现代医学奇迹的背后往往是有效的新药:能治愈绒毛膜癌的甲氨蝶呤和有效控制糖尿病的胰岛素等。越来越多可供选择的药物对医生和患者是一个福音,但同时也是挑战。
在药物研发过程中,评价新药的主要标准是疗效及毒副反应。药政管理部门批准新药上市的主要标准是:1)临床试验显示其疗效显著优于安慰剂(或标准疗法);2)没有“不能被接受的毒副反应”。新药上市后再评价的焦点通常还是收益(疗效)和风险(可能发生的不良反应)的对比。收益-风险比作为评判一个药物的指标有一定价值,但忽略了两个重要因素:1)生存质量;2)经济代价。
随着现代医学的发展,医学模式由简单的生物医学模式向“社会-心理-生物”的医学模式转变,“活着”已不是衡量慢性病治疗成功的标准,“活得好”才是更加值得追求的目标。生存时间、复发率、死亡率等传统的疗效评判指标显然不能全面地反映人的生物、心理、社会复合属性。生存质量(Quality of life)的概念应运而生。世界卫生组织对生存质量的定义包括六个领域:生理、心理、独立性、社会关系、环境、精神支柱或信仰。
1976年 Zeckhauser及Shepard 提出质量调整生存年(quality-adjusted life year,QALY)的概念并将其用于医疗干预的评估。“质量调整生存年=1”的含义是完全健康地生活一年,生活质量受损的情况下(例如行动不变造成生活无法自理,无法控制的疼痛等)生活一年则要被打上一个“折扣”。例如,同样一种疾病用两种方法治疗,病人的生命都被延长了5年,但第一种方法治疗下病人可以自由活动,第二种方案必须卧床,毫无疑问大家都会选择第一种疗法。评判一个新药和治疗方案的另一个重要因素是:经济代价。作为个体,对疾病的治疗是我们生活中一个重要组成部分,但不是全部。从社会角度出发,更不应该不计成本地使用最昂贵的方法治疗某一种疾病。
药物经济学渐渐成为医疗卫生决策的一个组成部分,在一些西方发达国家,医疗保障系统已经开始用带来每一个额外 QALY 所付出的代价即“效能-成本比”( utility-cost ratio)评估药物。就某个新药而言,它的效能-成本比是:(新药花费 – 标准药物花费)/(新药 QALY – 标准药物 QALY )。
英国是公认的医疗费用控制最合理的国家,社区医生的工资收入亦为全球同行最高,其中,英国卫生部(National Health Service, NHS)领导下的国家临床技术研究院(National Institute for Health and Clinical Excellence, NICE)起到了关键作用。NICE 在十年间制定了550余个医药指导原则,重点加强了成本-效益的科学评估,形成了风险-成本-效益科学体系,制定了多种疾病 QALY 的治疗限额,根据风险-成本-效益制定新药价格,对医生及大众开展治疗成本-效益知识普及,奖励合理用药的医生。NICE 还根据英国的 GDP 制定了三万英镑的国民疾病年“支付上限”(threshold),根据这个标准我国国民“支付上限”大约应为每年人民币两万余元。
本期的“现代观点”栏目(P46)中“以药物经济学原理审视慢性疾病的治疗”一文作者方笋认为,临床医生在诊治慢性疾病时脑海里应快速估算一下治疗方案为病人带来的 QALY ,结合病人的收入情况推算一个合理的“支付上限”,尽量避免使病人倾家荡产的治疗最后仅仅得到了病情的暂时缓解。作者同时呼吁主管部门在在制定相关法规政策(例如国家基本药物目录和限价)时充分考虑质量调整生存年和其代价。
(作者:肖飞、张科宏)
读者来信
2009年4月份,猪流感暴发;
世卫组织在其流感大流行情况说明中还指出,由于无法制止大流行性病毒的传播,所有国家都将需要疫苗,世卫组织正在进行新候选疫苗病毒的开发工作,适时启动疫苗临床试验,并不断提高疫苗产量。
贵刊曾就猪流感疫情,作过综合报道。请问贵刊能否就猪流感疫情作一下回顾性介绍并详细介绍流感病毒疫苗的研发,谢谢!
编者回答
认识流感病毒,采取正确对策
2009年4月,墨西哥暴发甲型H1N1流感。2009年5月,本刊对本次流感疫情进行了综合报道,当时有30个国家正式报告了4694例流感感染病例,53例死亡(
据此可以看出,也正如世界卫生组织所宣称的,流感大流行蔓延到更多国家是不可避免的,大流行性病毒的传播已经无法制止。但值得庆幸的是,在经历过流感疫情初期的慌乱后,人们已经开始理性看待本次流感大流行。到目前为止,这次流感大流行的特点是,绝大多数的病人症状较轻,即使没有治疗,病人在发病后的一个星期内通常会康复,死亡病例大多为患有心血管病、呼吸道疾病、糖尿病和癌症等疾病的高风险人群。由于无法制止大流行性病毒的传播,并可能给医疗资源造成严重压力,各国都根据各自的实际情况调整了流感防控的具体要求,世界卫生组织下属的疫苗战略咨询专家组(Strategic Advisory Group of Experts,SAGE)强调在继续对疫情进行监控的状态下,所有国家都应做好疫苗准备工作,并应做好疫苗的分配以及新型疫苗的市场销售后监测。
普遍接受的看法是,致病原与宿主之间,通过适应性达到某种平衡,而不会杀死宿主;病毒依靠宿主传播,也会随着宿主的死亡而死亡,只有宿主存活,病毒才有获得继续生存的机会(或者其后代)。最典型的例子疱疹病毒,大部分西方成年人都有慢性疱疹病毒感染,该病毒通过某种机制躲避宿主免疫系统的攻击,潜伏感染。但是流感病毒采取另一种方式,感染宿主后,快速增殖,通过咳嗽和喷嚏离开宿主并寻找新的宿主。大多数人对流感病毒都能适应,但是当不同种属间的流感病毒进行基因重排时(genetic reassortment),例如猪流感、禽流感和人类流感病毒通过基因重排,就产生新的破坏此种适应性的病毒株。这也是大流行与季节性流感表现模式不同的原因之一。季节性流感主要感染老年人,大流行流感主要感染青壮年人,由于因为老年人曾经感染过流感病毒,所以一般有交叉保护免疫作用。
当人群对某一种流感病毒变异株没有免疫力时,便会形成流感大流行,那么变异的决定性基因是什么?
决定性基因是编译血凝素(hemagglutinin,HA)和神经氨酸酶(neuraminidase,NA)这两个病毒表面蛋白的基因。感染哺乳类的A型流感病毒主要在呼吸道上皮细胞内复制。病毒通过HA与上皮细胞表面的唾液酸结合,进入细胞内。而神经氨酸酶则是通过水解这种结合,将新的病毒颗粒(virions)从细胞或保护肺和气管的黏液中释放出来。新的病毒颗粒就可以感染新的细胞或新的个体。针对HA或NA的抗体与之结合后,阻止他们发挥功能,就可以保护宿主细胞免受感染,从而提供保护性免疫。通过分析NA-抗体复合物的结构,并进行合理化药物设计(rational drug design)制备的抗流感药物zanamivir(乐感清)和oselatamivir(达菲)是通过阻断NA的活性位点起作用的。
由于流感病毒的聚合酶缺乏校正功能(proof reading),导致基因复制时的精确度下降,变异增加,这也是HA和NA蛋白多变的原因。在宿主免疫系统产生的中和抗体的选择性压力之下,病毒株通过变异,躲避机体产生的抗体的作用,从而变异为所谓的逃逸株,并引起每年一次或两年一次的“季节性”流感暴发。
人类流感病毒和禽流感病毒通过基因重组产生新的NA和HA类型:流感病毒由八个不连续的基因片段组成,一个细胞如果同时被人类流感病毒和禽流感病毒感染,这些片段就有可能被错误的重排,病毒表面表达的是禽流感病毒的HA或NA,其他基因不变,产生仍能在人群中流行的新的人类流感病毒。水鸟(aquatic birds)是A型流感病毒的主要宿主,其流感病毒有16种HA和9种NA。猪既可以感染禽流感病毒,也可以感染人类流感病毒,被认为是流感病毒基因重组最常见的适应性宿主(adapting host)。
20世纪,造成大流行的3种流感病毒分别是H1N1(1918年)、H2N2(1957年)和H3N2(1968年),最严重的是1918年的H1N1流感病毒,造成约4千万~7千万人死亡,而当时全球人口的总数不及今天的1/3。尽管人类A型流感病毒直到1933年才被首次分离,科学家通过保存的肺组织和阿拉斯加永久冻土层下的尸体,已经用PCR方法重建了1918年的流感病毒。该病毒对啮齿类、雪貂和非人灵长类毒性极强,具有禽流感的特征。1957年的亚洲流感病毒和1968年的香港流感病毒则被认为是源自于鸭流感病毒(duck viruses)和人类流感病毒的基因重排产物,猪是适应性宿主。
大量证据表明,H1N1和H3N2病毒可以在猪和人之间穿梭,正在流行的猪流感病毒H1N1可能源自1918年的流感病毒,被确认含有人、猪和禽流感病毒的遗传特征。从1998年到本次流感大流行前,美国已经有12例H1N1感染人的报道。本次大流行中,截至2009年7月24日,美国共有37246例确诊感染病例,211例死亡病例;中国(包括香港、澳门、台湾地区)有4090例确诊感染病例;全球有144个国家和地区,共134503例确诊病例,死亡病例816例。其他病毒,例如H9N2、H7N7和H5N1,宿主虽然比较稳定,但也可以直接从禽类感染人类,导致严重的感染,但没有引起人群之间的传播。
什么决定了新的病毒株从动物传向人类,并在人群之间传播?
首要因素是与呼吸道上皮细胞表面半乳糖结合的唾液酸。人类或猪流感病毒的HA优先识别通过α2,6键与半乳糖结合的唾液酸,禽流感病毒HA则识别通过α2,3键结合的唾液酸。人类上呼吸道仅有α2,6唾液酸存在,下呼吸道有α2,6和α2,3唾液酸,所以吸入微量的禽流感病毒,例如H5N1病毒,一般很少能导致感染,大于60%的致死性禽流感病毒性肺炎都是由于与病禽的近距离接触,导致病毒进入气管、支气管引起的。
唾液酸的链接方式并不是决定种间传播的唯一因素。传染实验表明,除HA、NA外,其他基因的变异,对传染性也有一定的影响。越来越多的证据表明,病毒聚合酶复合体,也影响传染性,机制不明。
能否从核酸序列预测流感病毒在人群之间传播的能力?
将来或许是可能的。科学家正在鉴定过去大流行时流感病毒的保守氨基酸序列。但是由于不清楚决定感染性和毒性的具体因素,所以从病毒RAN序列预测传播能力还为时尚早。
就某一特定流感病毒来说,决定感染严重程度的因素是什么?
流感的严重程度由病毒和宿主双重因素决定。宿主因素包括年龄、健康状态、是否有同一病毒或类似病毒感染史。年幼、衰老、孕妇、免疫力低下者在非大流行、季节性流感暴发时都是特别易感人群。继发性细菌感染也起着重要的作用,最好的例证就是接种肺炎球菌疫苗合并流感是最高危人群。对病毒的早期免疫反应被认为是决定严重程度的主要因素:早期反应越激烈,死亡率越高。具有保护作用的中和抗体,需要在感染几天后才能产生。而固有免疫(innate immune)则可在感染后几分钟到几小时之内启动,产生大量的炎症性细胞因子,并导致血管渗透性增加和水肿,引起免疫细胞的聚集、组织损伤、肺功能破坏。这就是所谓的细胞因子风暴(cytokine storm)。上述病理生理现象首先在感染H5N1的禽流感患者中发现,可能是1918年流感大流行导致健康年轻人死亡的主要原因。Orla M Smith等研究认为,宿主巨噬细胞表达的模式识别受体NLRP3(NLR family, pyrin domain containing 3),能够与A型流感病毒的RNA结合,形成信号蛋白复合体(又称炎症小体),激活caspase-1,促使细胞分泌前炎症因子IL-1b和IL-18,引起组织内中性粒细胞和巨噬细胞聚集和炎症反应,清除病毒。若炎症反应过于强烈,导致细胞因子风暴,就会引起严重的组织损伤或死亡。实验小鼠敲除NLRP3或caspase-1后,IL-1b的分泌下降,A型流感病毒所致的炎症反应反而加剧,表明IL-1b有保护作用。研究人员推测,在病毒感染的早期,促进IL-1b等的分泌,控制炎性反应,或可以减少细胞因子风暴发生的几率。
可以抑制宿主抗病毒反应的病毒蛋白的产量也是决定病毒毒力的因素之一,例如流感病毒NS1蛋白可以抑制INF-1(type I interferon)的产生,而通常情况下,病毒感染可诱导宿主细胞产生INF-1,进而诱导细胞产生抑制病毒复制的抗病毒蛋白。此外,如前文所述,决定感染严重程度的还有HA和NA以及聚合酶复合体,除了对传染性和复制能力的影响,很少了解他们是如何影响与疾病严重程度有关的病毒基因的。
能否从基因组序列预测流感病毒的病原性?
暂时还不可以。
制备新流感病毒的疫苗为什么要这么长的时间?
世界卫生组织流感合作中心是由世界卫生组织指定并得到国家当局全力支持的动物或人类流感实验室,在世界卫生组织网络内执行特定任务,接受世界卫生组织规定的正式职权范围,具有全球责任和更强的技术能力。自 2008 年 5 月起,世界卫生组织流感合作中心包括设在伦敦、墨尔本和东京的世界卫生组织流感参考与研究合作中心、设在亚特兰大的世界卫生组织流感监测、流行病学和控制合作中心以及设在曼菲斯的世界卫生组织动物流感生态学研究合作中心。
合作中心的实验室通过RT-PCR以及快速测序,对人群中流行的流感病毒进行快速分类,信息全球共享。合作中心下属的一个关键委员会,一年召开两次会议,确定疫苗标准病毒株(H1N1、H3N2、influenza B)。当有像猪流感这样的紧急状况时,会临时改变机制,以确保疫苗的生产。
从产量上来说,最有效的是减毒疫苗,减毒疫苗有微弱的复制活性,一般不会致病,减毒疫苗主要在前苏联使用,近几年才在全球大规模使用。有复制能力的减毒疫苗的一大优势是使用剂量低,劣势是安全性存在问题。基于这个原因,减毒疫苗不推荐用于小孩和老人。如果存在交叉反应中和抗体,就必须增加疫苗剂量,否则不能引发免疫反应。
因为蛋白不能正确折叠,通过重组蛋白方法生产流感疫苗一直没有成功。
应用更为广泛是通过福尔马林或β-丙内酯灭活的灭活疫苗,分为全病毒灭活疫苗和裂解疫苗和亚单位疫苗,这种疫苗接种时需要更高的滴度。科学家一直在探索能大规模、高产量生产疫苗的细胞培养体系,但至今没有发现理想的解决方案。目前最合适的仍是鸡胚法,该方法需要大量的鸡蛋,特殊的生产设施,既不能大规模生产,周期也比较长,生产三价灭活疫苗的时间大约为6个月到1年。如果猪流感病毒持续流行和演化,并且和已知的H1N1人流感病毒不同的话,那么就要考虑增加生产第四种组分。
生产H5N1病毒疫苗,则要更长的时间。H5N1毒性强烈,可以直接杀死鸡胚,为了解决高致病性H5N1禽流感疫苗研制中的安全问题,目前采取的策略是以低致病性禽流感病毒作为疫苗候选株,通过基因工程技术将H5和N1抗原嵌合至相应位置后获得了重组病毒株。
是否有可能生产一种可以抵抗所有流感病毒株的万能疫苗?
同HIV疫苗以及丙型肝炎疫苗一样,流感疫苗的终极目标也是希望能产生针对在病毒功能中扮演关键角色的保守组分的抗体。在实验室中制备通过结合到HA高保守区域的阻止感染的单克隆抗体是可行的,HIV中也发现了类似的单克隆抗体。但是现在仍然无从知道如何通过疫苗诱导人体免疫系统产生这种抗体。即使这样,当新型的、快速传播的、严重的流感大流行时,用人工生产的单克隆抗体治疗和预防流感是恰当的。在疫苗缺乏的时候,对一线医务人员每月应用一次保护性的人源化的单克隆抗体比每天应用抗病毒药物的效果好。而且单克隆抗体因为针对的是高度保守区域,可以提前生产、库存,不用每年更新。
政府和个人都应理性面对突发的流感大流行,政府需要及时进行情况监测和评价,进行科学知识宣传,指定相关措施减少疾病传播,并持续提供卫生保健。在流感的全球传播已经不可控的情况下,要制订相应方案,做好疫苗的制备、分发工作。个人也应在政府的指导之下,合理安排工作、旅游等,配合政府和相关机构,为控制本次流感的大流行作出自己的贡献。
(编译:王玉成)(作者:肖飞、张科宏)
陈灏珠是中国当代心脏病学的主要奠基人之一,是我国心血管疾病介入诊断和治疗的开拓者。在心血管病流行病学研究、心脏起搏和电复律治疗严重心律失常、中西医结合治疗冠心病、心肌梗死的危险因素以及血栓形成和溶解机制、中国人的血脂水平研究等方面都作出突出贡献。
陈灏珠从事心血管内科的医疗、教学和科研工作60余年,是公认的著名心血管病专家。主编高等医学院校教材《内科学》和《实用内科学》《心脏导管术的临床应用》《中国医学百科全书心脏病学》《实用心脏病学》《心脏病诊断治疗学》《心血管病鉴别诊断学》《心血管病新理论和新技术》《高血压及相关疾病》等参考书。培养了近百名硕、博士研究生。2003年获第四届上海市医学的最高奖——医学荣誉奖;2004年获上海市第一届优秀科研院所长奖;2006年获中华医学会“中国介入心脏病学终生成就奖”。2007年捐资设立“复旦大学陈灏珠院士医学助学基金”。
“流亡”学生的传奇求学经历
1924年,陈灏珠在香港出生。当时的中国,内忧外患,社会动荡不安。陈灏珠的父亲在当时的国民革命军粤军中从事后勤工作,为了躲避军阀混战,于1922年将全家移居香港。尽管生逢乱世,陈灏珠的出生还是给处于混乱时局中的家庭带来了希望和快乐。
陈灏珠从小天资聪慧,学习勤奋努力,深得老师的喜爱。从1930年起,陈灏珠先后在民生书院小学、培正中学香港分校、西南中学就读。
1941年,太平洋战争爆发,香港沦陷。是年,陈灏珠17岁,在西南中学读高三。
1942年,为了躲避战祸,陈灏珠随父亲以及弟弟、妹妹一起逃离香港,返回尚未沦陷的老家广东新会。陈灏珠因此而失学。
1943年,经过父亲的努力,陈灏珠得以进入韶关的琼崖中学粤北分校高中三年级继续学业。
1943年夏,陈灏珠中学毕业。由于成绩优秀,陈灏珠有机会被保送当时流亡至贵州的交通大学(现在上海交通大学)或中央政治学校就读,但终因日军封锁和对政治不感兴趣而未能成行。随后,陈灏珠报考了国立中山大学、国立中正医学院和广西大学等几所高等院校。
1943年秋,陈灏珠相继收到了国立中正医学院、中山大学和广西大学给他寄发的录取通知书。
“吾不能为良相,必为良医,以医可以救人也”,宋朝大文学家范仲淹的诗词,坚定了陈灏珠学医的信念。接到通知书后不久,陈灏珠便只身一人前往国立中正医学院所在地江西永新,开始了颠沛流离的大学生活。为了躲避战火,国立中正医学院曾先后辗转赣州、长汀、南昌等地,直至抗战胜利。国立中正医学院创建于战火纷飞的年代(1937年),学校秉承“培植公医人才,倡行公医制度,增进民族健康”的办学宗旨,在艰苦条件下培养了一批优秀的医学人才。在共计200多名毕业生中,先后出了包括陈灏珠、黎磊石、黎介寿、黄志强、程天民、王正国等人在内的共6位院士。“这无论在当时,还是现今都是首屈一指的。”
1948年夏,陈灏珠5年级结业,由学校推荐,进入由中国人自己创办的第一所大型综合性医院——国立上海医学院附属中山医院(现复旦大学附属中山医院)实习,时任中山医院的院长为我国著名外科学先驱沈克非教授。
1949年7月,实习期满,24岁的陈灏珠正式成为中山医院的一名内科医生。
当时的上海医学院是中国人自己创办的第一所高等医学院校,医院里人才济济,很多还是国外留学归来的杰出医学教授。在这里,陈灏珠接受了最为严苛的24小
“虽然当时的住院医生训练很严格,甚至有些不人道,但是从培养人才的角度看,却也是必要的。只有通过严格的训练才能打好扎实的医疗技术基础;只有通过全天候的观察,才能了解到患者病情变化的全过程,熟悉诊疗常规的每一个环节”。
防治血吸虫病、参与抗美援朝,年轻医生积极投入新中国的医疗卫生事业
建国伊始,百废待兴。新中国的医疗卫生更是面临前所未有的挑战,血吸虫病、黑热病、丝虫病、天花、疟疾、结核病等大肆流行,迅速消灭或控制严重威害人民健康的流行病与传染病是新生国家所面临的巨大挑战。其中,以血吸虫病的流行范围最为广泛、危害最大。(1958年6月,《人民日报》报道,中国已完全消灭了血吸虫,这是新中国成立后在医疗卫生事业方面取得的最为辉煌的成果。)
1950年,血吸虫病在我国南方泛滥成灾。新中国成立不久,为了能够尽早解放台湾,驻上海郊区和江浙一带的解放军在当地的河里练习游泳,演练登陆,接触了含有大量血吸虫病尾蚴的疫水,大批战士因此患上了急性血吸虫病。为了对驻地染病解放军进行救护,上海地方医科院校的医护工作者组建了一支血吸虫防治医疗队,在疫区开展血吸虫的防治工作。当时,陈灏珠是第一年的住院医师,他积极报名参加了由陶寿淇教授任队长的血吸虫病防治医疗队。患病的战士按所在病房分成几组,陈灏珠和医疗队的其他医师每人负责治疗一组病人。
当时治疗血吸虫病唯一的方法是采用三价锑剂——酒石酸锑钾静脉注射。锑对心脏和肝脏有很大毒性,可引起心室颤动,从而导致阿-斯(Adams-Stokes)综合征,病人死亡的风险很大。全体医疗队的成员和当地的军医一起齐心协力,全心全意救治患病战士。陈灏珠凭借扎实的基本功和勤奋工作,使所负责治疗的所有病员都痊愈出院,无一发生意外或严重并发症,由于表现突出,部队授予他三等功。
回到医院后,陈灏珠对此次医疗救护工作进行了总结,发表了他第一篇以第一作者身份写的论文“血吸虫病的临床观察”(医务生活 1952;2:12-48)。
参与抗美援朝医疗救护是陈灏珠任住院医生期间所从事的另一项光荣而艰巨的使命。
1951年夏,陈灏珠所在的上海市抗美援朝医疗队第七大队受命驻队于黑龙江省齐齐哈尔市东北军区第二陆军医院开展工作。送到这里的伤员主要是从前线医院转移过来的病情比较复杂的病人,或需要施行特殊手术,如心胸外科手术、泌尿外科手术、骨科手术的病人。此外,还有些是内科病员,大都是患有慢性病的战士,最多的是肺结核,其中很多是开放性结核患者。
陈灏珠被分配在陆军医院的肺科病房工作,按照受训的三大原则:对病员如亲人、严谨工作以及技术上精益求精,尽力救治志愿军战士。在治疗众多按肺结核收治的病员中,陈灏珠发现,个别痰中带血的病员患的并非肺结核而是肺吸虫病。陈灏珠及时将这些病员迁出隔离病区,更改治疗方案,避免了交叉感染。
除了参与临床医疗工作,受东北军区后勤部卫生部的委托,上海市抗美援朝医疗队第七大队还协助部队建立了东北军区军医学校。陈灏珠负责寄生虫学的教学工作,任寄生虫学教研组主任。这一工作得到了国立上海医学院的支持,学院给陈灏珠派发了全套的寄生虫学教学和实验标本,加上他和同事在医院收集到的标本,陈灏珠圆满完成了规定的教学任务,教学成果优良。此后,东北军区军医学校继续独立发展,改革开放后规模进一步扩大,南迁广州成为第一军医大学。
选择性冠状动脉造影,开创中国冠心病介入诊疗之先河
20世纪30年代中期开始,国际上已经有学者认识到冠状动脉血栓引起的心肌梗死的严重性,但直到50年代,我国冠心病还不多见,心肌梗死就更少见了。陈灏珠在临床工作中积累了一些诊治心肌梗死病人的经验。1954年,在陶寿淇教授的指导下,陈灏珠在《中华内科》杂志发表了“心肌梗死”一文,在国内首先提出“心肌梗死”这一术语。从此他便与心血管病学结下了不解之缘,开创了我国此领域的一个又一个第一。
20世纪50年代初,北京协和医院的黄宛教授和中山医院心外科主任石美鑫教授在国内率先开展了右心导管检查。1957年,陈灏珠被送到北京中国医学科学院协和医院参加由黄宛和方圻两位教授主持的“心脏导管观摩班”,回到中山医院后,在陶寿淇教授的支持下建立了心导管室,除了进行大量右心导管检查,陈灏珠还率先在国内开展了左心导管检查、染料稀释曲线测定、氢和维生素C稀释曲线测定、心腔内心电图测定、心脏内心音图检查等。上述侵入性心内检查极大地提高了各种先天性心血管病和风湿性心脏病的诊断,心脏外科直视手术也在此基础上得到了快速发展。
选择性冠状动脉造影是陈灏珠对我国心脏病学发展的又一重大贡献。
1952年,瑞典医学家Di Guglielmo成功开展了全球首例非选择性冠状动脉造影术,1953年,美国医学家Sones开展了首例选择性冠状动脉造影,此后,冠状动脉造影术在西方发达国家迅速发展。但是,当时的中国医疗技术水平还相当落后,加之国际社会对中国施行的技术封锁,该领域一直鲜有人涉及。直到1972年,时任美国总统尼克松访华,中美学术交流开始逐渐恢复。一些受邀来华进行学术交流的美国学者在学术报告中介绍了选择性冠状动脉造影术等心脏介入技术对冠心病等的诊断作用,这些学术报告引起了上海市卫生行政领导的关注,认为有必要组织上海市有一定基础的医疗单位开展这方面的研究。
由于陈灏珠此前一直在进行心导管检查方面的工作,于是,上海市卫生局便将开展冠状动脉造影研究的任务交给了他。陈灏珠接下这项任务后,结合国外文献报道,在动物和新鲜尸体上进行了大量实践,初步掌握了冠状动脉造影术的技术要领。
临危受命,成功抢救急性心肌梗死外宾,中国医生的心脏病急救水平获国际认可
20世纪70年代,中国开始重新实行对外接触政策,国际交往有所恢复,来华访问的外宾也开始增多。国宾和重要外宾在我国访问期间的医疗保健工作由外交部指定国际交流组织部门统一协调负责。当时,陈灏珠已经是国内心血管届知名的专家,是外宾保健团的重要成员之一。
在陈灏珠救治过的外宾中,
当时中美才刚刚恢复外交接触,交流时间不长,彼此还不甚了解,美国代表团想从美国请专家来主持救治工作。但是,考虑到外宾是在我国考察期间患重病,抢救他应该是中
1976年,美国权威杂志《Archives of Internal Medicine》(内科学文献)对这次救治过程进行了详细的报道,该文在讨论部分写道:“由于美国人到中华人民共和国旅行的次数增加以及美国人患冠心病的多见,使美国旅行者在中国访问期间难免会发生心肌梗死。我们报道这一事件,证明中华人民共和国心脏病学家的优良技术状态……”“虽然冠心病和其后发生的心肌梗死直到最近才成为中国的问题,中国的心脏病学家们在此病的诊断和治疗的趋向保持与西方并驾齐驱……”美国著名心脏病学家Dimond E.G.教授对此进行了良好的评价:“中国医务工作者纯正的热忱,良好的愿望和他们的献身精神提醒了我们,不论政治制度如何,这些品质是可以而且应该坚持的。”
开展心血管病的流行病学研究,阐明国人心血管病的变化趋势
陈灏珠刚开始选择从事心血管内科专业时,临床所见病人以风湿性心脏病为主,这是一种链球菌感染引起的疾病,而现在最常见的冠心病、高血压在当时却不多见。1959年,已经工作了10年的陈灏珠开始有意识的关注心脏病病种的变化。在统计和分析了上海第一医学院附属两所综合性医院(现复旦大学附属中山医院和华山医院)在20世纪50年代每一年的心脏病病种构成比后,陈灏珠发现,就诊患者中冠心病所占比例在逐年增高,这种趋势虽然微弱,但引起了陈灏珠的注意。在参考了国外的相关文献后,他大胆预测,未来冠心病必将取代风湿性心脏病成为心血管病的主流病种。这一推论最终得到了确证:自上世纪八九十年代,冠心病已成为我国最常见的心脏病病种。
20世纪70年代初期,在我国大多数临床医生和基础研究人员还没对血脂研究意义重视时,陈灏珠就和同事在上海市健康人群中开展了中国首次大规模健康居民血脂水平调查。他们发现,国人的血总胆固醇、甘油三酯和β脂蛋白水平低于西方人,而高密度脂蛋白高于西方人,这可能是我国动脉粥样硬化病远较西方少的主要原因。
1982年,陈灏珠在出席联邦德国西柏林举行的第六届国际动脉粥样硬化会议时,报告了他们对上海市健康人群血脂水平调查的结果。他的大会报告引起了与会医生的广泛关注,西方一些专家怀疑“中国健康人群的血脂水平太低了,可能是营养不足吧”。但是此后,随着对血脂研究的日益深入,大家逐渐认识到当年陈灏珠所言是实:2001年美国胆固醇教育计划提出的血胆固醇理想水平便与陈灏珠当年报告中所提到的数据相差无几。
此后,陈灏珠每年都要对上海地区健康人群血脂水平进行调查和分析研究,他发现,我国健康人群的平均血脂水平在逐年增高,血脂异常的人越来越多。与之相对应的是,冠心病发病率也在逐渐增高。这一系列健康人群的血脂调查报告为我国血脂水平的变迁和疾病谱变化提供了依据,并为预测冠心病的发生和趋势提供了参考。陈灏珠多次指出:“我们观察发现,中国人群的血总胆固醇和甘油三酯的均值水平近年来较前有所提高,饮食习惯也从吃的比较清淡到高脂肪、高热量饮食。如不加以关注,可能会重蹈西方国家高血脂水平、高动脉粥样硬化发生率、冠心病患病率增多的覆辙。”
著书育人,国内心血管病学的播种者
1978年,在经历“文化大革命”多年动乱后,陈灏珠晋升为上海第一医学院内科副教授、硕士生导师(文革后的首批硕士生导师)。
1980年,陈灏珠被破格晋升为教授,第二年,被聘为博士生导师(文革后的首批博士生导师)。
在50年余年的教学生涯中,陈灏珠承担了包括临床医学院、预防医学院、药学院、留学生办、继续教育学院、护理学院等有关循环系统内科学和诊断学的教学工作。此外,他每年还要承担大量临床医生继续教育项目的教学,包括全国心内科进修班、全国心电图学进修班、心血管病诊断技术进修班等。他主持的并已经坚持了30年的“全国心血管内科进修班”已将近千位进修医师培养成为心内科专科医师,
从1978年招收首批研究生至今,陈灏珠共计培养了近百名硕、博士研究生,他的学生,甚至是学生的学生,很多都已是国内知名的心脏病领域的专家、学者,其中不乏姜楞(美国心脏学院院士、Tufts大学教学医院无创心脏科主任)、葛均波(复旦大学附属中山医院心内科主任,教授、博士生导师)、舒先红(复旦大学附属中
1982年,为了表彰陈灏珠对上海医学教育事业作出的贡献,上海市高等教育局授予他从事教育工作三十年荣誉证书。其主持的“心血管内科继续教育十九年”课题,获得1996年上海市优秀教学成果一等奖。
除了教学工作,陈灏珠还主编了高等医学院校教材《内科学》和《实用内科学》《心脏导管术的临床应用》《中国医学百科全书心脏病学》《实用心脏病学》《心血管病诊断治疗学》《心血管病鉴别诊断学》《心血管病新理论和新技术》《高血压及相关疾病》等参考书。曾担任国内多种知名学术杂志主编、编委、顾问,包括《中华医学杂志》《中华内科杂志》《中华心血管病学杂志》《中国介入心脏病学杂志》《中国内科年鉴》《新药与临床杂志》《心电学杂志》等。
传承和弘扬——见证上海市心血管病研究所的辉煌发展历程
1958年,著名心胸外科专家、时任上海第一医学院副院长的黄家驷教授克服重重困难,在中山医院创建了上海市胸病研究所(上海市心血管病研究所的前身)。当时建所的宗旨是开展我国的心肺血管病临床、科研工作,同时为普遍缺乏师资的医学教育与再教育提供高水平师资,为全国心肺血管病医生提供进修的机会。
1963年,“胸病研究所”改称为上海市心血管病研究所(以下简称“心研所”),我国著名外科专家沈克非教授出任所长。研究所由心脏外科、心脏内科和研究室共三部分组成。
1973年,石美鑫教授出任所长。黄家驷、沈克非、石美鑫等三位教授的开拓性工作,使上海市心血管病研究所在心脏外科领域,成为国内最先开展心血管手术的单位之一,并成为上海瓣膜研究中心所在地。
1976年,卫生部和上海市共同投资在中山医院内修建了上海市心血管病研究所大楼。
1978年,陈灏珠被任命为心研所副所长。随后,上海市心血管病研究所创建了国内第一个临床心脏病毒研究室(后成为卫生部病毒性心脏病重点实验室)。1980年,上海市心血管病研究所成为世界卫生组织心血管病研究和培训合作中心,石美鑫教授出任中心主任,陈灏珠受聘为世界卫生组织心血管病专家咨询委员会委员。
1984年,陈灏珠出任上海市心血管病研究所所长。
1994年,上海市心血管病研究所被批准为上海市医学领先专业重点学科,1997年又列入原上海医科大学“211工程”重点学科。
2002年,经过公正选拔和严格评审,上海市心血管病研究所成为第二期获得批准的临床医学中心之一,目前经过多年的建设,其总体临床水平已达到国内一流,并向亚洲领先及国际先进水平迈进,成为全国及亚洲的临床医学中心之一。
刘:您觉得国内的心血管病研究和国外还有多大差距?
陈:就临床实践而言,国内外的差距并不大。文革之前,差距也就1~2年,文革期间,国内心血管病研究几乎停滞,甚至倒退,我们落后了不少。文革后,特别是近10年,国内临床医生对心血管病的认识和诊疗水平都得到了迅速提高,我们做得并不比国外同行差。但是,国内的心血管病临床和基础研究工作还有待进一步提高。现在国家对研究的投入多了,能做的工作也多了,只要能够踏实开展研究,相信国内的学者可以做出非常杰出的研究工作。
刘:对于青年医生,您有何建言?
陈:“勤学获新知,深思萌创意,实干出成果。”医学科学是一门实践性非常强的专科,青年医生唯有踏实工作,务实科研才可能有所建树。
刘:据您预测中国未来流行病的趋势将会是怎么样的。
陈:随着国民经济的发展,人们的生活水平越来越高,跟代谢有关的疾病也会越来越多。以往高发的,诸如风湿性心脏病、地方性心脏病的发病率会越来越少,代谢性心血管病的发生率还会进一步增多。除此之外,病毒感染导致的心脏疾患也是一个有待解决的难题。
(作者:刘荣军)
第二十八期
医学发现-1
1. miRNA-145促进胚胎干细胞分化
2. 流感病毒与细胞因子风暴
医学发现-2
1. miRNA-290促进诱导多能干细胞
2. 针灸增加类风关病人血清中SOD活性
3. 男性类风湿关节炎患者体内性激素水平降低
风险因素
1. 阿斯匹林降低外周动脉疾病患者的中风风险
2. 抑郁症导致血液透析及移植患者药物依从性差
意外结果-1
1. SLE患者记忆力缺损模式特殊
2. 关节内注射糖皮质激素治疗类风关疗效优于全身性给药
意外结果-2
1. 紫杉醇辅助常规化疗治疗乳腺癌对改善生存期无明显作用
2. 希罗达(卡培他滨)对老年早期乳癌患者疗效欠佳
诊疗进展
1. 基因检测推动肿瘤个性化治疗
2. N末端脑利钠肽原有助判断老年急性心肌梗塞预后
3. 疾病活动度评估有助改善类风湿关节炎预后
医学与社会
1. 现代战争中的战伤
2. 生活方式可延缓老年癌症患者身体功能衰退
综合-1
1. MRSA通过大象传染到人
2. 日本公布依那西普上市后的安全性和有效性监测报告
综-2
1. JAMA撤消一篇齐鲁医院文章
2. FDA警告做搜索引擎广告的医药公司
第二十九期
医学发现-1
1. 来氟米特通过JAK/STAT通路来抑制TNF和IL-17的合成
2. 谷物叶酸强化措施减少先天心脏缺损
医学发现-2
1. IL
2. 注射自体骨髓单核细胞改善心脏功能
风险因素
1. 妊娠糖尿病女性发生2型糖尿病的风险高
2. 急性肾损伤长期预后不良
3. 儿童肝移植影响身高
意外结果-1
1. 接种肺炎球菌疫苗不能有效预防肺炎
2. 日常的血压监控不反应口服降压药的长期疗效
意外结果-2
1. 慢性乙肝的抗病毒治疗有效证据不足
2. ACEI和ARB不一定适用于老年慢性肾病患者
3. 循证临床营养不能降低重症监护室患者的死亡率
诊疗进展
1. 无创通气降低危重症患者死亡率
2. 治疗肿瘤新方法──RNAi
医学与社会
1. 改变热量的来源可延长寿命
2. 狼疮和狼疮肾患者的长期医疗费用以及医疗资源的使用状况
网络与医学
1. 网络监测流感
综合
1. 病毒电池
2. 植入人类语言基因后小鼠大脑结构发生改变
3. 人类基因专利诉讼案
第三十期
新闻速递
1. 中华医学会2009年肾病学术年会7月2日在大连召开
2. 科学家培育出首批可遗传植入基因的灵长动物
医学发现-1
1. RNAi筛查快速确认肿瘤治疗靶点
2. 发现智力障碍新基因
3. 控制脓毒症时阻断TNFR1和TNFR2的重要性
医学发现-2
1. 新发现与血压相关的8个基因区域
2. 性成熟相关基因LIN28B
风险因素-1
1. 出生后前3个月增长过快导致成年后心血管和代谢疾病风险增高
2. 胎儿时暴露于酒精降低成年后抗感染能力
风险因素-2
1. 老年慢性肾病患者的癌症风险升高
2. 广泛耐药肺结核的预测因子
3. TET2基因突变诱发髓系恶性肿瘤
意外结果
1. 梯度加压袜不能降低急性中风患者深静脉血栓的发生风险
2. 纤维肠镜筛查不降低结肠癌发生风险
诊疗进展
1. 认知行为疗法降低青少年抑郁症发病风险
2. HPV疫苗可有效预防HPV感染及宫颈病变
3. 他汀药可延缓风湿性主动脉瓣狭窄
医学与社会
1. 男女数学成绩差距源于社会因素
2. 瑞典极早产儿围产期保健后的一年生存率
3. 社会压力加重变态反应性呼吸道感染
综合
1. 直面强化降糖弊端,治疗应该个体化
2. 肿瘤研究中的利益冲突
第三十一期
医学发现-1
1. IL-17可拮抗多重细菌感染
2. 核因子kB抑制骨形成
3. miRNA介导的甲型流感病毒疫苗安全性更高
医学发现-2
1. 神经病理学改变和痴呆之间的关系
2. 基因和卡路里限制相互作用延长寿命
风险因素-1
1. 患骨关节炎的中年妇女多次生育及应用激素增加关节置换风险
2. 吸烟对TNF拮抗剂治疗类风湿性关节炎疗效的影响
风险因素-2
1. 疟疾和艾滋病交叉感染促进疾病传播
2. 银屑病关节炎患者心血管疾病发病率高于普通人群
3. FDA要求肉毒毒素类药品添加黑色警示标志
意外结果
1. 孕酮不能预防双胎妊娠流产
2. 欧洲儿童1型糖尿病发病率上升
诊疗进展-1
1. 与前列腺癌患者死亡风险相关的分子指标
2. 低剂量长程激素治疗有助改善脓毒症和感染性休克患者预后
3. 甲氨蝶呤单药和联合用药的疗效及安全性比较
诊疗进展-2
1. miRNA可以治疗肝癌
2. 阿尔茨海默病的早期检测新方法
医学与社会
1. 2001-2005年间中国四省精神疾病流行状况
2. 生物技术公司仍艰难度日
综合
1. 美国NIH:基金申请众多
2. 印度开始干细胞治疗的随机对照临床试验
3. 医药公司经理因超适应症营销被惩罚
4. 荷兰规定只有医生可以执行安乐死
自从互联网诞生的那一天起,网络广告就开始逐渐进入人们的视线。与广播、电视、报纸、杂志等传统媒体广告所受到的时效和版面限制不同,形式各异的互联网广告以其随时、随地的便利性与在一定程度上不限版面的更大延展性,在虚拟的网络世界里大行其道,让真实世界里的广告商获利,同时也方便了广大网民,让他们足不出户就可以浏览到大千世界里丰富多彩的商品、服务信息。
近年来,随着Google、百度等搜索引擎的影响力日渐增大,发布在这些网站上的广告链接日渐影响了人们的生活。中文领域内影响力最大的搜索引擎:百度(Baidu)网站甚至以网络广告为主要的盈利模式。
与此同时,许多本来无法在大众媒体来做广告的药物或医疗信息,也因为搜索引擎的存在而遍地开花。但因其信息本身关乎生命健康的特殊性,良莠不齐的网络医药广告也存在着诸多隐患。无处不在的虚假信息、夸大其词的药品疗效、只字未提的使用风险,这些看上去很美的网络医药广告,对广大网民来说,的确是“想说爱你不容易”。
FDA警告Google医药广告链接
世界上影响力最大的搜索引擎Google今年以来就因为无处不在的网络医药广告而广受关注,被多家媒体曝光。尤其是在今年4月份,美国食品药品监督管理局(Food and Drug Administration, FDA)对Google的医药广告作出警告,值得大家重视。
作为FDA下属的一个职能部门,药品销售、广告和信息处负责发放这些警告信。收到警告信的医药公司包括葛兰素史克(GlaxoSmithKline)、强生(Johnson & Johnson)、礼来(Eli Lilly)、默克(Merck)、诺华(Novartis)、辉瑞(Pfizer)等药界巨头;也包括了一些大型的生物技术公司,如基因泰克公司(Genentech)。涉及到的药物有48种,其中19种的说明书中有严重的副作用警示,但却在网络广告中只字未提。FDA发言人称:这些直接面向消费者的药品广告只宣传了药效等益处,而对药品可能产生的副作用不曾提及,存在误导网友及消费者进而危害民众健康的可能。
例如,一种免疫抑制药物——Biogen公司的“那他珠单抗”(Natalizumab),商品名为Tysabri,在Google的广告上,是这么写的:“多发性硬化症!你还在为它发愁么?想取得满意的疗效么?请来www.tysabri.com网站吧!”就这么简单,这个煽动性极强的广告,聊聊数语中根本没有提及:如果你点击进去之后,可能会有什么样的风险;更不用说提及药品可能的副作用和危害了。
这些医药公司必须两周内回复此事,否则将面临着进一步的处理。截至该文章发表时(2009年5月),多数收到警告信的医药企业已经撤去了他们在Google网站上的广告链接。
网络医药广告在中国
在中国,很多网友在自己或亲友生病之后,也会上网去检索有关的医药信息。这就使得百度:这个最大的中文搜索引擎上面的医药广告链接有了展示的机会。然而,“百度推广”这一盈利模式的存在,让百度公司获得高额收益的同时,也忽悠了广大渴望医学信息的消费者。不相信么?让我们试一试吧,到百度(www.baidu.com)首页,输入“风湿”或者“肾病”作为关键字,看看我们都搜到了什么?
这些所谓的“权威专家”、“中美”、“国际”、“博士专家团”、“三位一体疗法”、“不复发不反弹”,这些子虚乌有、夸大其词的“神药”、“偏方”和所谓的专家,不知欺骗了多少渴望治疗的患者和他们的家庭。
《康复•生命新知》杂志的读者以医生为主,看到这些比起Google医疗广告有过之而无不及的百度搜索,不知道大家看到这样的搜索结果会有怎样的感受?相信每一个接受过正规医学教育、有良知的医生,都会为此汗颜。虽然,这些结果的产生,并不会因为我们的愤慨而立即改变。但是,我们都有责任,为净化网络空间,为让广大网民得到更多科学、专业的医学知识,而作出我们的努力。
整顿网络医药广告:路漫漫其修远
回到本文开头时提到的美国,还是《Nature Biotechnology》上的那篇文章,作者援引曾任FDA副专员、现任美国公众利益医学中心(center for medicine in the public interest ,CMPI)主席的Peter Pitts先生的话说:“FDA并不是常规在监督互联网广告,因为他们既无人力资源也缺乏网络搜索引擎方面的专业知识,如果他们真的想常规监测的话,早在5年前就这么做了。” Pitts先生还提到,尽管发出这几封警告信对整个互联网领域内的医疗广告起不到根本的作用,但至少是一个提醒,让医药企业在发布网络医药广告时有所顾忌。不过,比起上面那些被警告的14家医药企业,更加凶猛的网络广告来自于各种所谓草药的售卖信息,尤其是阿里巴巴、淘宝等小商贩云集的直接面向客户平台(business to customer,B to C),因为在FDA可监控的规则之外,暂时还没有合理的方法对他们进行管制。
再回到国内,面对着百度上面的这些医药广告链接,在国家有关部门做出有效的整治之前,作为普通人的我们的确还没有什么特别有效的办法来规避掉这些信息。我们所能做的,就是尽量多去影响我们的患者,让他们不要相信这些神乎其神的广告吧。虽然只是无奈之举,但我们有理由相信,随着网络的不断发展,随着管理部门的整治力度的提高,会有那么一天,我们去检索医药信息时,搜索引擎上出现的不再是这些唯利是图的广告。
路漫漫其修远兮,吾辈仍需上下而求索。
(作者:贾玉华)
参考文献:《Nature Biotechnology》2009;27:405