糖尿病分为1型和2型，对1型糖尿病（T1D）的治疗已经超过25年。20世纪60年代Nerup的研究使我们认识到T1D是自身免疫性疾病，由于慢性自身免疫损害人体胰岛β细胞。但是，到目前为止没有一种药物或方法获批用于治疗或者逆转T1D的病理过程。
在临床症状出现前几年，由病原体、自身细胞毒T淋巴细胞所引起的β细胞损害就已经开始了。除了致病的T细胞以外，B淋巴细胞、先天的免疫系统所有能引起β细胞死亡的各种因素都会导致胰岛素丢失。最近研究已经明确指出，通过小鼠疾病发展模型推测最可能导致糖尿病的原因是致病和调节免疫细胞之间的平衡被改变了，这会导致免疫动态平衡的丢失。在免疫应答调节路径上的不平衡是疾病发生和进展的主要原因。
目前以免疫路径为靶向的许多治疗性抗体，在动物试验中都表现出能预防和逆转非肥胖型糖尿病的作用，其中有些免疫治疗药物或者方法正在1型糖尿病患者身上进行验证，目的是减少β细胞损害和恢复免疫耐受。但是临床结果却截然不同，有些药物治疗成功了，但有些药物却失败了。
21世纪的治疗方法
尽管在20世纪80年代终末期有些T1D免疫治疗临床试验成功了，但依旧没有引起多大关注，直到21世纪早期随着一个重要证据的发现，该领域的研究达到一个高峰：抗CD3ε链单克隆抗体药物的发现，该药称为teplizumab。新发T1D患者采用抗CD3ε链单克隆抗体治疗后，疗效佳。Teplizumab是一种人源化抗-CD3单克隆抗体，通过与成熟T淋巴细胞上表达的CD3-ε链上的抗原表位结合，可调节病理性免疫反应，还可通过抑制不需要的效应性T细胞并增强有益的调节性T细胞的功能，从而促进免疫耐受。另一种与其相似的药物otelixizumab，也是抗CD3ε链单克隆抗体，药效学研究结果表明该药物选择性地消耗效应T细胞，然后保留调节T细胞。临床试验结果也证明短期药物治疗能延迟C肽的丢失（通过检测C肽，测定胰岛素），也能减少胰岛素需求。五项临床试验成功证明抗CD3单克隆抗体具有保留β细胞的作用。然而，最近otelixizumab的III期临床试验并没有达到预期的主要研究终点，即减少胰岛素的使用量和明显减少血清糖化血红蛋白（(HbA1c)的浓度。治疗组的大多数受试者疾病没有得到长期缓解。
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除了采用抗体治疗以外，研究人员也试过寻找与T1D发病过程有关的抗原作为靶点，调整TCR信号。多项临床前研究已经表明胰岛素和GAD65可以改善疾病，然而给予胰岛素和GAD65却无法阻止疾病进展。其他的以抗原为基础的治疗方法，如DNA疫苗也已经宣告失败。尽管这些小岛抗原治疗方法已经在患者体内产生一个免疫应答，但是一系列的阴性结果无疑给研究人员泼了冷水，也对单独抗原可以成功治疗新发T1D的方法产生怀疑。
一种治疗方法难以达到疗效
阻断CD28-B7通路或通过加强CTLA4作用来抑制自身免疫活性T细胞，成为治疗T1D的新手段。辅助性T细胞充分活化尚需第二信号，由T细胞表面CD28分子与APC表面B7分子构成。阻断CD28-B7相互作用可导致T细胞失活或凋亡；CTLA4可使CD28-B7共刺激信号终止，是T淋巴细胞活化的负性调节信号，给NOD小鼠CTLA4类似物直接降低自身反应性T细胞的活化，阻止T1D发生。
最近在T1D患者身上的研究表明用CD28拮抗剂治疗T1D，细胞毒性T淋巴细胞抗原4-免疫球蛋白融合蛋白（CTLA4Ig；abatacept），能暂时延缓β细胞功能减退，然而尽管继续用药但有效性随着时间的推移慢慢减退。而且，临床前研究表明在年轻的非肥胖型糖尿病小鼠模型中，CTLA4Ig靶向治疗的高有效性会加重T1D，这表明延长治疗无利，甚至有害。因此，尽管糖尿病过程中的抗原呈递和T细胞激活继续存在，但是单独的以T细胞为靶向免疫应答不能充分阻止T1D进展。很不幸，长时间单独接受B细胞特异抗CD20单克隆抗体（rituximab）治疗T1D也不能充分阻止T1D进展。尽管B细胞特异抗CD20单克隆抗体可以短暂缓解T1D症状，但经过几个月后β细胞出现损害。这一系列疗效欠佳的结果表明，成功的治疗方法需要不同作用机制的药物联合应用，针对不同靶向产生免疫效应，尤其是需要长期服用毒性较大的免疫抑制剂。
免疫疗法的成功与失败
T1D治疗应该采用哪种方法？科学家需要回到原来的治疗方法吗？迄今为止，关于T1D发病机理的研究结果仅仅是从动物模型上获得，免疫干预研究在动物研究是有效的，但在人类多数无作用，因为人类T1D和小鼠疾病模型无论在基础还是结构上都是不同的。通过动物数据，很明显可以发现逆转T1D比阻止疾病进展更加困难。NOD T1D小鼠模型动物试验表明，CTLA4Ig和rituximab治疗晚期NOD糖尿病，处于高血糖症阶段，效果更差。进一步说，随着T1D进展，体内出现效应T细胞和记忆T细胞，这些细胞不再由调节性T细胞所控制。因此在无病原体的特殊条件下，炎症在啮齿类动物模型上所表现出的作用被低估了。相对于无病原体环境的动物而言，人类总是不断受到环境带来的损伤，而这些损伤总会挑战人体免疫系统。
因此，我们认为通过药物来控制T1D需要多种作用机制的药物联合应用。首先，设计任何一个治疗方法都必须维持致病和调节途径的平衡。联合治疗最可能获得最佳疗效。例如，在肾脏和胰岛移植治疗上，CTLA4Ig治疗可以延长有效性，联合应用免疫抑制剂雷帕霉素可以改善移植物功能。但某些药物不能联合应用，如抗CD20联合抗CD3，因为会加强免疫抑制作用，增加风险。不同靶向的免疫应答药物的联合应用是安全有效的，如抗CD3单克隆抗体加上CTLA4Ig或者抗CD3加上IL-1b。
除了要考虑药物的问题之外，也要考虑靶器官和靶组织的问题——胰腺的β细胞。免疫治疗之后β细胞功能下降的机制我们也并不清楚。有一种可能性就是免疫过程引起β细胞死亡，甚至在免疫应答减弱后也会引起β细胞死亡。
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最近失败的III期临床试验反映出T1D治疗缺乏有效的药物和方法；临床试验中研究终点的选择不适当；或者药物剂量不足。最为重要的是研究终点的选择。在这方面研究协会尽力发展以免疫调节为基础的T1D治疗方法。
但是有些试验结果还是非常鼓舞人心的，比如胰岛保存的治疗效应。短期内在调整疾病方面新的疗法已经获得了成功，能阻止β细胞功能丢失，所以有些患者在诊断治疗一年后停止了体外胰岛素治疗。我们应该继续扩大免疫调节剂的治疗效果，以更安全的方式促使胰岛素产生，预防继发并发症。考虑到上述种种因素，我们应该把更多的精力放在预防性研究上，预防性研究可以避免很多问题，无论是代谢方面的，还是免疫系统缺陷方面的。
结束语
目前胰岛素注射是一种功能替代治疗，虽然可以缓解症状，但仍不可避免胰岛功能最终完全丧失。因此，延缓自身免疫损伤和胰岛功能衰竭，甚至逆转恢复胰岛功能才是治愈T1D的最佳方法。因此，适当的剂量、联合的治疗方法外加合理的研究终点选择，才能探索出治疗T1D的最佳方法。
（编译：马驰）
