祝墡珠说：“作为全科医生，我们要守好两个门，一个是健康的门，守住民众的健康；另一个是医保的门，守成本效益。”

中年转行

    现任中华医学会全科医学分会主任委员的祝墡珠并非一出校门就从事这一专业。1970年从上海第一医学院医疗系毕业后，年轻的祝墡珠留在了中山医院，成为了一名内科医生。1986年分专业以后，她开始从事内科重症监护工作。1988年，她考取了世界卫生组织（World Health Organization，WHO）的奖学金，并于次年赴澳大利亚做访问学者，进修急诊医学。在澳大利亚的急诊室，祝墡珠第一次开始接触、了解全科医生（general practitioner，GP）。后来，时任中山医院院长的杨秉辉教授于1994年在中山医院成立了全国第一家全科医学科。1999年，杨秉辉教授给了祝墡珠一项任务——申请美国中华医学基金会对中国全科医生培养的资助。当时的祝墡珠对全科医学一无所知，头脑里对这一概念的认知还仅局限于在澳大利亚期间的印象，为了完成这项任务所需的申请标书，她查阅了大量书籍、文献，最终完成了题为“中国全科医师的发展与培养”的标书，并从数份标书中脱颖而出，获美国中华医学基金会51万美元的资助。祝墡珠原本以为标书的完成意味着事情都结束了，没想到她与全科医学的缘分才刚刚开始。接着杨秉辉教授又找到她，说：“你去当全科医学科的主任吧，要不申请来的这个钱怎么办呢？”此时，她已53岁，从事了30年内科和内科重症监护。即便如此，她仍爽快地同意了这次“转行”。回忆当初，她说：“正因为有当初在澳大利亚时对全科医生的印象，所以我觉得全科也不错，发达国家都这样做了，于是我就这么开始做全科了。这就是命运的安排。”

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在困境中成长

    2000年祝墡珠担任中山医院全科医学科主任之初，面临着许多困难，首当其冲的是她申请来的51万美金基金项目的实施困难。这项中国全科医生培养计划旨在为中国200名符合资质的大学本科毕业后的全科医生提供免费的规范化培养，即现在的5+3（5年本科学习后再加上3年的全科医生规范培养）。当时由于全科医学的理念还未被广泛接受，其职业前景几乎没人了解，再加上政府没有将其纳入培训计划，学生培训完毕回当地从事什么工作也不清楚，所以即使免收学费、书本费，首批招生在全国也只招到19名学员，其中6名还是中山医院全科医学科自己科室的成员。面对这样的尴尬，祝墡珠心中滋味难以言表。当时有人劝她：“招不到本科生就招大专生吧。”但祝墡珠坚守诚信的原则：“我不能骗美国人，拿了人家的钱就应该踏踏实实做事。”还有人说：“这么难，把钱退还给美国人算了。”但祝墡珠说：“钱可以退，可面子也就退掉了。”回忆起这些曾经的困境，祝墡珠笑言：“杨院长当时找我写美国中华医学基金会的标书，是搞‘诱敌深入’，给了我一个烫手山芋。”

    为了解决生源问题，祝墡珠走起了“后门”。一次在北京参加农工党中央全会时，她遇到了当时的云南省卫生厅副厅长，她就对这位副厅长说：“我给你们培养全科医生吧，我们免费。”就这样拉来了首批学员。她还找到了自己的老同学、时任上海市卫生局局长的刘俊寻求支持，争取来了最早的一批接受全科培训的沪籍本科生。2011年的国务院常务会议上，决定建立全科医生制度。政策的明朗化使这一领域得到了各方面的支持，现今，祝墡珠所在的中山医院培训中心已不再为生源发愁。从2000年开始至今，200人的培训任务早已完成，事实上上海已有近500多人接受了规范化培训。

    现在，作为全国最早开始全科医师规范化培训之地，这里走出的学员已遍布全国各地，其中不少已成为当地全科医学的骨干，还有学员现在在香港玛丽医院做全科医生，星星之火已经燎原。祝墡珠说：“我这里（中山全科）像孵化器一样。因为社区医院目前还没有很好的师资，我们把全科医生比较规范的培养好后就把他们送进社区，慢慢地这些医生就是社区的老师了，可以带新的全科医生了。”

争取科研课题

    提起全科医学的科研课题，祝墡珠坦言：“很难争取。因为我们医院很重视基因等基础方面的课题，所以我们报上去的课题全部都被我们医院基础组的评审专家刷下来了。”另外，祝墡珠的全科医学课题涉及社区人群和全科医学培训方面，而科委、卫生局的课题大多是关于生物医学、基础医学的，所以她的这些课题也无法从院外获得支持。面对重重困难，祝墡珠主动出击，寻求解决方案。终于，她打通了渠道，获得了医院主管科研院长及卫生局的支持。被医院刷下来的青年医生的课题，她往往拿着直奔卫生局，十有八九就能获得通过。

    祝墡珠说：“我们的这些课题其实都很有意义，比如大多数是研究全科医生的教育培训的，而这恰恰是被政府从国务院到卫生部、卫生局所重视的。中国的全科医生现在不到8万，根据国务院卫生部的文件，到2020年达到30万全科医生，缺口20多万，这么多人靠谁来培训？这就需要学科发展，要资助。所以虽然看上去我们的课题没有经济效益，但其实我们有社会效益。另一方面，全科医生培养出来，医保费用就能降下来，这是间接的经济效益。比如说感冒，现在大多数人都到3级医院来看病，专科医生就要考虑万一是肺炎怎么办？要拍个片子。如果是全科医生就不会这样，他会让病人多喝开水，吃点非处方药，密切随访。这样医疗费用就降下来了。我们全科医生还是健康守门人，好多慢性病可以进行预防、早期治疗，以减少后期并发症。全世界发达国家都是这样做的。所以一定要发展全科医学，因为间接的经济效益很大。由此可见，全科课题的重要性。我建议为全科医学课题审批另外开条路，不能把我们的课题跟肝癌、心脏科、搞分子生物、搞基础的课题比。没有课题、没有支撑怎么来发展我们的学科呢？这就是我担忧的地方。”

    她还说：“慢性病、戒烟、高血压等在社区进行的流行病学调查、干预、人群研究，这个意义很重大，就好像美国的弗莱明翰研究，实际上做好的话会比弗莱明翰研究的意义还重要。我们最近有项课题包括了17个社区、170万人群，欧洲没有哪个国家能有这么大规模的研究。”

做好守门人

    2011年6月的国务院常务会议上指出，全科医生是综合程度较高的医学人才，主要在基层承担预防保健、常见病多发病诊疗和转诊、病人康复和慢性病管理、健康管理等一体化服务，是居民健康的“守门人”。祝墡珠说：“作为全科医生，我们要守好两个门，一个是健康的门，守住民众的健康；另一个是医保的门，守成本效益。”她举例进行了说明：“为什么说全科医生是守门人呢？与专科医生不同，全科医生要求的是广，而专科医生要求的是深。举例来说，现在有专科医生下社区的活动，但社区医生反映他们不会看病，怎么回事？他只会看一种病，内分泌医生他只看糖尿病，其他病不看。以老人为例，老人大多是共病存在的，既有冠心病，又有糖尿病、骨质疏松，老年男性可能还有前列腺增生，这些问题全科医生都要处理。这就是首诊在社区——常见病、多发病在社区看。”

    虽然作为三甲医院的医生很忙，但祝墡珠仍给自己下了每月去两次社区的任务。她认为：“我们培养出来的医生是要在社区工作的，作为老师，我不了解社区有哪些病种、居民有什么需求，我做不好老师的。所以我要去社区门诊看病、到社区病房查房，下至社区服务站点、家庭病床。”

    作为一名好的守门人，祝墡珠受到了患者的信任，被患者当做亲人一样看待。一次她去一名患慢性病的孤老家中做家庭访视，临走时，这名老人给了她一个苹果，令她非常感动。还有的患者到大医院看了后，还专门找到她，让她给看看医院开的药对不对。祝墡珠就会帮他把药理一理，告诉他哪些药必须要吃，哪些缓一缓再吃不要浪费。这对老年人合理用药尤其有益，她说：“尽管老年人用药最好不要超过5种，但现在有个现象——患者到不同的医院重复看病，每个医院给他开点药，结果拿了一堆药。既浪费了钱，对老人来说吃的药多了又不好，损害肝肾功能。”从这些可以看出，家庭医生做得好可以使医患矛盾减少很多。祝墡珠说：“这就可以看出家庭医生的优势。专科医生看一个患者往往几分钟就看完了，而家庭医生则要长期接触，两分钟的朋友和两年的朋友是不一样的，时间长的朋友当然更值得信任。曾经有一位来给我们上课的英国全科医生老师讲了这么一件事，他说有个病人头痛，后来死掉了，死因他也不清楚，但病人家属并没有吵闹、打官司，因为病人家属对他足够信任，觉得他看不好的应该就是看不好了。可见充分取得病人信任有多么重要。现在我国医患矛盾很尖锐，其实很多时候并不是医生的技术问题。实际上没有事故和差错，就是不信任在作祟。而一个好的全科医生可以降低医患矛盾的问题。”

建设梯队

    作为科主任，祝墡珠十分注重科室人员的队伍建设，一有机会就把科里的年轻人推出去接受锻炼。她曾多次受邀出国学习，但都放弃了，她说：“还是把机会多留给年轻人吧。”她还积极为科里的医生争取出国进修的机会。开会间隙，她尽可能与国外同行洽谈合作，往往需要好几轮“谈判”才能成功，然后再“厚着脸皮”要求“给我们便宜点房租吧……”。科里有位医生出国前的外语面试没有通过，祝墡珠亲自写信给市领导，“我相信她的英文水平能胜任学习，而且也相信她经过国外的锻炼后会进一步提高。况且我们是要选派医生出国，不是派外语人才出国。全科医生更需要出去见识。”此外，在各种会议上，比如中国台湾、香港地区全科医学的年会上，以及其他国际会议上，祝墡珠都鼓励科室成员投稿、作报告。她说：“我注重对年轻医生的培养，包括管理、学术等方面。学科的发展对人才的培养要有规划，否则学科就会停滞不前了。”

    同时，作为中华医学会全科医学分会的主委，祝墡珠心里还装着全国全科医学事业的发展。在她的推动下，获得了与牛津大学合作的机会，全科医学分会得以创建《Family Practice》杂志中文版。她说：“现在第一期已经出版。接下来我们就会组织我国的全科医生投稿到英文版《Family Practice》，让我们的声音出现在国际平台上，并促使全国的全科医生在学术、学习方面上一个台阶。”

    在她的日程表上还有一系列与全科医学事业有关的待实施项目：与瑞典卡罗林斯卡大学副校长谈全科基层保健合作、与加拿大多伦多大学谈全科医生培训的合作……

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访谈节选

记：病人对您这里的满意度怎么样？

祝：举个例子来说。医院是由一个个专科组成的，而病人并不那么中规中矩就患哪个专科的病，往往集合了多种病，比如糖尿病、高血压、慢性胃炎。患者到医院看病时要看不同的专科，患上述三种病的要挂三个号：消化科、内分泌、心内科，患者觉得不方便，一上午都看不完。而我们中山医院有全科，这些病80%在我们全科就能解决掉，然后有10%～20%的我们不能解决，比如说患者是冠心病，必须要做造影，那我就把他有序地分到心脏科。然后我们还做了一件事，这个病人做完造影后，我们把这个病人找回来再送还给病人所在地的社区医院，这样把双向转诊的机制就建立起来了。患者满意度很高，医疗费用也得以降低。专科应该做专科的事情，不要跑量。

记：您现在还在做上海电台“健康航班”节目吗？

祝：对，还在做，已经做了五六年了。这个节目是每周三晚上半小时的电话咨询直播节目。居民遇到什么问题我给他们解答。听众中好多是觉得到医院不能解决的问题来找我解决，另外我不能解决的就会指导他们如何去看医生，应该做哪些检查、看哪科医生，这对老百姓帮助蛮大的。这完全是公益活动。虽然我很忙，但我觉得这对老百姓很有好处，所以我就坚持下来了。

记：全科医生的收入如何？

祝：培养一个全科医生的成本不比专科医生低。全科医生要学临床医学、预防医学、人文知识（因为全科医生不只要同病人打交道，还要与街道、医保系统沟通）、康复（比如病人中风了，不可能在大医院一直住下去，最终要回到社区医院、在家里康复。全科医生就要考虑怎么让病人回归社会，这既包括肢体康复又包括心理康复）、社会医学知识（全科的目标不只是治病，而是全人、全家、全社区。社区诊断也是我们的事情，比如这个社区有传染病，那就要研究为什么这个社区出现了传染病？再比如一个社区心理疾病特别多，就要研究原因及预防方法，如成立太太俱乐部、进行心理干预等。这就要靠全科医生）。但这一医生群体的收入却不高，人才流失很严重。英国全科医生的收入是专科医生的80%，所以包括中国台湾、英国等地，50%的医学生愿意做全科，为什么呢？毕竟全科看的是一些基础疾病，负责转诊，没有夜班。而我们的全科医生与专科医生待遇相差很大，导致我们费了很大力气把人才培养出来，最终却留不下、用不上。

（作者：白蕊）

    过去十年间，科学家在探索人类癌症遗传学改变方面的努力，推动了对这类复杂疾病的分子机制的理解。虽然人们希望在癌症领域内有更有效的药物，但是在历史上，将癌症研究成果成功转化到临床的比例仍然非常低。令人悲哀的是，与其他治疗领域相比，肿瘤学临床试验的失败率最高。由于肿瘤学方面存在许多未满足的需求，因此可以理解的是，与其他疾病领域比较，开展肿瘤学临床的门槛相对较低，并且有大量的临床前有效性欠佳的药物仍然进入了临床试验。然而，这样低的成功率是不可忍受的或者不能接受的，研究者必须重新评估将发现研究转化为更多的临床成功的方法。

    虽然这种疾病确实很复杂，但是造成这么高的失败率还是有很多原因。可以肯定的是，由于临床前工具的局限（例如：不合适的癌症细胞系和小鼠模型），即使是最好的科学家在最好的工作环境也很难取得能影响临床实践的重大研究成果。临床试验设计的一些相关问题，例如非对照的Ⅱ期研究、肿瘤疗效的评估标准尺度和患者前瞻性选择的挑战等，都对这么差的成功率具有重要影响。

    毫无疑问的是，导致肿瘤临床试验失败的一个重要原因就是已发表的临床前数据的质量太差。药物发展很大程度上要依靠文献，尤其是新靶点和新出现的生物学理论。此外，癌症临床研究终点通常是患者的生存率，而不是在其他学科中常见的中间终点（比如：他汀类药物临床研究的胆固醇水平）。因此，用肿瘤临床试验的结果来反向验证临床前研究的发现往往需要花费许多年的时间。因此，临床前研究的结果必须非常有力且经受得起严格的临床试验挑战，其主要原因就是肿瘤和患者的异质性。

确认研究发现

    科学界一般会假设，一个临床前研究的结论总是具有一定的利用价值——虽然可能在某些细节上会有错误，但是该文章的主要信息是可以信赖的，其数据（大部分而言）是可以经受时间考验的。不幸的是，事实往往不是这样。虽然科学家们之间针对数据的不可复制性问题已经讨论了几十年，但是最近才受到更多的关注，这是由于随着临床试验后期失败数量和对更有效药物需求的增加，药物开发的成本也已经升高了。

    过去的十年内，在追求一个特殊品系的研究之前，位于加利福尼亚Thousand Oaks的生物技术公司——安进公司的血液科和肿瘤学科的科学家试图确定研究领域相关的科研文献。结果有53篇文章被认为是具有“划时代”意义的研究。必须承认的是，部分数据从一开始就可能是不对的，因为这些文章都是被有意地选择出来，主要描述了一些全新的事物，如针对癌症的全新靶向治疗方法或者现有治疗（药物或方案）的替代临床应用等。然而，这些科学发现仅在6例（11%）临床试验中最终被证实。即使已经知道临床前研究具有局限性，但是这样的结果还是非常令人震惊。

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    尽管努力确保不会失败，但由于技术上的差异或困难，验证性尝试可能会遭遇失败。附加模型也需要被用来进行验证性试验，因为若要推动一个药物开发计划，临床前研究发现必须已经足够严谨有力而且其应用的范围已经超出一个狭窄的实验模型，足以对外发表。当研究发现不能被重复出来时，为了解决这个问题，可以尝试联系原研究作者，讨论有差异的研究结果，交换实验试剂，并且可以在原作者的指导下重复实验，偶尔甚至可以在原作者的实验室内（重复实验）。这样的研究者才是合格的、有善意和真正推动癌症研究的科学家。

    在那些发现结果可以被重复的研究中，作者必定密切关注了对照品、试剂、研究者偏倚，而且对完整数据集进行了描述。然而，对于那些不能被重复出来的研究结果，研究数据往往不是由那些对试验组和对照组双盲的研究者来进行常规分析的。此外，研究者经常只汇报一个实验的结果，如一个单一的Western-blot分析的结果。有时候他们会认为，他们汇报了能够支持他们假说的特殊实验，但其实这并不能反映出完整的数据集。目前还没有任何指南要求所有的数据必须都汇报在一篇文章中。在同行评议和出版过程期间，最初的原始数据通常会被去除。

    不幸的是，安进公司的研究发现和其他工业领域的发现是一致的。德国拜耳卫生保健事业部的一个团队在去年曾报道，只有约25%已发表的临床前研究能够被以后的试验方案所采纳并验证有效。值得注意的是，已发表的癌症研究占据该报告分析研究的70%，其中一部分可能与安进公司的53篇文章重叠。

    一些不可重复的临床前研究论文有时会开辟出一个新的领域，数以百计的论文会随之发表，但奇怪的是，这些后续研究却并不会去试图验证该项创新研究结果的真伪。更令人困扰的是，一些研究会导致一系列临床研究的开展——很多患者愿意去参加临床试验，即使这个治疗方案或药物很可能不具有疗效。

    虽然不令人满意，但这样的结果并不意味着整个体系都是错误的。仍然有许多杰出的研究被快速并可靠地转化为临床收益的例子。2011年，在坚实有力的临床前数据基础上，数个新型的抗癌药物被批准上市。然而，企业和临床试验在验证绝大多数关于潜在治疗靶点文献的真正价值时显得无能为力，这表明该体系存在一个普遍、系统的问题。

改善临床前研究的环境

    如何才能提高已发表的临床前研究的严谨性？很明显，无论是对科研界或医药产业而言，临床前研究的开展和汇报方式从根本上存在问题。要解决这些系统问题，需要付出巨大的努力并需要改变主流文化的觉悟。或许改变的最关键元素就是承认，目前临床前研究开展和汇报中的可重复性标准必须提高。

    抗癌药物开发的一个持久挑战在于如何应对那些基于细胞系和动物模型的临床前研究数据的错误应用和错误判断。临床前研究的癌症模型存在局限性，这一点在该领域内已被广泛评论和被大量研究者所承认。这些局限性包括：应用了少量、不具有特征性（不能概括人类疾病，不能收集到人类肿瘤的环境）的肿瘤细胞系、对药代动力学和药效学的不当评价和应用有问题的试验终点和需检测的策略。此外，临床前检测指标很少会包含预测性的生物指标。而这些生物指标能有助于鉴别出哪些患者可能从药物治疗中获益。

    对于临床前癌症研究的局限性的广泛认识，意味着一切不能继续照旧。在癌症临床前研究的方法选择上，研究者必须更加严谨。考虑到在临床前研究中模拟人类微环境具有先天性困难，研究的评论者和编辑应当全面审核和考虑。

    与临床研究一样，临床前研究者应该对对照组和治疗组采取盲法，并且只应用被证实确实有效的试剂。所有实验应当包括并显示出合适的阳性和阴性对照。关键性实验必须能够被重复出来，最好是在同样的实验室内由不同的研究者完成。完整的数据集必须被呈现于最后的出版文章内。例如，显示一种药物在某动物模型中是无效的或者不能完全符合原先的假设，这类研究数据都与那些能够证实假设的动物模型一样重要。

    那些只应用单一细胞系或模型的研究应当不予发表，但对于应用了能代表预期患者人群的、具有良好特征的癌症细胞系的（研究）则给予发表。癌症研究者必须改变那些困难、耗时和昂贵的工作方式，向新型研究工具过渡，并且采纳更严谨、更有预测性的肿瘤模型和更完善有效的策略。同样的，在药物开发之初，就应当强制要求确定能鉴别收益患者的生物指标。

    然而，最终实验设计、分析和数据汇报的责任还是取决于研究者、实验室和所属科研机构。研究者、实验室和所属科研机构都应该对不当的试验设计、缺乏严谨的支持性的数据或选择性的数据发表负责。科学过程需要最高标准的品质、道德和严谨性。

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建设更强有力的系统

    是什么原因引起了错误的、有选择的或不可重复的数据发表？正是因为科研系统和同行评议过程对此过于容忍或许甚至无意中鼓励了这种行为。为了获得基金、工作、晋升或任期，研究者需要更好的文章发表记录，通常包括成为高影响因子出版物中的第一作者。而对于杂志编辑、评审者和授权委员而言，他们通常会寻找一个简单、明确和完整的研究发现，追求一个“完美”的故事。因此，他们会引诱研究者投递选择性数据集，或者甚至只传达符合原先假设的数据。

    但是，生物学界不存在完美的故事。事实上，故事中的缺憾会为下一步的研究提供机会。例如，一种可能只在一部分细胞系中有效的治疗（药物），可能会让人考虑出（药物）敏感或抵抗的指标。杂志社和授权的评审者必须允许发表不完美的故事，认识和表彰那些可重复出来的研究结果，从而让科学家的压力减少，并愿意说出一个可能并不完美的故事来促进他们的职业生涯。

    虽然，评审者、杂志编辑和委员会成员对造成系统的缺陷具有一定的责任，但研究者才应该对他们获得、分析和呈递的研究数据负责。我们作为癌症领域的研究者，仍然应当聚焦于癌症研究的目的——为了改善癌症患者的生活。因此，取得杰出的研究成果，从而造福癌症患者才是我们真正的职业成功标志。

    改善临床前癌症研究，将它复制和转化为成功的临床试验将是一个具有很大困难的挑战。然而，重要的是，必须记住患者是所有研究努力的中心。如果我们忘记这点，我们会很容易地丧失聚焦感、透明度和急迫性。癌症研究的资金来自于社区税收、辛勤工作和慈善捐款。更重要的是，患者要靠我们的勇于创新、进步和提供新的治疗药物才能改善他们的生活。虽然在财政资源重点投入的基础上，每年发表了成千上万的研究论文，但成功的临床研究太少了。我们急需建立一套系统，能促进形成一个透明的科研发现环境，能为患者带来源源不断的收益。

（作者：王敏骏、沈颖）

参考文献：《Nature》2012;483:531-533

    过去十年间，科学家在探索人类癌症遗传学改变方面的努力，推动了对这类复杂疾病的分子机制的理解。虽然人们希望在癌症领域内有更有效的药物，但是在历史上，将癌症研究成果成功转化到临床的比例仍然非常低。令人悲哀的是，与其他治疗领域相比，肿瘤学临床试验的失败率最高。由于肿瘤学方面存在许多未满足的需求，因此可以理解的是，与其他疾病领域比较，开展肿瘤学临床的门槛相对较低，并且有大量的临床前有效性欠佳的药物仍然进入了临床试验。然而，这样低的成功率是不可忍受的或者不能接受的，研究者必须重新评估将发现研究转化为更多的临床成功的方法。

    虽然这种疾病确实很复杂，但是造成这么高的失败率还是有很多原因。可以肯定的是，由于临床前工具的局限（例如：不合适的癌症细胞系和小鼠模型），即使是最好的科学家在最好的工作环境也很难取得能影响临床实践的重大研究成果。临床试验设计的一些相关问题，例如非对照的Ⅱ期研究、肿瘤疗效的评估标准尺度和患者前瞻性选择的挑战等，都对这么差的成功率具有重要影响。

    毫无疑问的是，导致肿瘤临床试验失败的一个重要原因就是已发表的临床前数据的质量太差。药物发展很大程度上要依靠文献，尤其是新靶点和新出现的生物学理论。此外，癌症临床研究终点通常是患者的生存率，而不是在其他学科中常见的中间终点（比如：他汀类药物临床研究的胆固醇水平）。因此，用肿瘤临床试验的结果来反向验证临床前研究的发现往往需要花费许多年的时间。因此，临床前研究的结果必须非常有力且经受得起严格的临床试验挑战，其主要原因就是肿瘤和患者的异质性。

确认研究发现

    科学界一般会假设，一个临床前研究的结论总是具有一定的利用价值——虽然可能在某些细节上会有错误，但是该文章的主要信息是可以信赖的，其数据（大部分而言）是可以经受时间考验的。不幸的是，事实往往不是这样。虽然科学家们之间针对数据的不可复制性问题已经讨论了几十年，但是最近才受到更多的关注，这是由于随着临床试验后期失败数量和对更有效药物需求的增加，药物开发的成本也已经升高了。

    过去的十年内，在追求一个特殊品系的研究之前，位于加利福尼亚Thousand Oaks的生物技术公司——安进公司的血液科和肿瘤学科的科学家试图确定研究领域相关的科研文献。结果有53篇文章被认为是具有“划时代”意义的研究。必须承认的是，部分数据从一开始就可能是不对的，因为这些文章都是被有意地选择出来，主要描述了一些全新的事物，如针对癌症的全新靶向治疗方法或者现有治疗（药物或方案）的替代临床应用等。然而，这些科学发现仅在6例（11%）临床试验中最终被证实。即使已经知道临床前研究具有局限性，但是这样的结果还是非常令人震惊。

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    尽管努力确保不会失败，但由于技术上的差异或困难，验证性尝试可能会遭遇失败。附加模型也需要被用来进行验证性试验，因为若要推动一个药物开发计划，临床前研究发现必须已经足够严谨有力而且其应用的范围已经超出一个狭窄的实验模型，足以对外发表。当研究发现不能被重复出来时，为了解决这个问题，可以尝试联系原研究作者，讨论有差异的研究结果，交换实验试剂，并且可以在原作者的指导下重复实验，偶尔甚至可以在原作者的实验室内（重复实验）。这样的研究者才是合格的、有善意和真正推动癌症研究的科学家。

    在那些发现结果可以被重复的研究中，作者必定密切关注了对照品、试剂、研究者偏倚，而且对完整数据集进行了描述。然而，对于那些不能被重复出来的研究结果，研究数据往往不是由那些对试验组和对照组双盲的研究者来进行常规分析的。此外，研究者经常只汇报一个实验的结果，如一个单一的Western-blot分析的结果。有时候他们会认为，他们汇报了能够支持他们假说的特殊实验，但其实这并不能反映出完整的数据集。目前还没有任何指南要求所有的数据必须都汇报在一篇文章中。在同行评议和出版过程期间，最初的原始数据通常会被去除。

    不幸的是，安进公司的研究发现和其他工业领域的发现是一致的。德国拜耳卫生保健事业部的一个团队在去年曾报道，只有约25%已发表的临床前研究能够被以后的试验方案所采纳并验证有效。值得注意的是，已发表的癌症研究占据该报告分析研究的70%，其中一部分可能与安进公司的53篇文章重叠。

    一些不可重复的临床前研究论文有时会开辟出一个新的领域，数以百计的论文会随之发表，但奇怪的是，这些后续研究却并不会去试图验证该项创新研究结果的真伪。更令人困扰的是，一些研究会导致一系列临床研究的开展——很多患者愿意去参加临床试验，即使这个治疗方案或药物很可能不具有疗效。

    虽然不令人满意，但这样的结果并不意味着整个体系都是错误的。仍然有许多杰出的研究被快速并可靠地转化为临床收益的例子。2011年，在坚实有力的临床前数据基础上，数个新型的抗癌药物被批准上市。然而，企业和临床试验在验证绝大多数关于潜在治疗靶点文献的真正价值时显得无能为力，这表明该体系存在一个普遍、系统的问题。

改善临床前研究的环境

    如何才能提高已发表的临床前研究的严谨性？很明显，无论是对科研界或医药产业而言，临床前研究的开展和汇报方式从根本上存在问题。要解决这些系统问题，需要付出巨大的努力并需要改变主流文化的觉悟。或许改变的最关键元素就是承认，目前临床前研究开展和汇报中的可重复性标准必须提高。

    抗癌药物开发的一个持久挑战在于如何应对那些基于细胞系和动物模型的临床前研究数据的错误应用和错误判断。临床前研究的癌症模型存在局限性，这一点在该领域内已被广泛评论和被大量研究者所承认。这些局限性包括：应用了少量、不具有特征性（不能概括人类疾病，不能收集到人类肿瘤的环境）的肿瘤细胞系、对药代动力学和药效学的不当评价和应用有问题的试验终点和需检测的策略。此外，临床前检测指标很少会包含预测性的生物指标。而这些生物指标能有助于鉴别出哪些患者可能从药物治疗中获益。

    对于临床前癌症研究的局限性的广泛认识，意味着一切不能继续照旧。在癌症临床前研究的方法选择上，研究者必须更加严谨。考虑到在临床前研究中模拟人类微环境具有先天性困难，研究的评论者和编辑应当全面审核和考虑。

    与临床研究一样，临床前研究者应该对对照组和治疗组采取盲法，并且只应用被证实确实有效的试剂。所有实验应当包括并显示出合适的阳性和阴性对照。关键性实验必须能够被重复出来，最好是在同样的实验室内由不同的研究者完成。完整的数据集必须被呈现于最后的出版文章内。例如，显示一种药物在某动物模型中是无效的或者不能完全符合原先的假设，这类研究数据都与那些能够证实假设的动物模型一样重要。

    那些只应用单一细胞系或模型的研究应当不予发表，但对于应用了能代表预期患者人群的、具有良好特征的癌症细胞系的（研究）则给予发表。癌症研究者必须改变那些困难、耗时和昂贵的工作方式，向新型研究工具过渡，并且采纳更严谨、更有预测性的肿瘤模型和更完善有效的策略。同样的，在药物开发之初，就应当强制要求确定能鉴别收益患者的生物指标。

    然而，最终实验设计、分析和数据汇报的责任还是取决于研究者、实验室和所属科研机构。研究者、实验室和所属科研机构都应该对不当的试验设计、缺乏严谨的支持性的数据或选择性的数据发表负责。科学过程需要最高标准的品质、道德和严谨性。

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建设更强有力的系统

    是什么原因引起了错误的、有选择的或不可重复的数据发表？正是因为科研系统和同行评议过程对此过于容忍或许甚至无意中鼓励了这种行为。为了获得基金、工作、晋升或任期，研究者需要更好的文章发表记录，通常包括成为高影响因子出版物中的第一作者。而对于杂志编辑、评审者和授权委员而言，他们通常会寻找一个简单、明确和完整的研究发现，追求一个“完美”的故事。因此，他们会引诱研究者投递选择性数据集，或者甚至只传达符合原先假设的数据。

    但是，生物学界不存在完美的故事。事实上，故事中的缺憾会为下一步的研究提供机会。例如，一种可能只在一部分细胞系中有效的治疗（药物），可能会让人考虑出（药物）敏感或抵抗的指标。杂志社和授权的评审者必须允许发表不完美的故事，认识和表彰那些可重复出来的研究结果，从而让科学家的压力减少，并愿意说出一个可能并不完美的故事来促进他们的职业生涯。

    虽然，评审者、杂志编辑和委员会成员对造成系统的缺陷具有一定的责任，但研究者才应该对他们获得、分析和呈递的研究数据负责。我们作为癌症领域的研究者，仍然应当聚焦于癌症研究的目的——为了改善癌症患者的生活。因此，取得杰出的研究成果，从而造福癌症患者才是我们真正的职业成功标志。

    改善临床前癌症研究，将它复制和转化为成功的临床试验将是一个具有很大困难的挑战。然而，重要的是，必须记住患者是所有研究努力的中心。如果我们忘记这点，我们会很容易地丧失聚焦感、透明度和急迫性。癌症研究的资金来自于社区税收、辛勤工作和慈善捐款。更重要的是，患者要靠我们的勇于创新、进步和提供新的治疗药物才能改善他们的生活。虽然在财政资源重点投入的基础上，每年发表了成千上万的研究论文，但成功的临床研究太少了。我们急需建立一套系统，能促进形成一个透明的科研发现环境，能为患者带来源源不断的收益。

（作者：王敏骏、沈颖）

参考文献：《Nature》2012;483:531-533