生物芯片技术是通过缩微技术，根据分子间特异性地相互作用的原理，将生命科学领域中不连续的分析过程集成于硅芯片或玻璃芯片表面的微型生物化学分析系统，以实现对细胞、蛋白质、基因及其他生物组分的准确、快速、大信息量的检测。生物芯片的本质是进行生物信号的平行分析，它利用微点阵技术将成千上万的生物信息密码集中到一小片固相基质上，从而使一些传统的生物学分析手段能够在尽量小的空间范围内，以尽量快的速度完成。
随着生物芯片技术领域的飞速发展，科学家不再满足芯片的分析功能，希望能找到更大的发展空间。多年来，科学家希望通过用细胞和纳米技术相结合的方法能够重建组织和器官。经过多年的努力这样的医疗器械从概念走到了现实。
芯片肺
研究人员利用超过10年的时间将活细胞填充硅晶片凹槽和塑料凹槽，希望合成的装置能模拟生物系统如肝脏和肠道。波士顿哈佛大学生物工程威斯（Wyss）研究所的科学家创造了一个至今为止最先进的设备：芯片肺。科学家的研究从最简单的人类呼吸道和毛细血管细胞开始，然后是免疫细胞。这种芯片由一个10微米的多孔能弯曲的薄膜分隔成两个微通道。一个通道包含空气和上皮细胞层中的肺微小气囊，另一个通道包含毛细血管，随着液体的流动模拟血液。当细胞被拉伸时，这种芯片能够看到细胞行为的变化。为了模拟空气污染对肺的影响，研究人员将有毒纳米颗粒放在了空气囊细胞表面。更多的颗粒通过膜从空气通道移动到血液通道。这项毒性试验说明静止的细胞试验低估了空气微粒对人体的不良影响。研究人员还进行了更复杂试验：当已知能引起免疫反应的物质流入空气通道时，白细胞通过膜迁移模拟了实际肺部炎症的发生。研究人员的主要目标不是研制能用于移植的器官，而是复制肺的功能，让芯片足以测试物质对肺的疗效及毒性作用，从而研究与肺有关的生理问题，这一点是非常重要的。
芯片器官
尽管研究人员有很多方法来研究分离的蛋白质和培养的细胞，但组织研究通常需要用活体动物或刚解剖的组织。但是这样的实验花费巨大，结果不可靠，并能引起道德伦理问题。芯片器官是一个艰巨的工作，尽管目前正在不断的开发中，随着培养细胞和纳米材料的研究进展，它们最终可能补充或取代动物研究。芯片器官是处于体外研究和动物模型体内研究之间的一种研究模型。芯片器官是科研人员完成实验的最小的功能单位。
芯片器官需要进一步验证才能够从研究项目变成研究工具。芯片肺的成功令人非常振奋，但是还需要走很长的一段路，最终才能取代动物试验。尽管如此，美国食品药品监督管理局正准备制定指导原则，规范用芯片取代动物实验的相关技术要求，包括计算和细胞筛选等。即使FDA最终不考虑芯片实验，但这项技术还可以帮助企业筛选药物，优化效率。如果芯片能够用来研究重复给药的毒理研究，或者观察药物疗效的个体差异性和过敏反应，这种芯片对药物研究还是非常有用的。
芯片肺只是一个开始，它只是一个非常简单的原型，研究当细胞被拉伸时芯片肺是如何吸收变化是非常重要的，但还有更复杂的肺部生物模拟需要研究。例如模拟肺部肌肉，以便观察哪些因素可以引起支气管痉挛；例如肺包括多种类型的细胞，包括树突状细胞、淋巴细胞和巨噬细胞，每一种调控细胞都会彼此影响，而且威斯（Wyss）研究所目前研究的芯片肺只包括一种白血细胞——中性粒细胞。为了更好地研究肺的功能，研究人员正在研究在芯片上增加更多类型的细胞，并期望最终在芯片肺上种植不同患者的细胞，包括哮喘患者细胞等。但是实验研究人员表示虽然芯片器官的存在可以减少动物试验，但不会取代动物实验，芯片器官只能成为无良好疾病模型研究的一项新选择。
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芯片动物
创造一个单一器官是非常困难的事情，而在一个芯片上实现整个身体听起来更是不可能的——但实际上芯片动物是首个完成的生物学芯片项目。纽约Cornell大学生物工程学家Michael 在20世纪90年代创造了“芯片动物”（animal on a chip）。他和同事Gregory Baxter蚀刻硅片形成微小间隔，这些小间隔可以容纳肠、肝和脂肪细胞，所有细胞通过微通道连接起来。Shuler将这种做法称为“微型细胞培养模拟”（microscale cell-culture analogue），可以说这是过去用来预测药物吸收途径和在不同器官累积的数学模型的物理化再现。
德国生物系统技术专家Frank Sonntag领导他的团队致力于研究用以芯片为基础的多重微细胞培养系统预测系统毒性。Sonntag的芯片有六种相同的微生物反应器，反应器内有选来用于模拟肝脏、大脑和骨髓的细胞。日本东京大学生物分析化学家Kiichi Sato领导他的团队创建了一种芯片，测试代表乳腺癌、肝脏和肠的细胞系和药物的相互作用。
在芯片上研究的其中一个难题就是模拟血液流量和血液流向每个器官的顺序。有些设备采用的血液分布与数学模型一致，但它们不模拟其他方面，如在一个器官内血液如何流动。随着研究的深入，相信这些问题不难解决。
从动物到器官
目前，多家公司正在开发可作为微型测试系统使用的芯片。例如美国罗德岛的Myomics公司正在研制在多孔板上生长的骨骼肌模型芯片。这项研究技术可以让制药企业筛选出可能会伤害肌肉的药物，也可用于治疗肌肉疾病的药物筛查。对于芯片来说最困难的事情就是设计一款既轻巧耐压又简单易用的适合大部分科学家使用的芯片。Baxter公司于2005年合资成立的Hurel公司致力于开发研究肝脏毒性和皮肤过敏的芯片。在产品开发过程中，为了能更好地进行微观研究，研究人员将芯片由不透明的硅芯片换成透明的塑料芯片，研究人员对其进行了测试，保证其在运输过程中经得住压力。
毒性试验需要很多动物，对公司是一笔巨大的开销，如果可以在芯片上进行毒性研究，不仅可以解决人力、物力和财力，还可以解决动物伦理上的问题。欧盟要求从2009年起逐步淘汰评价化妆品皮肤刺激的动物测试，这就产生了解决相应问题的体外试验的市场需求。Hurel公司和世界上最大的化妆品公司欧莱雅合作研发了一款芯片，以取代小鼠耳后的潜在过敏原试验。研究人员利用芯片测试过敏反应，芯片中包含皮肤和免疫细胞。一旦解决了芯片试验中存在的所有问题，芯片试验比动物试验更有价值。因为芯片试验用的是人类自身的细胞，试验结果更为可靠。
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认识肝脏
在临床开发过程中肝毒性是最常见的导致药物开发失败的原因。所以如果能够预测药物的肝毒性对医药企业来说是非常好的事情。即使药物分子不损害肝脏，器官的解毒作用也会对药物分子产生影响，影响药物疗效。在肝细胞原始培养基中测试化合物，肝细胞来源于尸体，但尸体数量短缺，而且在培养皿中当细胞长到铺平表面皿时，细胞即开始改变性质或死亡。因此，一些公司和学术实验室正在开发肝脏平台，以进行药物筛查。在今年晚些时候，Hurel计划推出他的肝细胞芯片。 2007年，RegeneMed医药公司开始销售三维肝脏混合培养平板和筛查服务。在96孔混合培养板的每一个孔都装有Dawn Applegate，被称为“攀爬架”（jungle gym），尼龙的台架上有个合适的开口适合细胞通过，细胞沿着攀爬架生长模拟组织。细胞需要三个平面来表达细胞在体内所能表达的细胞基质蛋白质和生长因子。重建的组织能存活六个月。这项技术能支持许多物种肝细胞的生长，所以能够从不同动物模型上获取细胞。平板上不仅只包含肝细胞，还包括许多其他类型的细胞。尽管是肝细胞对大多数药物进行代谢，但是芯片能够模拟不同类型细胞的相互作用，提供一个相对理想的完整的肝脏功能。
今年三月，马萨诸塞梅德福Hepregen公司首创了HepatoPac ：以微结构为基础的肝脏平台。在三月初的毒理学会议上，Hepregen公司的科学家展示的研究结果表明，HepatoPac可以预测非阿尿苷重复给药造成的肝毒性。非阿尿苷具有潜在的治疗乙肝病毒的作用，因为该药物可以引起严重的毒性反应，在20世纪90年代的临床试验失败了，但是动物试验并没有发现这种毒性反应，如果早点有HepatoPac芯片就可以避免临床试验中由于肝毒性引起的停止试验问题。最主要的是可以保障受试者的安全，将伤害降到最低。
结束语
创建更为复杂的培养基是容易的，找到细胞类型的设备也比较方便，但是对于超过3毫米厚的组织，芯片就需要提供一个循环系统。随着技术的发展，为芯片提供一个循环系统不再是一个难题。在芯片上跳动的细胞不但解救了无数的动物，更为临床试验中受试者的健康提供了保障。随着纳米技术和细胞技术相结合，芯片会给人类带来更多的奇迹。
（作者：马驰）
