定哪种治疗方案是合适的。通常的做法是:一种治疗方法效果不好后,换用另一种治疗方法。CER则可以帮助我们为某一特定的治疗方案寻找那些受益最大的特殊患者。 遗憾的是,对不同的治疗方法进行严格比较的资料并不多。
药品和设备在进入美国市场之前要通过FDA认证,但除了一些特例外,评审这些产品的常规程序并不要求对这些产品和现有的其他可选产品的疗效进行对比,也就是说他们可以用安慰剂做对照。而且厂家也鼓励医生们对一些药品进行超适应证使用,即用这些药品治疗FDA还没有批准的适应证。因为对于厂家来说,通过临床试验来证明其药品对更多的患者或疾病也有效,所需要的费用会更高。
南加利福尼亚大学的Michael Hochman等在对《New England Journal of Medicine》、《Lancet》、《Journal of the American Medical Association》、《Annals of Internal Medicine》、《British Medical Journal》和《Archives of Internal Medicine》这6大医学专业期刊在2008年6月至2009年10月间公开发表的评估药物治疗的所有临床研究综合分析后发现,以上6种顶级杂志上发表的有关临床研究中仅有不足1/3被认定为CER,而且50%以上CER是用安慰剂作为对照组,而不是与现有的治疗方式做比较;从资金来源上看,90%CER依靠政府拨款,商业资助比例不高;从受试者安全性上看,仅19%CER关注受试者安全性,这说明药物治疗研究对安全性的关注不足;从实验目的上看,24%CER的试验目的是显示一种药物治疗相对于对照药物的非劣效性,即仅检验药物的等效性,而不是研究疾病的最佳治疗方式,这样的试验无一例外地都接受了商业资助。
参考文献:JAMA 2010;303:951-958
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美国和欧盟的比较疗效学研究作用比较
欧洲国家直接将治疗和干预措施成本加入到医疗保健服务系统。他们采用直接干预的措施来控制其医疗系统的大部分成本。这些国家控制医院、护理中心、高科技设备的数量,接受培训的专家数量以及医院需要聘请的专家数量。在如此严格的监管环境中,CER 主要用于决定医保是否覆盖新的、昂贵的药品,如果是的话将报销多少费用。事实上,大部分西方国家都指定医疗技术评估机构,由这些机构评估决定一种新疗法被批准上市后是否纳入医保范围或者给予费用报销。
在欧洲评价比较效益的机构中最著名的是英国国家健康和临床医疗研究所(national health and clinical medical research institute,NICE)。NICE主要负责评估新药和老药,手术和其他技术的临床疗效和成本效益,对各类特殊的病人或疾病提供最适合的治疗方案。到目前为止,NICE发表了超过100种医疗技术的评价,大约250种内外科治疗方案的指导和60种治疗指南。NICE并不为新的临床试验或收集基本资料提供资金,而是对当前的临床治疗方法进行疗效和成本效益的系统评价。例如,NICE根据分析结果告诫消费者消炎药在很多情况下都是没有必要使用的,不但不能有效控制感染,反而容易导致带有超强抗药性的金黄色葡萄球菌等超级病菌的蔓延。NICE在颁布的指南中还规定,英国医生不得向患有耳部感染、咽喉肿痛、扁桃腺炎、支气管炎、感冒、咳嗽等轻微病症的患者开抗生素。对于这部分病人,医生只能打发他们回家休息,必要时让他们服用一些止痛片。
澳大利亚、加拿大、法国和德国都有类似的评估体系。例如,法国在2004年成立了一个新的机构以开展相关工作,包括药品、设备和治疗方案评价, 出版临床指南,医疗机构的资质认定,发布医疗信息。德国也在前几年成立了新技术评估机构和医疗服务质量及疗效研究所。这些国家比较疗效研究的重点有时放在处方药上,但总体是围绕急症医疗的所有方面。
在美国,历史经验表明,尝试制定有成本效益的决策意味着政治上的自杀,是政治雷区,以患者为中心的研究的提法显得更为可行。另一方面,美国的医疗体系是一个开放的系统,在这个系统中各个层次的决策者使用不同的标准,因此,不可能采取统一的标准。
鉴于以上两方面的原因,在美国,试图减缓医疗保健支出的更好方式是拥有更好的信息和提供更好的激励机制,而不是直接进行监管。因此,美国需要从广泛的角度,将CER 看作是思考如何选择疾病治疗方式的策略,不能停留在只回答“药物A 是不是比药物B 好”这个层次,而应该更深入。
目前,美国缺乏一个机构能真正领导解决医疗成本效用的问题,这一直是公共政策辩论中的焦点。PCORI 虽有影响力,但不是一个决策机构,而且不考虑成本。
PCORI 对美国医疗体系可能产生的影响
PCORI 介绍
2008 年,美国国会议员提出一项旨在建立一个研究所专门开展CER 的法案,但该法案未被通过。后来,比较疗效学研究所的提议被改为PCORI,并成为《患者保护与可负担医疗法(Patient Protection and Affordable Care Act)》的第四部分(即Patient-Centered Outcomes Research),于2010 年通过,成为美国医疗改革的一部分。PCORI 是在该法案通过后成立的,获得了11 亿美元的初始资助资金。在可预见的将来,政府资助的CER 将主要通过PCORI 开展。到2019 年,PCORI 预计至少投入25 亿美元用于CER 研究。
美国总统奥巴马在谈论医改的时候说,一个蓝药片和一个红药片,蓝药片比红药片便宜一半,但疗效类似,那么是用红药片还是用蓝药片呢?从医疗经济角度看,当然是用蓝药片了,因为其便宜有效。如果医疗工作都能从一般商业活动所说的“性价比”的角度出发,不仅可以节省医疗开支,还能让病人避免没有必要的治疗,这些治疗有的时候不仅无效反而有害。
PCORI 的使命是通过开展以患者、医护人员和医疗界为中心的研究,产生基于证据的信息(evidence-based information)并加强宣传,帮助人们做出有信息支撑的医疗决定,改进医疗服务系统,提高医疗服务效果。
PCORI 由一个21 位成员组成的管理委员会管理,委员会成员来自各个学科领域,包括病理学、决策科学、健康经济学、统计学等,还有来自如下行业的代表:医疗消费者,临床医师,私营纳税人,药物、医疗器械和诊断产品开发与生产商,独立的医疗服务研究人员,联邦和州卫生项目和相关机构的领导者。
PCORI 的作用和存在的问题
PCORI 的主要作用是:1)通过将其信息与个别患者而不是患者群体相关联,使CER 个性化,其重点在于评估治疗效果对个人的潜在影响;2)在患者作出治疗决定时,给予患者更多的信息,帮助他们做出更好的决定;3)不仅要开展重要研究,还要整合已有的方式和资源支持CER,将研究成果和相关资源向患者、医护人员和医疗机构开放,鼓励患者参与到研究过程的每一步,包括确定研究问题、开展研究和传播研究成果。
相关人员分析认为,目前PCORI 主要存在如下问题:1)要依靠政府资助的类似机构开展CER,尤其是美国医疗保健研究与质量管理处(The Agency for Healthcare Research and Quality,AHRQ),而AHRQ 在CER 方面,至今表现平平,因而难以实现PCORI 的宏伟蓝图;2)尽管PCORI 的组织结构设计良好,但其可能发挥的影响是有限的,只能识别那些实际上已获得共识的领域;3)PCORI 最近推出初步的项目招标程序未提供清楚的定义和具体的研究方向,提供的信息不清晰,令人费解。相比较而言,2009 年IOM(Institute of Medicine) 发表的题为《国家比较疗效学研究的初步优先事项》的报告不仅明确定义了CER,还提出了100种疾病的和疗法特异性的CER 研究主题的优先列表,供公众讨论;4)更名为患者导向医疗效果研究所的CER 只是避免了政治雷区,但过度聚焦于患者的决策,未考虑医疗服务还要涉及资源分配问题,从而难以满足一些重要的政策需求。
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比较疗效学研究的未来发展
没有认真且科学的比较就不能判定优劣,也就不能杜绝药物广告的夸大其辞。政府所主导的权威的疗效比较研究,是净化医药市场、减少病人及政府医药负担,保证人民健康的必经之路,无视甚至放任无效药、疗效差但很贵的药、无效但有害的药在市场上流通,就是把自己脑袋埋在沙子里的鸵鸟,问题不会因为漠视而消失,会越积越多,最后变成一头怪兽,反过头来咬你。
美国新英格兰医疗保健研究所(New England Healthcare Institute,NEHI)曾于2011年2月16日发布了名为“从证据到实践:国家CER传播战略(From Evidence to Practice: A National Strategy for CER Dissemination)”的白皮书,提出一个传播CER结果的国家战略。该战略指出,最新成立的具有独立的地位和广泛的影响力,使其成为这个战略计划最合适的领导者。
目前,公众对CER的使命和价值还缺乏认识,甚至持怀疑态度。因此,只有通过对CER结果进行有效地传播,才能使这个项目达到其使命,即发现更有效的疾病治疗与护理方法。在白皮书中,NEHI提出PCORI应该做到如下几点:
(1)成为美国著名的CER传播的积极拥护者;
(2)与医疗保健中心和医学类学会等各种国家机构建立合作关系;
(3)加强公众对CER的理解,通过支持个性化医学的发展建立其可靠性,并避免研究成果被随意批注或修改;
(4)将CER与影响美国众多人口的重要疾病相联系,如糖尿病、心脏病和抑郁等。
NEHI还建议,CER应该扩展到其他联邦机构管理的项目中,以便提高医疗保健系统利用证据的能力。例如,国家医疗信息技术协调者办公室代表联邦政府,正在支持对电子医疗记录和临床数据的开发,需要进行CER研究,并充分利用相关研究结果。
(作者:刘荣军、沈颖)
文章来源:《Nature Biotechnology》2012;30(6):482-484
你曾经和阴谋理论家发生过争执吗?如果有,其结果大多是让你感到自己很失败。因为阴谋家为了能够达到欺诈的目的,会将相反的证据驳回,甚至更令人难以置信的是阴谋家往往会沾沾自喜。不幸的是,面对这种傲慢和反驳,科学和理智有时会显得无能为力,而那些阴谋家的行为往往会被那些不明真相的人视作是对现有理论的一种大胆探寻和挑战。
南非开普敦大学的艾滋病和社会研究中心教授Nattrass N在2012年7月28日出版的《Lancet》上发表了一篇专栏文章,认为这样的情况就真实地发生在南非的“艾滋病否定论”案例上。当面对艾滋病是一种阴谋的理论时,科学家、临床医生和艾滋病激进分子都分别找到自己的位置。艾滋病阴谋理论宣称,HIV是无害的,是针对“艾滋病否定者”的一种人造生物武器,而抗逆转录病毒药物是有毒的,围绕这种所谓的“病毒”所开展的任何科学研究只是药企(可能联合阴暗政治势力和机会研究者)发起的一种不可挽回的讹诈。
人类学家和社会心理学家通常认为,阴谋理论往往是人们表现出无力面对现实时的一种反应。21世纪初,非常著名的例子是时任南非总统的Thabo Mbeki(塔博•姆贝基)和卫生部长Manto Tshabalala-Msimang(曼托•查巴拉拉-姆西曼)进行的一项阴谋,推动反对HIV科学,同时阻碍进行预防HIV母婴传播(prevention of mother-to-child transmission,PMTCT)的抗逆转录病毒药物的应用和抗逆转录病毒治疗。虽然宪法法院最终通过了治疗行动运动(Treatment Action Campaign,TAC)案,迫使查巴拉拉•姆西曼启动全国性PMTCT计划,但是在国会驳回姆贝基并同意执行抗逆转录病毒治疗之前,估计超过30多万南非HIV感染者因政府延迟执行PMTCT计划并阻挠抗逆转录病毒治疗药物的临床应用,导致这批患者不必要的死亡。
2000年,姆贝基邀请了彼得-迪斯贝格(著名的艾滋病否定论领导者)到一个专家咨询小组,与HIV科学家们和临床医生进行“辩论”。艾滋病否定者推荐,应当中止HIV检测,并用各种替代治疗手段来治疗免疫缺陷,包括按摩治疗、营养、音乐、瑜伽和同种疗法。随后,姆贝基小组内的两个艾滋病否定者参与推动庸医治疗:罗伯特-吉拉尔多成为了营养救助计划的查巴拉拉-姆西曼的顾问;David Rasnick帮助Rath健康基金会进行了它们的“临床试验”。该试验要求患者停止抗逆转录病毒治疗,代之高剂量维生素。在TAC通过成功的法律行为终止该试验前,已有数名患者死亡。
艾滋病否定论之所以能够获得社会广泛的关注和认同,以下4个具有象征性和组织性的角色功不可没:“英雄科学家”为这项运动提供了科学合法的外表;“文化企业经营者”提供了虚假的治疗手段来替代抗逆转录病毒治疗;HIV阳性的“存活的个例”看上去为某种不需要进行抗逆转录病毒治疗就能健康生活的观念提供了证据;“赞美歌唱家”,如新闻记者和电影制片人,宣传这项运动。当姆贝基上网了解艾滋病时,他往往碰到的都是一些坏主意。
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在姆贝基遇到的人中,有一个是Christine Maggiore,一个HIV阳性且活得很好的个例样本,一个艾滋病否定论者。在Maggiore怀孕时,她还登上了《Mothering》杂志的封面,当时在她的腹部还用了红色圆圈标记着3个字母“AZT”。不幸的是,后来她的孩子死于艾滋病相关感染。尽管如此,对于HIV的发病机制和治疗学,Maggiore还是表示反对。2008年,Maggiore因双侧支气管肺炎和弥漫性疱疹病毒感染而死亡。
在南非就抗逆转录病毒治疗进行斗争的早期,Nattrass教授作为一个经济学家参与了这个问题的讨论。在一项有关TAC法案的听证会上,Nattrass教授辩称,PMTCT计划的费用将大大低于很多出生时就感染HIV的儿童的治疗费用。后来,根据计算推算出抗逆转录病毒治疗将拯救很多生命但还是需要增加卫生资源之后,Nattrass教授推测,姆贝基对于HIV科学的荒唐反对可能是一个掩饰事实真相的政治烟幕弹,即他和财政部长不愿意通过提高税收或更改政府开支来帮助很多HIV阳性、失业的人们,后者因为太贫穷无法从私营部门获得抗逆转录病毒治疗。在一次对财政部官员的访问中,财政部长告诉Nattrass教授,他相信分配给卫生部的资源已足够进行抗逆转录病毒治疗,但问题是他们没有使用。
此后,在南非艾滋病政策发展的2年中,Nattrass教授认识到财政部长(的话)是对的。每年财政部分配给卫生部足够的资金专门用于抗逆转录病毒治疗,但每年大部分资金都被退回,没有被使用。并且,随着抗逆转病毒治疗费用暴跌和药物治疗方案变得更能耐受和更方便应用时,那些不排斥抗逆转录病毒治疗的经济方面和制度方面的借口就越来越虚伪。2005年,抗逆转录病毒的药物费用已经足够低,公共卫生部门节省下来的费用要大于他们提供治疗的花费(通过避免机会性感染)。然而,卫生部长查巴拉拉-姆西曼仍然无视专项资金,继续推动营养干预来替代抗逆转病毒治疗。最终,最高政治层面发生了变化,首先她的卫生部长职位被取代,随后姆贝基总统下台,为南非真正开展抗逆转录病毒治疗和PMTCT计划注入了能量。
很多舆论人士认为,姆贝基和查巴拉拉-姆西曼的行为表示一种声音或态度,即非洲人对于“西方”医学和非洲艾滋病流行的种族主义建设抵抗表示怀疑。这些信息从他们的演讲和著作上看是显而易见的,但是比这更复杂的是推动他们反对HIV科学的阴谋论。姆贝基是对HIV科学表示怀疑,但不是全盘否定“西方”科学。查巴拉拉-姆西曼甚至还越过了更大的意识形态分界线,她到处传播取自于一本美国阴谋论家William Cooper的书《Behold a Pale Horse》的思想。Cooper是一个右翼自由主义者,他认为艾滋病流行是一种阴谋,是美国政府与外星人、犹太人、互济会成员和其他人共同合谋创造的。《Behold a Pale Horse》这本书不但影响了美国民兵和UFO学界,还影响了南非政府最高层,并且被媒体广泛讨论。一个中等收入国家的卫生部长应用政府的财政力量来推动这种荒诞的思想本身就是很奇怪的现象。
历史和文化的背景可以表明阴谋论是如何产生共鸣和获得社会关注的。一项在开普敦进行的针对南非年轻成年人的调查显示,在邪恶力量(巫术)内,可能支持艾滋病阴谋论的是不支持的3倍。但是,领导人力量(来自政治和市民社会内部)对该观念的影响也很明显:据估计,相信查巴拉拉-姆西曼的人超过认可艾滋病阴谋论的人的四倍,但TAC让他们各占50%。向艾滋病阴谋论开火是困难的,但肯定不是不可能的。
在后姆贝基年代,南非的艾滋病政策得到了显著改善。然而,对医药企业的怀疑还是会导致人们很容易进入新型阴谋论。例如:治愈是可能的,但隐藏在背后的是,终身应用抗逆转录病毒治疗的花费会大幅度提高。TAC还会继续良好的“治疗知识”计划,但它的资金环境正在日益严峻。全球经济放缓不仅减少了所有非政府组织的资金,包括TAC,而且已成为了其自身成功的牺牲者:正是因为艾滋病政策的改善,TAC资金支持不再被认为是优先选择项目。但是,与艾滋病战斗的科学方法还在不断探索中,国家和个人层面都在战斗。如果南非没有一个强势的TAC,艾滋病阴谋论可能会再次抬头,并付出高昂的HIV预防和治疗代价。(作者:王敏骏、刘荣军)
参考文献:《Lancet》2012;380:332-333