一、循证医学的演变和定义
医学发展史表明，医学研究本身是一门逐渐完善的科学。每一次革命性的进步，都以研究方法的重大发明与改进作为标志。随着医学认识方法逐渐由观察、科学实验演变到今天的循证医学（evidence-based medicine，EBM）, 医学也由巫术医学、经验医学日益提升为更加科学理性的EBM。从某种意义上讲，医学发展史，也就是医学方法不断突破的历史。
EBM的观念源于20世纪80年代。1992年，EBM的创始人David Sackett教授第一次提出EBM的概念。EBM实质上是一门方法学，是临床实践的新思维模式。Sackett教授先后两次对EBM进行定义。一是1996年提出的：“Evidence based medicine is the conscientious，explicit，and judicious use of current best evidence in making decisions about the care of individual patients”；二是2000年提出的：“Evidence based medicine is the integration of best research evidence with clinical expertise and patient values”。
从上述字面上，不难理解早期的EBM是指临床医生为“慎重、准确和明智地”应用当前所能获得的最好的研究证据，为每位个体患者寻求、评价、遵循最佳证据的方法；而后期的EBM强调临床医生对患者的诊断和治疗应该是基于当前可获得的最佳研究证据，同时结合医生的临床专业知识，并考虑患者的价值观，从而保证患者获得当前最好的治疗效果和生命质量。两者都是注重于更科学、更安全、更有效、让患者更满意的个体化治疗。
二、临床研究证据等级与随机对照试验
临床医生面对浩瀚的信息海洋，渴望得到真实而适用的研究证据帮助，但他们不可能花费大量的时间和精力去检索和评价证据的质量，而只需充分利用研究人员预先确立的证据分级标准和推荐意见，来使用各种高质量的证据。
临床研究证据按质量和可靠程度可分为五级（可靠性依次降低)：一级：按照特定病种的特定疗法来收集所有质量可靠的随机对照试验后所作的系统评价或Meta分析；二级：单个的样本量足够的随机对照试验结果；三级：设有对照组但未用随机方法分组的研究；四级：无对照的系列病例观察；五级：专家意见。
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三、随机对照试验与观察性研究
Archie Cochrane（1909年〜1988年）是EBM的先驱，他建议将随机对照试验（randomized clinical trial，RCT）作为评价疗效的金标准。RCT是临床研究中避免选择偏倚和混杂因素的唯一方法，目前已经成为了国际公认的防治性研究最为可靠的证据。
一直以来，RCTs被认为能克服因非随机分配和非盲法观察所引起的重要偏倚，具有良好的内部真实性，但RCTs也有很多局限性，如：观察时间短、样本量相对较小、结果的推广性狭窄、不能回答很多重要的临床患者问题和往往缺乏理想的对照组。
一般认为，在方法学的等级方面，盲法的RCT是最高等级的EBM证据。然而，观察性研究的拥护者宣称，执行严格的非随机研究，能像RCT一样，也能有助于对疾病及其治疗的理解。
美国斯坦福大学的风湿免疫科的Fries JF教授在2006年的《Nat Rev Rheumatol》发表了一篇题目为“科学是试验；科学是观察”的述评。Fries教授认为，理解每一个研究设计内在的优缺点将能使医学文献的读者更好地利用文章中的相关数据。就像RCTs能提供某些有关生物活性和短期治疗的有效性与安全性等重要信息一样，执行良好且试验方案完备的观察性研究也能让读者更好地理解疾病的自然病程和治疗的影响力，比如类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）的治疗。RA是一种慢性自身免疫性疾病，无法治愈，大多数患者的病程超过25年。相反的是，多数有关RA的RCTs仅仅持续6～12个月。然而，很多RCTs会在盲法期之后进行一个长期、开放的研究，即转变为修订的、设计良好的观察性研究。真正的观察性研究是回答很多重要临床问题的最佳方法，而RCTs只能评估整个疾病病程中的一部分患者。
实际上，所有有关预后因素、疾病趋势、资源利用、医疗费用和死亡率的研究均来源于观察性研究。比如，通过观察性研究，研究者们确定，RA是一种致死性疾病；近年来总体致残率已有明显改善；抗风湿病病程改善药（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）较单纯的非甾体类抗炎药（non-steroidal anti-inflammatory drugs，NSAIDs）的毒性更低；RA是一种费用昂贵的疾病，会产生很多间接费用；早期持续应用DMARDs能显著改善长期预后。虽然人们进行了很多RCTs，但NSAIDs引起的胃病流行仍然是通过观察性研究的鉴别和定量才被认识到。通过观察性研究，我们会更好地理解能预示早期残疾的风险因素，而残疾又是一个良好的医疗费用预测因子。
治疗的有效性和安全性的研究通常是RCTs的领域，而观察性研究常被认为是第二层次的循证证据。然而，观察性研究可以有效获取最具有临床重要信息的数据，例如“真实世界”中不同人群患者的疗效和安全性。比如，在一项观察性研究中发现，低于50%的患者在治疗2年后还在应用初始的DMARDs，治疗3年后，该比例下降至20%以下。引起停药的因素包括：药物不良反应的迟发和初始有效性的丧失，而这些因素是在RCTs中不可能进行评估的。疗程也是一个重要指标，能反映出特殊个体的有效性和安全性的相对平衡。
大样本量观察性研究的另一个“真实世界”优势在于，它没有RCTs的严苛的入组标准和排除标准。因此，它能反映出更广泛患者人群的真实情况。将短期的RCT结果推广至疾病严重度不同、合并药物和合并症更多的患者群体往往是很困难的。其他因素，如谁可能会从治疗中获取更大的利益或者谁的药物不良事件风险会有所升高，都超出了RCTs的范畴。
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对于观察性研究，多数批评认为其常常不够客观，同时在患者选择、数据的收集、分析和解释等方法学方面具有潜在的偏倚。就像RCTs一样，观察性研究的质量、有效性和可靠性也在于严格的数据收集、预后指标的选择、识别并去除可能的混淆因素以及合理应用统计技术。多个研究提示，在数个临床问题上，执行良好的RCTs和观察性研究的结果都是相当一致的。比如，我们从多个观察性研究中学到，MTX是一个有效的抗风湿药物，而RCTs的结果也反映出了这个观察结果是有效的。
当解释观察性研究的结果时，必须牢记它的一些不足。很多非随机的研究没有被严格执行，它们的结果应当谨慎对待。很多研究是回顾性的，没有试验方案或假设，或者没有预先设定的主要终点。因此，也就没有理由让这样的设计瑕疵继续下去。复杂的流行病学和统计技术能确保高质量的、方案驱动、前瞻性观察性研究来突出预后（超出了RCTs的范畴）。
在一个严格设计的流行病学研究中，努力去争辩一个方法学优于另一个（如：RCTs vs 观察性研究），是达不到预期结果的。最重要的不在于争辩哪个方法学更好，而在于能从每个类型的研究中学到什么是与疾病活动和治疗相关的。从不同类型的研究中获取不同的准确信息能帮助我们更好地理解疾病和治疗的有效性，优势在于能够认识和利用研究的设计，来更好地回答临床的某个问题，从而更好地解释结果。
四、从循证医学到基于医学的循证
美国耶鲁大学医学院的Concato J在2012年4月18日出版的《JAMA》上专门就那一期连续发表的5篇观察性研究论文发表了编者按，题目为“基于医学的循证（Medicine-Based Evidence，MBE）是时候了吗？”。
一代代的医生们都被教育而认为RCTs能发现事实真相，而观察性研究本身就有内在缺陷。目前的EBM方法普遍认为，RCTs是一个较观察性研究等级更高的循证证据，然而实际情况显示这种断言并不一定是正确的。
与RCTs不一样，观察性研究中对照的各组特征有差异，如果这些特征对结果有影响，则会威胁该研究中有关治疗和结局之间联系或其他相关性的有效性。通常涉及的术语，如混淆偏倚或易感性偏倚，而主要的问题是可能会出现错误的推断。
有关观察性研究的聚焦点主要在于多变量分析方法的应用和解释。当评估暴露-结局的相关性，这些分析方法能矫正偏倚，提供校正后的结果。比如，当评估长期预后时，对照各组接受不同的治疗，且年龄分布不一致，则多变量分析法能弥补各组间年龄的不平衡，矫正偏倚。与之相反的是，由于随机化分配能平衡对照各组的临床特征（如：年龄），因此RCTs是在未校正的状态下进行分析的，能直接比较实际的结果。
对照有效性的研究，尤其是在观察性研究中进行，很可能会经常用到一些更特异的分析方法，如倾向性评分和工具变量等。然而，无论采取何种分析方法，正确的研究结果都必须建立在变量的合理采集和相对的大样本量的基础上，并按照试验方案严格执行，才能获得。因为研究样本量足够大，会使相对较弱的定量关系也可以产生统计学差异。相反，一个研究的样本量太小，则会让很强的定量相关性也没有统计学差异。
比如：患者是谁？患者在哪里？治疗方案是什么？为什么需要这样治疗？什么时间评估结果？为什么要评估结果？MBE能将评估有效性和推广普遍性结合在一起。因此，与EBM相反的是，MBE既有严密性，也是以病人为中心的。MBE的基础前提是相关研究论文应该系统回顾患者、临床治疗和预后结果。
Concato教授认为，应用更新的试验设计和分析方法是令人难忘的（impressive）、令人感兴趣的（appealing）和有帮助的（useful）。然而，除了设计和分析方法，对于解释研究证据最重要的是，患者的基本特征、干预手段和预后结果。在EBM时代，当进行、报道和解释从患者出发的研究时，MBE是需要的（needed）。
（作者：王敏骏、贾玉华）
参考文献：《Journal of the American Medical Association》2012; 307(15): 1641-1643
