Lipsky教授是中国风湿病学界的老朋友，很多国内的风湿病临床科室和研究机构都曾与Lipsky领导的学术团体有很好的合作和交流。通过Lipsky的引荐，很多国内的风湿病医生走出国门，到其所在的研究机构进行访问和进修。2009年11月12日，Lipsky教授再次来到中国，参加上海交通大学附属仁济医院的学术交流活动，并做了题为“B细胞和自身免疫：新的治疗靶点”的专题报告。学术交流之余，应我刊之邀，Lipsky教授接受了笔者的采访，与笔者一起探讨了风湿病学发展的现状，并对中药雷公藤、生物制剂在风湿病治疗领域的应用以及爱若华在中国取得狼疮性肾炎适应症的意义等话题提出了自己独到的观点。
雷公藤，来自中国的改善病程抗风湿植物药
张：您和您的同事进行了一系列关于雷公藤的研究，结果显示雷公藤的确能够有效地治疗某些自身免疫疾病。能否介绍一下您对中药产生兴趣的渊源？
Lipsky：我对雷公藤的兴趣得益于一位在北京工作的中国医生。他曾经在我的实验室工作，回到北京后进行了一项临床试验，结果证实了雷公藤对类风湿关节炎的疗效。后来他向我介绍了他的研究，并和我一起做了大量工作研究雷公藤的作用机理并在一定程度上对雷公藤的有效成分做了制剂研发。
这些研究证实了雷公藤对控制炎症、减轻骨关节损伤有非常好的疗效。其实中国医生早已知道这些作用，我们做的事情只是对疗效进行了量化并对作用的机理进行了一些阐述而已。
张：雷公藤的毒副作用呢？
Lipsky：雷公藤有2个主要副作用：胃肠道副作用和生殖器官的不良反应。胃肠道副作用可以通过制剂（例如缓释）解决。对生殖器官的影响是雷公藤的活性成分所致，很难避免。
张：假设您是一位投资者，您愿意出资对雷公藤进行研发么？
Lipsky：事实上我们已经这么做了！我们已经和食品药品管理局商讨在美国批准雷公藤上市的可能性。这里有2个最大的障碍。第一，植物提取物里只有很少的一部分物质是活性成分，其他百分之九十几是未知或无关成分，食品药品管理局是否会批准这样的药物很难说。第二个障碍是工艺技术问题：每一批药品都必须按照一个标化的流程制作并符合严格的质量标准。
张：如果找到活性成分是否可以避免这些障碍？
Lipsky：应该可以。但问题是没有专利保护不会有人愿意出资。即便在雷公藤中发现了新的活性成分，可以得到专利保护，但代价会很大。食品药品管理局已经不再认为类风湿关节炎是一个“迫切需要解决的问题”。因此，批准上市必须完成1500个病人的临床研究，大约需要花费1.5亿美元。如果按照植物药报批，病人数可以大大降低。但是食品药品管理局是否会按照他们自己制定的准则办事无人知晓。
关于生物制剂，我们的认识还不够全面
张：生物制剂对其分子靶点有很强的特异性。但是，生物制剂的适应症多半是发病机理非常复杂的疾病，通常有多个分子靶点和环境因素的交互作用参与。基于这个出发点，对发病机理复杂的疾病用生物制剂在单个靶点进行干预是否合理？
Lipsky：所有的药物都试图尽量提高特异性。我认为单一靶点的策略是可以接受的，问题是如何选择正确的靶点。就炎症疾病而言，无论起始的发病机理是什么，最后的环节基本都是通过肿瘤坏死因子、白介素-1、白介素-6等细胞因子完成的。
现有的证据表明阻断上述任何一个细胞因子都有相互独立的治疗作用。我们在这个领域已经取得了长足进步，但现有的治疗办法存在诸多缺点。与小分子药物相比，生物制剂特异性很强，作用也很强，能够近乎100％地阻断目标分子信号通路。问题是这些被阻断的通路通常是机体宿主防御的必要组分，因此感染和肿瘤是可以预见的问题。
张：你是否认为感染和肿瘤等问题是生物制剂必然的后果，是必须付出的代价？
Lipsky：不是。我们现在知道肿瘤坏死因子可以通过2个受体激活不同的信号通路，但哪条通路或者某条通路里的某个亚通路是导致炎症所必须的尚不清楚。找到并阻断导致炎症的通路但不影响宿主防御在理论上是可能的。我们现在拥有的生物制剂只是第一代、非常原始的工具。我相信以后我们会有更加精良的武器。
张：针对肿瘤坏死因子、白介素的疗法对控制自身免疫疾病或许是有效的。但似乎没有证据表明这些分子靶点的异常是导致类风湿关节炎等疾病的根源。不知道问题的根源，就无法从根本上解决问题，不是么？
Lipsky：原则上正确，但也不尽然。例如，虽然我们不完全了解肿瘤的发生机制，但我们找到了消除某些肿瘤细胞或肿瘤干细胞的办法，因此这些肿瘤现在已经能够“治愈”。
张：抗CD-20抗体 Rituximab 能够耗竭 B 淋巴细胞，理论上对系统性红斑狼疮应该有效，但最近的临床研究显示 Rituximab 对系统性红斑狼疮无效，这是为什么？
Lipsky：证据表明 Rituximab 对不同的 B 淋巴细胞亚群有不同的作用，耗竭的是血液中的 B 淋巴细胞，并非人体内全部的 B 淋巴细胞。
Rituximab 的作用和传统的药物有一个重要区别。传统的药物（例如抗精神分裂症药）与受体分子结合，通过激活或者阻断受体介导的信号通路发挥作用。 Rituximab 与 B 淋巴细胞结合本身没有任何后果，它的作用是通过让免疫系统识别进而清除 B 淋巴细胞实现的。而宿主的免疫机制异常恰恰是狼疮的一个重要特征，因此 Rituximab 对系统性红斑狼疮无效是可以理解的。
让时光倒流10年，90%的免疫学家或风湿病医生会认为 Rituximab 会对狼疮有效，但对类风湿关节炎和多发性硬化症无效。事实证明这些专家的判断是错误的！
B 细胞激活因子 (B cell activating factor; BAFF) 抗体的研发过程则更有戏剧性。BAFF 的主要作用是延长成熟 B 细胞的存活。从理论上推测，BAFF 抗体的作用应该与耗竭 B 淋巴细胞的 Rituximab 一致。
但是，结果完全出乎意料！对于类风湿关节炎，Rituximab有效，BAFF 抗体无效；对于系统性红斑狼疮，BAFF 抗体有效，Rituximab无效；对于多发性硬化症，Rituximab 有效，BAFF 抗体不但无效，反而加重病情。
来氟米特治疗狼疮性肾炎，中国医生的创举
张：中国国家食品药品监督管理局最近批准来氟米特用于治疗狼疮肾炎，您有何评价？美国和欧共体国家治疗狼疮性肾炎今年有什么新的突破？
Lipsky：近50年美国食品药品管理局没有批准任何药物用于治疗狼疮肾炎。
狼疮是一个小病种，制药行业没有什么兴趣。治疗狼疮的金标准药物环磷酰胺没有专利保护，没有制药公司愿意组织临床试验，因此美国从未批准环磷酰胺用于治疗狼疮的适应症。没有被药监部门认可的标准疗法，就很难设计临床试验来评价新的药物。
至于另外一个标准药物霉酚酸酯，Aspreva 公司曾经进行了一项用环磷酰胺作为对照的临床研究，结果显示两药疗效相仿，但美国食品药品管理局以对照药物环磷酰胺未被批准治疗狼疮为由拒绝了申请。
我认为在这个大背景下，来氟米特治疗狼疮性肾炎在中国获得批准是一件值得褒奖的成就，是中国风湿科医生的创举，也为这个领域今后的研究和发展提供了一个宝贵的平台。
由于行程紧凑，对Lipsky教授的现场采访到此为止。鉴于Lipsky教授卓越的学术成就、对风湿疾病的深刻理解以及他主编顶级学术杂志的丰富经验，笔者在复习了Lipsky教授过去几年的主要论著的基础上，总结了他对于类风湿疾病的新药研发、治疗方向的指导意见以及如何衡量科学论文价值的思索。
类风湿关节炎，我们是否需要新的药物？
类风湿关节炎的研究和治疗在过去的20年中取得了长足进展。首先是病程改善药（disease modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）的使用延缓了类风湿关节炎的病理进程。近10年来，多种抗炎症生物制剂相继被各国药政部门批准治疗类风湿关节炎。
判断这个领域是否还需要新药必须综合考虑下面几个因素。第一，用已有的治疗手段是否能够达到真正意义上的完全缓解：持续缓解且无须继续用药。2009年 Van de Woude 等发表在《Arthritis & Rheumatism》上的研究显示：传统化学类 DMARDs 治疗类风湿关节炎只能使 9.4%~15%的患者达到真正意义上的缓解；2009年，Emery 等发表在《Arthritis & Rheumatism》上的研究和2009年Keystone等发表在《Annals of the Rheumatic Diseases》上的研究则显示：即使采用不严格的缓解标准，如达到暂时性缓解或可用传统化学类DMARDs维持的非永久性缓解，生物制剂的疗效也不尽如人意。
第二，现有的生物制剂靶点是炎症反应的一些共同通路，这些通路同时也是人体宿主防御的重要机制。现有的生物制剂在阻断炎症反应的同时，也会严重干扰宿主防御，不可避免地引发一系列毒副作用，其中最令人担忧的是感染和恶性肿瘤。
此外，目前尚没有证据表明炎症反应异常是类风湿关节炎的起因（primary initiating events），生物制剂不能治愈类风湿关节炎也是可想而之的。
人类白细胞抗原 HLA-DR 基因是类风湿关节炎的重要风险因素。由于 HLA-DR 的唯一已知功能是抗原提呈（antigen presentation to CD4+ T cells），这个现象在当年被发现时得到了广泛关注。针对 HLA-DR 分子、抗原提呈细胞或者CD4+ 辅助 T 细胞的疗法如雨后春笋般涌现。CD4抗体治疗类风湿关节炎试验失败后，大家纷纷离开了这个领域。针对 T 细胞共刺激因子和介导抗原提呈功能树突细胞的abatacept的临床试验取得了一定效果，证实了 T 细胞激活在类风湿关节炎炎症中的重要作用，同时也说明这个领域是具有巨大潜力的，关键是找到合适的靶点。
个体化医学(personalized medicine)的研究进展告诉我们，很多疾病从发病机制上来说其实不是单个疾病。例如，有些患者的高血压是由肾素-血管紧张素系统活性过高导致的，血管紧张素抑制剂对这个亚群患者降压效果很好；但部分患者的高血压是由其他因素造成的血管紧张素抑制剂则对这些患者效果不好。这说明高血压其实是一群有不同病因、共同表现的疾病。类风湿关节炎发病机理设计多个基因和环境的交互作用，同样也应该被认为是一群、而不是一个疾病。如果能够找出单个患者的发病原因，更加有效的治疗不是不可能的。
风湿病医生的追求是治愈患者而非治疗疾病
英文的“disease”和“illness”是2个密切相关但有本质区别的概念。“disease”指的是客观存在的某种疾病背后的病理变化的总和，医生们说的疾病（例如类风湿关节炎）指的就是这个概念。从“I am ill——我病了”这个表述可以看出“illness”更加注重病人的自我感受，例如疼痛、不适、活动受限等。DeBusk 1999年在《内科学年鉴》著文写道：“disease is something an organ has”“illness is something a man has”。
风湿病临床研究越来越多地采用以病人为中心的研究终点（patient-centered outcome），治疗风湿疾病的目标从缓解疾病转向恢复健康。最典型的以病人为中心的研究终点是“生活质量——quality of life”，生活质量包含了心理、感觉、情感、认知、文化、精神和宗教等多个层面，很多情况下和疾病本身并不平行。
随着病程改善药和生物制剂的出现，风湿疾病患者的疾病（disease）在很大程度上得到了控制，但疾病的缓解到底在多大程度上使病人受益还是一个没有完全解决的问题。Scott DL 等2000年在《Rheumatology》杂志发表论文报道炎症只是造成类风湿关节炎患者伤残的一部分原因，Middletong GD等1994年在《Arthritis & Rheumatism》杂志发表论文显示系统性红斑狼疮造成的伤残很大程度上是伴随的纤维肌痛症（fibromyalgia）引起的。
因此，临床试验必须对“disease”和“illness”2个方面做出明确和独立的评价，对“disease”做出准确的评价才能真正了解一个新药或治疗方案对疾病进程的影响，对“illness”做出准确的评价才能真正了解一个新药或治疗方案是否并在多大程度上改善病人的健康状况，两者缺一不可，相辅相成。
决定研究论文科学价值的不是影响因子
影响因子（impact factor，IF）是 Eugene Garfield 博士在1955年提出的。一本杂志的影响因子是这样计算的：杂志在过去2年内发表论文被引用的次数除以过去2年内该杂志发表论文的总数。影响因子在过去50年中渐渐被研究单位用来评价杂志质量和研究者业绩。对于研究者而言，论文发表杂志的影响因子在很大程度上决定了他们的升迁、基金资助和收入。
影响因子存在几个重要问题。第一，影响因子的计算看似公平，但哪些文章被记入计算公式的分母是由盈利的Thomson Scientific公司决定的，而这在一定程度上是商业化运作的。第二，对发表论文的引用是否恰当没有任何监控，一篇错误的论文很可能被大量引用，因此提高杂志的影响因子。第三，通常综述被引用的次数较高，有些杂志就通过大量发表综述来提高影响因子。第四，不同领域由于研究者数量和发表论文总量的不同，影响因子自然有很大差别。最后，影响因子适用于杂志而不是论文本身。Eugene Garfield博士提出影响因子的初衷是“评价某篇特定论文的重要性和对研究领域的影响”，但这个目的显然没有实现。
上述问题在临床领域的杂志更为突出。高影响因子的前提是杂志目标读者本身就是 Science Citation Index (SCI) 收录杂志的作者。临床医生日常工作繁忙，很少有时间撰写论文，因此临床杂志的影响因子很难反映其真正的“影响力”，也不能准确地反映其质量。
《自然》杂志的系列杂志《Nature Clinical Practice Rheumatology》由于开办时间很短，尚无影响因子。这份杂志的目的是让风湿科医生了解相关研究领域的新进展并提高临床诊治水平，杂志内容反映了这一主题，采用的论文是根据风湿病医生的需求和兴趣决定的。由于影响因子不能反映杂志质量和对临床实践的影响，因此杂志决定不采取任何人为措施提高影响因子。杂志的确发表综述，但这纯粹是为了满足读者的需求。
在总结采访笔记的时候，笔者不禁想起了本刊的办刊宗旨，同Lipsky教授主编的《Nature Reviews Rheumatology》一样，《康复•生命新知》杂志也以传播科学知识为己任。Lipsky教授也寄语于本刊的读者和中国医生：
与国际同步，共同推动风湿病的临床研究
我们关于雷公藤的研究揭示了一个重要概念。虽然缺乏对照试验，中国医生通过临床观察得出的结论是正确的。我们在美国完成的工作或许找到了一些有效成分、澄清了一点作用机理，但没有突破性的发现。从根本上说，我们只是证实了中国医生通过临床观察得出的结论。
我想说的是：准确的临床观察有很大的价值。西方医学界和整个社会没有充分认识到它的价值，对没有安慰剂对照的观察性研究嗤之以鼻。按照西方标准，中国医生做的不是有“合理正确”对照的临床试验，但他们的研究本质上是“有效性试验”，的确证实了药物的功效。我的建议是用设计更加仔细的临床研究来进一步探讨这些药物的特点，例如研究雷公藤单用或者和来氟米特等药合用治疗其他疾病。
（作者：张科宏）
